急性间质性肾炎诊疗指南2024

急性间质性肾炎诊疗指南2024一、概述急性间质性肾炎（AcuteInterstitialNephritis，AIN）是由多种病因引起的以肾间质炎症细胞浸润、肾小管不同程度损伤为主要病理特征，肾功能快速下降为主要临床表现的急性肾损伤（AcuteKidneyInjury，AKI）类型，占住院AKI患者的10%~27%，药物过敏及感染是最常见的诱因，占全部AIN的70%以上。2024年更新版指南基于近3年全球多中心队列研究、病理注册数据库数据及随机对照试验结果，对AIN的诊断、分型、治疗及预后评估体系进行了标准化更新，旨在提升临床诊疗的精准性，降低慢性化进展风险。二、病因及发病机制2.1病因分类2.1.1药物相关性AIN为最常见类型，占比62%~68%，高风险药物包括：抗生素：β-内酰胺类（青霉素、头孢菌素类，占药物性AIN的32%）、喹诺酮类、磺胺类、利福平，其中半合成青霉素诱导的AIN潜伏期多为1~2周，利福平所致AIN可在用药后数小时至数天发作，尤其见于间歇用药或停药后再次使用人群。非甾体类抗炎药（NSAIDs）：占药物性AIN的21%，包括选择性COX-2抑制剂，潜伏期可长达1~3个月，常无明显全身过敏表现。质子泵抑制剂（PPI）：占药物性AIN的15%，奥美拉唑、兰索拉唑等均有报道，潜伏期2~8周，老年长期用药人群风险升高4.2倍。其他：免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗癫痫药（苯妥英钠、卡马西平）、利尿剂（呋塞米、噻嗪类）、别嘌醇、造影剂等，其中ICIs相关AIN发生率为2%~5%，联合使用两种ICIs时发生率升至10%~13%。2.1.2感染相关性AIN占所有AIN的18%~25%，分为：肾实质感染：肾盂肾炎、肾结核、肾脓肿等，病原体直接侵袭肾间质，多见于免疫力低下、尿路梗阻人群。系统性感染相关性：病毒（EB病毒、巨细胞病毒、汉坦病毒、新型冠状病毒，占感染性AIN的41%）、细菌（军团菌、链球菌、布鲁氏菌）、支原体、寄生虫（疟原虫、弓形虫）感染，发病机制为病原体介导的免疫损伤，而非病原体直接侵犯肾间质。2.1.3自身免疫性AIN占比7%~12%，包括：特发性AIN：无明确诱因，以肾小管间质炎症为唯一表现，部分伴有葡萄膜炎（肾小管间质肾炎-葡萄膜炎综合征，TINU综合征，占特发性AIN的22%），多见于青少年女性。系统性疾病累及：干燥综合征（约30%的干燥综合征患者存在亚临床肾间质损伤）、系统性红斑狼疮、IgG4相关性疾病、ANCA相关性血管炎、结节病等，其中IgG4相关性AIN以IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化为特征，常伴血清IgG4水平升高≥135mg/dL。2.1.4其他病因占比<5%，包括恶性肿瘤浸润（淋巴瘤、白血病、实体瘤转移）、移植肾急性排斥反应、重金属中毒（铅、镉）、代谢因素（高尿酸血症、高钙血症、胱氨酸病）等。2.2发病机制核心为免疫介导的肾小管间质损伤：外源性抗原（药物、病原体成分）或内源性抗原（肾小管损伤释放的自身抗原、自身免疫性疾病相关抗原）经肾小管上皮细胞呈递，激活CD4+T细胞（Th1、Th17亚群），分泌IFN-γ、IL-17等促炎因子，招募单核细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞等浸润肾间质；同时激活B细胞产生特异性抗体，形成免疫复合物沉积于肾小管基底膜，进一步介导补体活化、肾小管上皮细胞凋亡及间质纤维化启动。ICIs相关AIN的特殊机制为免疫检查点通路抑制后，自身反应性T细胞过度激活，直接攻击肾小管上皮细胞。三、临床表现AIN临床表现异质性强，缺乏特异性症状，与病因、炎症程度及肾功能损伤速度密切相关。3.1肾脏表现急性肾损伤：85%的患者出现不同程度的AKI，其中28%~42%的患者需要临时肾脏替代治疗，表现为血肌酐进行性升高，少尿型AKI占30%~35%，非少尿型占比更高，尤其多见于NSAIDs、PPI相关AIN。肾小管功能异常：100%的患者存在不同程度的肾小管损伤标志升高，可出现近端肾小管功能障碍（肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、低尿酸血症、范可尼综合征）、远端肾小管功能障碍（肾小管性酸中毒、低渗尿、多尿、尿崩症表现），65%的患者伴有不同程度的蛋白尿，多为轻度蛋白尿（<1g/24h），NSAIDs相关AIN可合并微小病变肾病，出现肾病范围蛋白尿（>3.5g/24h）。尿路症状：感染相关性AIN可出现腰痛、尿频、尿急、尿痛，其余类型多无明显尿路刺激征。3.2全身表现药物过敏相关三联征：仅10%~15%的药物性AIN患者同时出现发热、皮疹、关节痛，其中发热占42%~58%，皮疹（多为斑丘疹、荨麻疹）占30%~40%，外周血嗜酸性粒细胞升高占35%~60%，利福平相关AIN可伴流感样症状、溶血、血小板减少。感染相关表现：系统性感染患者伴发热、寒战、呼吸道/消化道/全身感染症状，肾实质感染患者伴明显腰痛、肾区叩击痛。自身免疫性疾病相关表现：干燥综合征患者伴口干、眼干、猖獗龋齿；TINU综合征患者伴眼部发红、疼痛、视力下降（多发生于肾损伤前1~2周至肾损伤后1个月）；IgG4相关疾病患者伴腮腺肿大、腹膜后纤维化、自身免疫性胰腺炎等多系统受累表现。四、辅助检查4.1尿液检查尿常规：可见镜下血尿（占50%~70%）、白细胞尿（无菌性脓尿，占70%~80%，若见白细胞管型高度提示肾间质炎症），尿蛋白±~+，合并肾小球损伤时尿蛋白可达3+以上。尿沉渣细胞学：40%~60%的患者可见尿嗜酸性粒细胞，需注意尿路感染、急进性肾小球肾炎、Churg-Strauss综合征也可出现尿嗜酸性粒细胞升高，单独尿嗜酸性粒细胞阳性诊断AIN的敏感度仅40%，特异度72%，不能作为确诊依据。肾小管功能标志物：尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿肾损伤分子-1（KIM-1）、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）升高，较血肌酐更早反映肾小管损伤；尿α1微球蛋白、β2微球蛋白升高提示近端肾小管重吸收功能障碍；尿渗透压降低（<350mOsm/kg·H₂O）、尿pH>6.0提示远端肾小管功能损伤。尿蛋白组分：以低分子蛋白为主，尿白蛋白/总蛋白比值<50%，区别于肾小球疾病的白蛋白为主蛋白尿。4.2血液检查肾功能：血肌酐进行性升高，估算肾小球滤过率（eGFR）快速下降，符合AKI诊断标准（48h内血肌酐升高≥26.5μmol/L，或7d内升高至基础值的1.5倍及以上）。血常规：白细胞可轻度升高，药物性AIN患者35%~60%出现外周血嗜酸性粒细胞比例升高（>5%），但ICIs相关AIN嗜酸性粒细胞升高比例仅18%；贫血少见，若合并自身免疫性疾病或慢性基础疾病可出现正细胞正色素性贫血。炎症及免疫指标：红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）可升高；自身免疫性AIN患者可出现抗核抗体（ANA）、抗SSA/SSB抗体、ANCA阳性；IgG4相关AIN患者血清IgG4≥135mg/dL，IgG4/总IgG比值>8%；TINU综合征患者部分可出现HLA-DRB1*01、HLA-DQB1*05等位基因阳性。电解质及酸碱平衡：可出现低钾血症、高氯性代谢性酸中毒、低磷血症、低尿酸血症等肾小管损伤相关电解质紊乱。4.3影像学检查泌尿系超声：双肾体积正常或轻度增大，肾皮质回声增强，皮髓质分界不清，可排除尿路梗阻、肾后性AKI，肾脏大小及皮质厚度可辅助评估慢性化程度，若肾脏缩小、皮质变薄提示存在慢性基础肾脏病，预后较差。18F-FDGPET-CT：对于病因不明的AIN、怀疑IgG4相关疾病或肿瘤浸润性AIN的患者，FDG-PET-CT可显示肾间质弥漫性高摄取，同时可发现肾外受累病灶，指导活检部位选择，敏感度可达89%，特异度76%。4.4肾穿刺活检肾穿刺活检是诊断AIN的金标准，对于临床表现不典型、怀疑自身免疫性AIN、停药后3~7d肾功能无改善、需要鉴别急进性肾小球肾炎等其他AKI病因的患者，应尽早行肾穿刺活检。病理特征光镜：典型表现为肾间质弥漫或多灶状水肿，炎症细胞浸润，以淋巴细胞、单核细胞为主，药物性AIN可见嗜酸性粒细胞浸润，感染性AIN可见中性粒细胞浸润，IgG4相关AIN可见大量IgG4阳性浆细胞（>10个/高倍视野）及席纹状纤维化；肾小管上皮细胞空泡变性、刷状缘脱落、管腔扩张，可见小管炎（炎症细胞侵入肾小管上皮细胞之间），肾小球及肾血管多正常或仅轻度系膜增生。免疫荧光：多为阴性，部分药物性AIN、自身免疫性AIN可见IgG、C3沿肾小管基底膜线样或颗粒样沉积，IgG4相关AIN可见IgG4、C3在肾小管基底膜及间质沉积。电镜：肾小管基底膜不规则增厚、分层，肾小管上皮细胞线粒体肿胀、微绒毛脱落，无电子致密物沉积（合并肾小球疾病除外）。病理分级根据间质炎症浸润范围及纤维化程度分为3级，指导治疗及预后评估：1级（轻度）：炎症浸润范围<25%肾皮质，无或轻度间质纤维化（<10%），无肾小管萎缩。2级（中度）：炎症浸润范围25%~50%肾皮质，局灶性肾小管萎缩及间质纤维化（10%~30%）。3级（重度）：炎症浸润范围>50%肾皮质，弥漫性肾小管萎缩及间质纤维化（>30%）。五、诊断与鉴别诊断5.1诊断标准符合以下第1条加第2、3条中任意1条，或第4条即可确诊：1.存在AKI的临床证据，伴不同程度的肾小管功能损伤表现。2.发病前1~8周有明确的可疑药物使用史、感染史或自身免疫性疾病病史。3.尿液检查提示无菌性白细胞尿、尿嗜酸性粒细胞阳性、肾小管性蛋白尿、低分子蛋白尿，伴或不伴全身过敏表现。4.肾穿刺活检病理符合急性间质性肾炎的典型特征。5.2病因分型诊断确诊AIN后需进一步明确病因，指导针对性治疗：药物相关性AIN：有明确的高风险药物使用史，停药后肾功能逐渐恢复，排除其他病因，肾活检见间质嗜酸性粒细胞浸润支持诊断。感染相关性AIN：存在明确的感染证据，血/尿/呼吸道分泌物病原体检测阳性，肾活检无间质性纤维化及慢性损伤表现，抗感染治疗后肾功能改善。自身免疫性AIN：伴多系统受累表现，自身抗体阳性，血清IgG4升高或眼部葡萄膜炎表现，肾活检见特征性免疫细胞浸润，激素治疗反应好。特发性AIN：排除所有明确病因，无肾外受累表现。5.3鉴别诊断急性肾小管坏死（ATN）：常有肾缺血、肾毒性药物暴露史，尿沉渣可见肾小管上皮细胞管型，尿钠>40mmol/L，肾活检无明显间质炎症细胞浸润，仅见肾小管上皮细胞坏死脱落。急进性肾小球肾炎（RPGN）：表现为急性肾炎综合征（血尿、蛋白尿、水肿、高血压），ANCA、抗GBM抗体阳性，肾活检见新月体形成，可与AIN鉴别。急性肾盂肾炎：伴明显尿路刺激征，尿白细胞增多、尿细菌培养阳性，抗感染治疗后症状及肾功能快速恢复，无明显肾小管功能异常。慢性间质性肾炎：起病隐匿，长期肾毒性药物使用史或慢性尿路梗阻病史，肾脏缩小、皮质变薄，伴高血压、肾性贫血，病理以间质纤维化、肾小管萎缩为主，无明显间质水肿及急性炎症细胞浸润。移植肾急性排斥反应：有肾移植病史，伴发热、移植肾区胀痛，血肌酐升高，移植肾活检见特征性血管内膜炎、肾小管炎及C4d沉积可鉴别。六、治疗治疗原则：尽快去除病因，抑制免疫炎症反应，防治并发症，延缓慢性肾损伤进展。6.1病因治疗6.1.1去除诱因药物相关性AIN：立即停用所有可疑肾毒性药物，避免再次使用结构类似的药物，停药是治疗的基础，约30%~50%的轻度药物性AIN患者停药后1~2周肾功能可自行恢复。感染相关性AIN：针对病原体积极抗感染治疗，选择无肾毒性或肾毒性小的抗菌/抗病毒药物，避免使用可能加重肾损伤的药物，病毒感染相关AIN以对症支持治疗为主，不推荐常规使用糖皮质激素。代谢/中毒相关AIN：积极纠正高尿酸血症、高钙血症，使用螯合剂清除重金属，解除尿路梗阻等诱因。6.1.2自身免疫性疾病相关AIN的基础治疗针对原发疾病进行治疗，干燥综合征、ANCA相关性血管炎、IgG4相关疾病等需按照对应疾病的指南进行免疫抑制治疗。6.2免疫抑制治疗免疫抑制治疗的目的是快速控制间质炎症，减少肾小管损伤及纤维化进展，需权衡获益与感染、代谢紊乱等不良反应风险。6.2.1糖皮质激素为首选免疫抑制药物，适应证包括：停用可疑药物3~7d后血肌酐无下降趋势或仍进行性升高。肾活检提示间质炎症浸润明显（≥2级），无严重间质纤维化。自身免疫性AIN、特发性AIN、TINU综合征、IgG4相关性AIN。ICIs相关AIN，血肌酐升高≥基础值的1.5倍。使用方案：常规方案：泼尼松1mg/kg·d（最大剂量不超过60mg/d）口服，连续使用2~4周后缓慢减量，每1~2周减5~10mg，总疗程2~3个月；自身免疫性AIN总疗程可延长至6~12个月，避免快速减量导致复发。冲击治疗：适用于重症AIN（血肌酐>354μmol/L或需要肾脏替代治疗，肾活检见大量炎症细胞浸润、广泛小管炎），予甲泼尼龙500~1000mg/d静脉滴注，连续3d后改为泼尼松1mg/kg·d口服，后续减量方案同常规。注意事项：用药期间监测血糖、血压、血钾，预防消化道溃疡、骨质疏松等不良反应，HBsAg阳性患者需同时予抗病毒治疗，预防乙肝病毒激活。6.2.2二线免疫抑制剂对于激素治疗效果不佳、激素不耐受、自身免疫性AIN复发的患者，可联合使用二线免疫抑制剂：吗替麦考酚酯（MMF）：0.5~1.0g/次，每日2次口服，疗程6~12个月，适用于IgG4相关性AIN、激素依赖的特发性AIN，与激素联合可减少激素用量，降低复发率。他克莫司：0.05~0.1mg/kg·d，分2次口服，维持血药浓度5~10ng/mL，对于TINU综合征、激素抵抗的AIN有效。利妥昔单抗：针对B细胞的单克隆抗体，推荐用于ANCA相关性血管炎、IgG4相关性AIN、复发难治性自身免疫性AIN，剂量为375mg/m²每周1次，共4次，或1000mg静脉滴注，间隔2周重复1次。环磷酰胺：仅用于合并血管炎等重症自身免疫性疾病患者，2mg/kg·d口服或每月0.5~1.0g/m²静脉冲击，累计剂量不超过8g，注意监测骨髓抑制、性腺损伤、出血性膀胱炎等不良反应。6.2.3ICIs相关AIN的特殊治疗根据AKI分级调整治疗方案：1级AKI（血肌酐升高1.5~1.9倍）：暂停ICIs，密切监测肾功能，若3~5d无改善，予泼尼松0.5~1mg/kg·d治疗。2级AKI（血肌酐升高2.0~2.9倍）：暂停ICIs，立即予泼尼松1mg/kg·d，肾功能恢复至1级以下后缓慢减量，至少4周。3级AKI（血肌酐升高≥3倍或需要肾脏替代治疗）：永久停用ICIs，予甲泼尼龙500~1000mg/d冲击3d，后续泼尼松1mg/kg·d，缓慢减量，总疗程6~8周，若激素治疗3~5d无改善，可联合MMF或英夫利昔单抗治疗。6.3支持治疗6.3.1肾脏替代治疗当出现严重AKI伴以下情况时，需及时启动肾脏替代治疗：①严重高钾血症（血钾>6.5mmol/L）；②严重代谢性酸中毒（pH<7.2）；③急性肺水肿、利尿剂抵抗；④尿毒症脑病、心包炎等严重并发症。优先选择连续性肾脏替代治疗（CRRT）或间断血液透析，无需长期维持透析，待肾功能恢复后可逐步停用。6.3.2对症支持维持水、电解质、酸碱平衡：纠正低钾血症、高氯性酸中毒，多尿期注意补充液体及电解质，避免容量不足及电解质紊乱。营养支持：保证热量摄入30~35kcal/kg·d，优质蛋白摄入0.8~1.0g/kg·d，避免营养不良。控制血压：首选钙离子通道阻滞剂，避免使用AC