酒精性肝病诊疗指南（2024修订版）

酒精性肝病诊疗指南（2024修订版）1定义与流行病学1.1定义酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是指因长期过量饮酒或短期大量饮酒导致的肝脏损伤性疾病，疾病谱涵盖从轻度肝细胞脂肪变到终末期肝硬化，部分患者可进展为肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），临床分型包括酒精性脂肪肝（alcoholicfattyliver，AFL）、酒精性肝炎（alcoholichepatitis，AH）、酒精性肝纤维化（alcoholicfibrosis，AF）、酒精性肝硬化（alcoholiccirrhosis，AC）及急性重症酒精性肝损伤，可合并其他慢性肝病加重病情。1.2流行病学据《中国居民营养与慢性病状况报告（2023年）》数据显示，我国18岁及以上成年饮酒人群占比达33.5%，其中饮酒人群日均酒精摄入量为26.2g，男性为31.2g，女性为14.1g；日均酒精摄入量≥40g的重度饮酒人群占总饮酒人群的12.8%，较2015年升高1.8个百分点。最新全国多中心流调数据显示，我国ALD总体患病率为4.0%~4.8%，在北方部分地区患病率可达8.5%，ALD占我国慢性肝病住院患者的14.5%，是仅次于病毒性肝炎的第二大类慢性肝病。其中AFL占ALD总病例的60%以上，AC占ALD住院患者的15%，ALD相关HCC占我国HCC总病例的10.1%，疾病负担呈逐年上升趋势。2发病机制乙醇进入人体后90%以上经肝脏代谢，其损伤机制涉及多途径共同作用：①乙醇代谢毒性：乙醇经乙醇脱氢酶代谢为乙醛，乙醛可直接结合肝细胞DNA、蛋白质形成加合物，诱发细胞坏死和凋亡，同时乙醛可诱导胶原合成，促进肝纤维化进展；②氧化应激与脂质沉积：乙醇代谢过程中消耗大量NAD+，导致肝细胞脂肪酸β氧化障碍，甘油三酯在肝细胞内大量沉积，同时活性氧生成增加，抗氧化物质消耗，诱发氧化应激损伤，加重肝细胞炎症和坏死；③肠道-肝脏轴损伤：长期饮酒可破坏肠道黏膜屏障，导致肠道菌群失调，革兰阴性菌过度增殖，内毒素大量入血，激活肝脏库普弗细胞，释放大量炎症因子（TNF-α、IL-6等），诱发系统性炎症反应，加重肝损伤；④遗传易感性：目前已证实PNPLA3rs738409、TM6SF2rs58542926等基因多态性与ALD易感性相关，携带PNPLA3GG基因型人群ALD进展为肝硬化和HCC的风险升高3.2倍，携带TM6SF2167K等位基因人群肝纤维化进展风险升高1.8倍；⑤其他：长期饮酒可导致营养不良，进一步加重肝细胞修复能力下降，加速疾病进展。3诊断3.1诊断依据完整的ALD诊断需结合饮酒史、临床表现、实验室检查、影像学检查及肝活检综合判断：3.1.1饮酒史饮酒史是诊断ALD的核心依据，诊断阈值为：男性日均酒精摄入量≥40g，女性≥20g，饮酒年限超过5年；或2周内短期大量饮酒，日均酒精摄入量≥80g，即可诱发ALD。酒精摄入量计算公式为：酒精摄入量（g）=饮酒体积（ml）×酒精度数（%vol）×0.8（酒精密度）。临床需注意隐瞒饮酒史的情况，对不明原因肝损伤需反复核实饮酒量。3.1.2实验室检查①常规生化指标：ALD患者最典型的生化特征为血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高程度显著高于丙氨酸氨基转移酶（ALT），AST/ALT比值＞2对ALD诊断的灵敏度为68%，特异度为91%，若AST/ALT比值＞3则高度提示ALD。血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高是ALD的早期表现，超过3倍正常值上限对ALD的提示价值较高；平均红细胞体积（MCV）＞100fl是长期饮酒的间接标志，联合AST/ALT比值、GGT、MCV对重度饮酒人群ALD诊断的阳性预测值可达87%。②无创纤维化评估指标：APRI评分、FIB-4评分是临床常用的无创纤维化评估工具，APRI≥1.0提示显著肝纤维化，APRI≥2.0提示肝硬化；FIB-4≥3.25提示显著肝纤维化，FIB-4＜1.45排除显著肝纤维化，准确性可达80%以上。③影像学检查：腹部超声是ALD筛查的首选方法，对脂肪变程度＞30%的酒精性脂肪肝灵敏度为65%~80%，特异度＞90%，可表现为肝脏远场回声衰减、近场回声增强、肝脏体积增大等典型表现。瞬时弹性成像（FibroScan）可同时定量检测肝脏脂肪变和纤维化：受控衰减参数（CAP）≥248dB/m诊断≥S2级（脂肪变＞33%）酒精性脂肪肝，灵敏度85%，特异度81%；肝脏硬度值（LSM）≥17kPa诊断酒精性肝硬化，≥9.5kPa诊断显著肝纤维化，LSM＜6.3kPa排除显著肝纤维化，准确性优于血清学指标。CT和MRI用于怀疑合并肝硬化、HCC的患者，肝脏CT表现为肝脏密度降低，低于脾脏密度，MRI可检出5%以上的肝细胞脂肪变，灵敏度高于超声和CT。3.1.3肝组织活检肝组织活检是ALD诊断的金标准，可明确炎症坏死程度、纤维化分期，排除其他肝脏疾病。指征包括：①诊断不明确，合并多种肝损伤病因无法区分；②怀疑合并自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等其他疾病；③评估ALD的炎症坏死和纤维化程度，指导治疗方案制定；④治疗后评估疗效，判断疾病进展。3.2分型诊断根据疾病进展程度和临床表现分为5型：①酒精性脂肪肝（AFL）：肝细胞脂肪变＞5%，无明显炎症坏死和纤维化，多数患者无明显临床症状，部分可出现乏力、肝区不适、食欲减退等轻微症状，肝功能多正常或仅表现为GGT轻度升高，预后较好，戒酒之后可完全恢复。②酒精性肝炎（AH）：肝细胞炎症坏死，可合并脂肪变和纤维化，根据病情严重程度分为轻、中、重三度：轻度：血清总胆红素（TBil）＜51μmol/L（3mg/dl），Maddrey评分＜32，无并发症；中度：TBil51~85μmol/L（3~5mg/dl），或Maddrey评分32~55，无严重并发症；重度：TBil＞85μmol/L（5mg/dl），或Maddrey评分≥32，或合并肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血、感染等并发症。Maddrey评分计算公式为：Maddrey=4.6×（凝血酶原时间-对照凝血酶原时间，单位s）+血清TBil（单位mg/dl），Maddrey≥32提示重度AH，90天死亡率可达30%~50%；终末期肝病模型（MELD）评分＞21也提示预后不良，3个月死亡率＞50%。③酒精性肝纤维化（AF）：肝脏存在不同程度的纤维组织增生，可合并不同程度的脂肪变和炎症，无肝硬化形成，患者可无明显症状，或出现乏力、肝区不适，部分可出现脾大，及时干预可逆转纤维化。④酒精性肝硬化（AC）：疾病进展至肝硬化阶段，分为代偿期和失代偿期：代偿期无明显门脉高压并发症，肝功能可基本正常；失代偿期出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎等并发症，预后较差。⑤急性重症酒精性肝损伤：多因数天内大量饮酒诱发，表现为急性肝损伤，短时间内出现黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病，进展为急性肝衰竭，死亡率可达60%以上。3.3鉴别诊断ALD需与以下疾病鉴别：①非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：NAFLD患者多无长期大量饮酒史，常合并肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等代谢综合征表现，AST/ALT比值多＜2，结合饮酒史可鉴别；②病毒性肝炎：慢性乙型肝炎、丙型肝炎可通过病毒血清学检查、病毒核酸检测鉴别，合并ALD时需同时记录两种病因；③药物性肝损伤：有明确的肝损伤药物服用史，饮酒史不满足ALD诊断阈值，可通过药物暴露史鉴别；④自身免疫性肝病：原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎可通过自身抗体检测、免疫球蛋白检测鉴别；⑤遗传代谢性肝病：血色病、威尔逊病可通过血清铁代谢、铜蓝蛋白检测、基因检测鉴别。4治疗ALD治疗原则为：戒酒是核心治疗，联合营养支持，减轻肝损伤，延缓疾病进展，治疗并发症，终末期肝病可选择肝移植，改善长期预后。4.1戒酒与戒断综合征管理完全戒酒是所有ALD患者的首要治疗措施，可显著改善疾病预后：完全戒酒可使AFL患者1~6个月内肝细胞脂肪变完全消退；轻中度AH患者肝功能恢复正常，肝纤维化进展减慢；非肝硬化ALD患者5年生存率从70%提高至90%；肝硬化ALD患者5年生存率从30%提高至60%。对于已经进展为肝硬化的患者，戒酒也可显著降低失代偿事件和HCC的发生风险。戒断综合征是戒酒过程中常见的不良反应，多发生在戒酒后12~48小时，表现为肢体震颤、焦虑烦躁、谵妄、幻觉、心动过速、血压升高等，严重者可危及生命。戒断综合征的预防和处理：①轻度戒断反应可给予心理安慰，口服苯二氮䓬类药物对症处理；②中重度戒断反应首选苯二氮䓬类药物，地西泮10mg/次，每6~8小时1次，逐步减量，疗程3~7天；对于存在肝功能损伤的患者，优先选择劳拉西泮、奥沙西泮，上述药物不经肝脏氧化代谢，不良反应更少；③为提高长期戒酒成功率，推荐联合心理干预（认知行为疗法、动机访谈、家庭支持），对成瘾性较强的患者，可给予纳曲酮50mg/d口服，疗程3~6个月，可降低复饮率约30%。4.2营养支持营养不良是ALD患者最常见的合并症，约80%的AC患者存在不同程度的蛋白质-能量营养不良，30%的重度AH患者存在严重营养不良，营养不良是ALD预后不良的独立危险因素，营养支持是ALD治疗的基础措施。营养支持原则：①能量供给：每日给予35~40kcal/kg理想体重的总能量；②蛋白质供给：每日给予1.2~1.5g/kg理想体重的蛋白质，对于合并肝性脑病的患者，除非急性发作期出现严重意识障碍，否则无需严格限制蛋白质摄入，推荐补充植物蛋白和乳清蛋白，改善营养状态；③营养成分：给予高蛋白、低脂肪、充足碳水化合物的饮食，常规补充复合维生素B、叶酸、维生素C、维生素D，长期饮酒患者多存在维生素B1缺乏，容易诱发韦尼克脑病，对入院的严重ALD患者，需优先静脉补充维生素B1100mg/d，避免先输注葡萄糖消耗维生素B1加重病情；④对严重营养不良的重度AH患者、不能正常进食的患者，推荐早期启动肠内营养支持，可降低感染发生率和90天死亡率约15%，肠内营养无法满足需求时联合部分肠外营养。4.3药物治疗4.3.1轻中度ALD（AFL、轻度AH）对于戒酒和营养支持后肝功能仍未恢复正常的患者，给予保肝抗炎药物治疗，疗程3~6个月，常用药物包括：①多烯磷脂酰胆碱：可修复肝细胞膜，改善肝细胞脂质代谢，减轻氧化应激，推荐剂量456mg，每日3次口服，可显著降低ALT、AST水平；②甘草酸制剂：具有较强的抗炎作用，可减轻肝细胞炎症坏死，肝功能损伤明显者可给予异甘草酸镁100~200mg/d静脉滴注，或甘草酸二铵150mg/d静脉滴注，病情好转后改为口服序贯治疗；③水飞蓟素：具有抗氧化、抗纤维化作用，推荐剂量140mg，每日3次口服；④双环醇：降酶效果明确，推荐剂量25mg，每日3次口服，可快速改善转氨酶异常；⑤美他多辛：可促进乙醇代谢，改善戒断后肝功能异常，推荐剂量500mg，每日3次口服，或0.5g/d静脉滴注。4.3.2重度酒精性肝炎（Maddrey≥32）对于无激素禁忌症（活动性感染、活动性消化道出血、急性肾功能不全、未控制的糖尿病）的重度AH患者，推荐首选泼尼松龙40mg/d口服，疗程7天，用药7天后采用Lille评分评估治疗应答：Lille评分＜0.16提示应答良好，继续用药至28天，之后逐步减量停药；Lille评分＞0.45提示无应答，需立即停用激素，更换治疗方案；Lille评分0.16~0.45者根据患者临床情况调整方案。对于不能耐受激素治疗的重度AH患者，推荐给予己酮可可碱400mg，每日3次口服，疗程4周，可降低肝肾综合征的发生风险。对于激素无应答的重度AH患者，推荐给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg/kg，分别于第1、3、5天皮下注射，可改善肝细胞再生，提高3个月生存率，研究显示激素无应答患者应用G-CSF后3个月生存率从30%提高至55%左右。对于合并显著肝纤维化的ALD患者，在基础治疗的基础上可联合抗纤维化治疗，扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸等中成药经临床研究证实可改善肝纤维化，延缓肝硬化进展，可根据情况选用。目前奥贝胆酸等新型抗纤维化药物仍处于临床研究阶段，暂不推荐常规使用。4.4并发症管理酒精性肝硬化失代偿期并发症的治疗原则与其他病因肝硬化基本一致，需注意以下特殊点：①腹水：推荐严格限钠（每日钠摄入＜2g），利尿首选螺内酯联合呋塞米，剂量比例为100mg:40mg，根据尿量和体重调整剂量，难治性腹水推荐反复腹腔穿刺放腹水联合白蛋白输注，或行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗；②肝性脑病：需常规鉴别韦尼克脑病，韦尼克脑病典型表现为眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍三联征，怀疑本病时立即给予静脉补充维生素B1100~200mg/d，持续1~2周，禁用葡萄糖诱发病情加重；③HCC筛查：酒精性肝硬化患者HCC年发生率为2%~4%，推荐每6个月进行一次腹部超声和血清甲胎蛋白（AFP）筛查，对高危人群（PNPLA3突变阳性、肝硬化合并糖尿病）推荐加做肝脏MRI检查提高检出率，确诊HCC后按照《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》规范治疗。4.5肝移植肝移植是终末期ALD最有效的治疗手段，目前ALD已经成为我国第二大肝移植病因，占所有肝移植病例的15%左右，ALD肝移植术后5年生存率可达70%~80%，与其他病因肝移植预后相当。肝移植指征：①酒精性肝硬化失代偿期，符合肝移植准入标准；②急性重症酒精性肝衰竭，内科治疗无效；③戒酒至少6个月，无严重肝外酒精相关不可逆损伤（如重度酒精性心肌病、不可逆中枢神经系统损伤），经心理评估证实戒酒成功，无药物依赖。对于肝移植术后患者，需长期心理干预，监测复饮情况，ALD肝移植术后复饮率约为10%~20%，大部分为少量饮酒，重度复饮率低于5%，复饮可加速肝纤维化进展，降低长期生存率，需及时干预。4.6特殊合并情况处理①ALD合并慢性病毒性肝炎：ALD