甲状腺功能亢进症基层诊疗指南2019

甲状腺功能亢进症基层诊疗指南2019一、概述甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指甲状腺腺体不适当地持续合成和分泌过多甲状腺激素而引起的内分泌疾病，以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现。甲亢是基层医疗卫生机构（以下简称基层）常见的内分泌疾病，我国临床甲亢的患病率为0.8%，其中Graves病（弥漫性毒性甲状腺肿，GD）占所有甲亢的80%以上，是甲亢最常见的病因。其他病因包括毒性多结节性甲状腺肿、甲状腺自主性高功能腺瘤、碘致甲状腺功能亢进症、亚急性甲状腺炎所致甲亢、垂体性甲亢等。基层承担着甲亢患者首诊、长期管理、健康教育及随访的核心职责，规范基层诊疗行为对改善患者预后、降低疾病负担具有重要意义。二、诊断与鉴别诊断（一）临床表现1.症状甲亢的临床表现差异较大，轻症患者或老年、儿童患者症状可不典型。典型甲亢包括：（1）高代谢综合征：怕热、多汗、皮肤潮湿、乏力、体重下降、多食易饥；（2）精神神经系统：紧张焦虑、失眠、烦躁易怒、注意力不集中、手抖，严重者可出现幻觉、躁狂；（3）心血管系统：心悸、心动过速（静息心率常>90次/分），收缩压升高、舒张压降低、脉压增大，合并甲亢性心脏病时可出现房颤、心脏扩大、心力衰竭；（4）消化系统：大便次数增多、稀便，严重者可出现肝功能异常、黄疸；（5）生殖系统：女性月经稀发、经量减少甚至闭经，男性勃起功能障碍、精子数量减少；（6）其他：毛发脱落、低钾性周期性麻痹（多见于青年男性亚洲人群）、骨质疏松、糖耐量异常等。2.体征Graves病患者最典型的体征为：①弥漫性对称性甲状腺肿大，质地偏软，可闻及甲状腺血管杂音，部分患者甲状腺可不对称或呈分叶状；②突眼：分为非浸润性突眼（良性突眼）和浸润性突眼（Graves眼病），非浸润性突眼表现为轻度突眼（突眼度<18mm）、瞬目减少、上睑挛缩、Joffroy征、Graefe征阳性；浸润性突眼表现为突眼度>18mm，畏光、流泪、眼痛、结膜水肿、角膜溃疡，甚至视力丧失；③皮肤薄、光滑细腻，部分患者出现下肢胫前黏液性水肿。毒性多结节性甲状腺肿多见于中老年女性，甲状腺结节性肿大，一般无突眼，病史较长，症状隐匿；甲状腺自主性高功能腺瘤多为单发甲状腺结节，直径>3cm，结节外甲状腺组织萎缩。（二）辅助检查1.甲状腺功能检查甲状腺功能检查是甲亢诊断的核心依据，基层常规可开展促甲状腺激素（TSH）检测，联合游离甲状腺素（FT₄）、总甲状腺素（TT₄）即可完成初诊，条件允许的基层单位可同时检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）、总三碘甲状腺原氨酸（TT₃）。诊断参考值：TSH正常范围一般为0.5~4.0mIU/L（不同检测方法参考值略有差异，以检验单位参考区间为准），甲亢患者的典型表现为血清TSH降低，FT₃、FT₄（或TT₃、TT₄）升高。亚临床甲亢表现为TSH降低，FT₃、FT₄处于正常范围。需注意：妊娠早期由于人绒毛膜促性腺激素（hCG）升高，可出现生理性TSH降低，无需特殊处理，需结合甲状腺抗体及超声鉴别。2.甲状腺自身抗体检测促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是Graves病的致病性抗体，对Graves病诊断的灵敏度为98%、特异性为99%，是Graves病首选的病因学诊断指标，也可用于评估病情活动度、停药复发风险及指导治疗。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）升高常见于桥本甲状腺炎伴甲亢，对自身免疫性甲状腺疾病的鉴别有辅助价值。3.甲状腺影像学检查（1）甲状腺超声检查：基层常规可开展，是甲状腺形态评估的首选方法。Graves病超声表现为甲状腺弥漫性肿大、回声增粗、血流信号丰富，呈“火海征”；毒性多结节性甲状腺肿表现为甲状腺多发结节，部分结节回声不均；自主性高功能腺瘤表现为边界清楚的单发结节，周围甲状腺组织回声正常。超声还可评估甲状腺结节性质，排查甲状腺恶性病变。（2）甲状腺核素扫描：对于甲状腺结节伴甲亢、甲状腺肿大明显需要鉴别病因时，可转上级医院行甲状腺¹³¹I摄取率（RAIU）检查或⁹⁹mTc扫描，甲亢典型表现为RAIU升高、摄取高峰提前，自主性高功能腺瘤表现为结节部位核素摄取增强，结节外组织摄取降低。需注意：妊娠及哺乳期女性禁用核素检查，近期服用含碘药物、抗甲状腺药物会影响RAIU结果判读。4.其他辅助检查甲亢患者可出现血常规轻度白细胞降低、肝功能异常、电解质紊乱（低血钾、低血钙）、血糖升高等，因此初诊甲亢患者需要常规检测血常规、肝功能、电解质、血糖，用于治疗前基线评估。疑诊甲亢性心脏病的患者需要常规行心电图、心脏超声检查。（三）诊断流程1.可疑病例筛查：存在不明原因体重下降、心悸、手抖、多汗、腹泻、月经紊乱、失眠焦虑、颈部增粗、突眼的患者，应及时检测甲状腺功能；老年患者不明原因房颤、乏力、消瘦、淡漠，也应常规筛查甲状腺功能。2.功能诊断：若检测结果TSH<0.1mIU/L，FT₃、FT₄升高，即可诊断为临床甲亢；若TSH降低，FT₃、FT₄正常，诊断为亚临床甲亢。3.病因诊断：根据甲状腺肿大特点、TRAb、甲状腺超声进一步明确病因：①TRAb阳性，甲状腺弥漫性肿大，支持Graves病诊断，约90%以上的Graves病患者TRAb阳性；②甲状腺多发结节，中老年患者，TRAb阴性，考虑毒性多结节性甲状腺肿；③单发甲状腺结节，核素扫描显示“热结节”，考虑自主性高功能腺瘤；④一过性甲亢，TPOAb升高，甲状腺疼痛伴发热，考虑亚急性甲状腺炎；甲状腺弥漫性肿大、质地偏硬，考虑桥本甲状腺炎所致一过性甲亢。（四）鉴别诊断1.甲状腺炎伴一过性甲亢：亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、桥本甲状腺炎都可因甲状腺滤泡破坏，甲状腺激素释放增多出现一过性甲亢，此类患者甲状腺毒症症状较轻，RAIU降低，TRAb多阴性，甲亢可自行缓解，无需长期抗甲状腺药物治疗，需与Graves病鉴别。2.妊娠期甲亢：妊娠早期hCG升高可抑制TSH，出现一过性妊娠剧吐性甲亢，仅需对症处理，hCG下降后TSH可恢复正常；妊娠合并Graves病者TRAb多阳性，甲亢症状持续存在，需要规范治疗。3.非甲状腺性病态综合征：严重全身性疾病、手术、创伤后可出现一过性TSH降低，FT₃轻度降低，TT₄正常或轻度升高，原发疾病好转后甲状腺功能可恢复正常，需结合病史鉴别。4.嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤也可出现心悸、多汗、体重下降，但甲状腺功能正常，表现为阵发性血压升高，血、尿儿茶酚胺升高，可鉴别。5.更年期综合征：更年期女性可出现潮热、多汗、烦躁、月经紊乱，但甲状腺功能正常，可鉴别。三、治疗（一）治疗原则甲亢治疗方法包括抗甲状腺药物（ATD）治疗、¹³¹I治疗和手术治疗，三种方法各有适应症，基层需根据患者病情、意愿、医疗条件选择合适的治疗方案，并做好患者转诊评估：1.ATD治疗：Graves病的一线基础治疗，也是基层最常用的治疗方法，适应症包括：①病情轻、中度，甲状腺轻、中度肿大；②年龄<20岁，青少年儿童甲亢；③妊娠早中期甲亢、术前准备；④不适合¹³¹I或手术治疗的患者；⑤¹³¹I治疗前的准备。优点为不永久性破坏甲状腺，不会导致终身性甲状腺功能减退（甲减），费用低，基层可开展；缺点为疗程长（一般需1.5~2年），复发率高（停药后复发率约50%），可出现药物不良反应。2.¹³¹I治疗：通过放射性碘破坏甲状腺组织减少甲状腺激素合成，治愈率达85%以上，复发率<1%，适应症包括：①ATD治疗失败或复发；②对ATD过敏不能耐受；③甲状腺肿大Ⅱ度以上；④合并心、肝、肾等脏器功能不全；⑤不宜手术或术后复发。缺点为甲减发生率高，治疗后1年甲减发生率约20%~30%，10年可达50%~60%，需要终身甲状腺激素替代治疗，需在具备资质的上级医疗机构开展。3.手术治疗：适应症包括：①甲状腺肿大显著（>80g），有压迫症状；②怀疑恶变；③结节性甲状腺肿伴甲亢，ATD治疗无效；④不适合¹³¹I治疗者。手术并发症包括出血、感染、喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、甲减等，需在上级医疗机构开展。基层处理原则：初诊Graves病首选ATD治疗，基层规范管理，定期评估疗效和不良反应，出现严重不良反应、药物治疗无效、需要¹³¹I或手术治疗的患者及时转诊上级医院，治疗后转回基层长期随访管理。（二）抗甲状腺药物治疗规范目前国内常用ATD分为硫脲类和咪唑类，包括甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），MMI半衰期长，可每天单次给药，疗效优于PTU，不良反应发生率低于PTU，为首选药物；PTU胎盘透过率低，妊娠早期（1~12周）甲亢、甲状腺危象首选PTU。1.剂量调整方案（1）治疗初始阶段：MMI起始剂量为10~30mg/d，轻度甲亢10mg/d，中度15mg/d，重度20~30mg/d，每天1次口服；PTU起始剂量为100~300mg/d，分2~3次口服，重度患者可加至400~600mg/d。初始治疗阶段每4周复查甲状腺功能，根据结果调整药物剂量，每次MMI可调整5~10mg，PTU调整50~100mg。治疗后一般4~6周甲状腺功能可恢复正常。（2）减量阶段：当甲状腺功能恢复正常后，开始逐步减量，每次MMI减少5~10mg，PTU减少50~100mg，每4~6周减量1次，逐步减至维持剂量。（3）维持阶段：MMI维持剂量为2.5~10mg/d，PTU为50~100mg/d，维持治疗总疗程为1.5~2年，对于TRAb持续阳性、甲状腺肿大未消退的患者，可适当延长疗程至3年以上。2.不良反应监测与处理ATD最严重的不良反应为粒细胞缺乏症，发生率约0.1%~0.5%，多发生于治疗初始3个月内，其次为肝功能损伤、皮疹，严重不良反应可危及生命，基层医师需重点监测：（1）粒细胞缺乏：用药前需常规检测血常规，基线白细胞<4×10⁹/L者需谨慎用药，治疗初始1~2个月每2周监测1次血常规，以后每1~2个月监测1次。当患者白细胞<3×10⁹/L或中性粒细胞<1.5×10⁹/L，需停药观察，同时予升白细胞药物治疗；若出现粒细胞缺乏（中性粒细胞<0.5×10⁹/L），立即停用所有ATD，转诊上级医院住院治疗，告知患者出现发热、咽痛等症状立即停药就诊。（2）肝功能损伤：用药前需常规检测肝功能，基线转氨酶升高超过3倍正常上限者避免使用ATD，治疗后每4~8周监测肝功能。轻度转氨酶升高（<3倍正常上限）可在保肝治疗基础上继续用药，密切监测；若转氨酶升高超过3倍正常上限，且进行性升高，需立即停药，转诊上级医院处理。PTU所致严重肝损伤发生率高于MMI，发生率约1/10000，可导致急性肝坏死，需格外警惕。（3）皮疹：发生率约2%~5%，轻度皮疹可予抗组胺药物治疗，密切观察，若皮疹加重、出现剥脱性皮炎，立即停药，转诊上级医院。（4）血管炎：罕见，PTU可诱发抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎，表现为发热、咳嗽、咯血、肾功能不全，一旦怀疑立即停药转诊。（三）特殊情况治疗1.亚临床甲亢：TSH<0.1mIU/L，年龄>65岁、合并心脏病、骨质疏松、甲亢症状明显者，需要给予ATD治疗；TSH0.1~0.4mIU/L，年龄<65岁无明显症状者，可定期随访，每3~6个月复查甲状腺功能，若TSH持续降低再开始治疗。2.妊娠期甲亢：妊娠前确诊甲亢，建议甲状腺功能控制正常后再妊娠；妊娠期间确诊Graves病，首选PTU（妊娠早期），妊娠中晚期换用MMI，控制目标为FT₃、FT₄维持在正常范围上限，避免过度治疗导致胎儿甲减，最低维持剂量即可，分娩后转回基层随访。妊娠早期不建议手术，妊娠中期可考虑手术治疗，¹³¹I治疗绝对禁忌。3.老年甲亢：老年患者多为毒性结节性甲状腺肿，症状不典型，可表现为淡漠型甲亢，合并心血管疾病多，首选ATD小剂量治疗，控制目标为甲状腺激素维持在正常范围偏高水平，避免剂量过大导致甲减，若ATD不能耐受，可转上级行¹³¹I治疗。4.**儿童青少年甲亢：首选MMI治疗，起始剂量为0.5~1.0mg·kg⁻¹·d⁻¹，维持治疗可减至0.2~0.5mg·kg⁻¹·d⁻¹，疗程至少2~3年，定期监测生长发育、甲状腺功能和不良反应。（四）转诊指征基层遇到以下情况需要及时转诊至上级医疗机构：1.初诊甲亢病因不明确，需要进一步行核素扫描、穿刺活检明确诊断；2.出现严重ATD不良反应，如粒细胞缺乏、严重肝损伤、剥脱性皮炎、ANCA相关性血管炎；3.甲状腺显著肿大压迫气管，怀疑甲状腺恶性肿瘤，需要手术治疗；4.ATD规范治疗1.5年以上仍复发，或药物治疗无效，需要¹³¹I或手术治疗；5.怀疑或确诊甲状腺危象；6.妊娠合并甲亢合并严重并发症，病情控制不佳；7.合并严重甲亢性心脏病、心力衰竭、严重电解质紊乱，基层无法处理。四、甲状腺危象识别与处理甲状腺危象是甲亢未控制的情况下，由于感染、手术、创伤、精神刺激等应激诱发的严重甲亢急症，病死率约10%~20%，基层医师需早期识别。1.**诊断要点：甲亢患者出现高热（体温>39℃）、心动过速（心率>140次/分）、烦躁不安、大汗淋漓、恶心呕吐、腹泻、意识障碍，可伴有心力衰竭、休克，即可诊断为甲状腺危象，部分老年患者可表现为淡漠型危象，仅表现为乏力、嗜睡、低血压、昏迷，需警惕。2.**处理原则：甲状腺危象属于急危重症，基层识别后立即建立静脉通路，予吸氧、物理降温、纠正水电解质紊乱，同时予大剂量PTU（600mg口服或胃管注入，之后每6小时予200mg），复方碘溶液（30~60滴首剂，之后每6小时予30~40滴），β受体阻滞剂（普萘洛尔60~80mg每4小时1次，控制心率），糖皮质激素（氢化可的松100mg每6小时1次），处理后立即转诊上级医院住院治疗。五、Graves眼病（GO）管理Graves眼病是Graves病的常见并发症，约25%~50%的Graves病患者出现不同程度的GO，轻度GO仅需要局部对症处理（人工泪液、戴墨镜、戒烟），中重度活动性GO需要转诊上级医院予激素或球后放疗治疗，吸烟是GO加重的独立危险因素，需告知所有Graves病患者严格戒烟。GO患者需保持甲状腺功能稳定，避免甲功波动加重突眼。六、基层随访管理甲亢属于慢性疾病，需要基层长期规范随访管理，具体要求如下：1.**随访频率：初始治疗阶段每4周复查1次甲状腺功能、血常规、肝功能，调整药物剂量；进入维持治疗阶段后每2~3个月复查1次甲状腺功能，每年复查1次TRAb、甲状腺超声、血常规、肝功能。停药后随访前半年每3个月复查1次，之后每6个月复查1次，随访至少5年，因为停药后复发多发生在停药后1~2年内。2.