小儿佝偻病、软骨病诊疗指南

小儿佝偻病、软骨病诊疗指南一、定义与分类维生素D缺乏性佝偻病（vitaminDdeficiencyrickets）是由于儿童体内维生素D不足导致钙、磷代谢紊乱，产生的一种以骨骼病变为特征的全身慢性营养性疾病，主要见于2岁以内婴幼儿；软骨病在儿童期即为维生素D缺乏性佝偻病，成人骨软化症则多发生于妊娠、多产妇女及老年人，本指南主要针对儿童群体的维生素D缺乏性佝偻病（小儿软骨病）展开规范诊疗。根据病因可将佝偻病分为五类：1.维生素D缺乏性佝偻病：占90%以上，多由于围生期维生素D储备不足、日照不足、摄入不足、生长速度过快需求增加、疾病或药物影响吸收代谢导致。2.维生素D依赖性佝偻病：为常染色体隐性遗传病，分为Ⅰ型（肾脏1α-羟化酶缺陷，活性维生素D合成障碍）和Ⅱ型（靶器官1,25-(OH)₂D₃受体缺陷），患儿出生后即可出现严重佝偻病表现，低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进明显。3.低血磷性维生素D抵抗性佝偻病：多为X连锁显性遗传，少数为常染色体显性或隐性遗传，因肾小管重吸收磷障碍，肠道钙吸收不良导致，血钙多正常，血磷明显降低，骨骼畸形出现早且进展快，多在1岁后发病。4.肾性佝偻病：先天或后天原因导致慢性肾功能不全，引起钙磷代谢紊乱，1,25-(OH)₂D₃生成减少，继发甲状旁腺功能亢进导致骨骼病变，多继发于先天性肾发育不全、慢性肾小球肾炎等疾病。5.肝性佝偻病：严重肝脏疾病导致25-(OH)D羟化障碍，肝功能减退导致维生素D结合蛋白合成减少，游离维生素D不足，导致佝偻病发生，常见于婴儿肝炎综合征、先天性胆道闭锁等疾病。二、流行病学根据2023年《中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南》数据，我国儿童维生素D缺乏（血清25-(OH)D＜20ng/ml，即50nmol/L）发生率为17.5%~41.2%，其中婴幼儿维生素D缺乏发生率约为20%，北方地区高于南方，冬春季高于夏秋季；佝偻病发生率在2岁以内婴幼儿中约为8.9%，农村地区高于城市，纯母乳喂养未补充维生素D的婴幼儿佝偻病发生率可达30%以上。目前随着营养状况改善和预防普及，重症佝偻病发生率已显著下降，轻中度佝偻病仍较为常见，约占确诊病例的85%以上，早期无典型骨骼改变，易漏诊。三、病因与发病机制（一）主要病因1.围生期储备不足：母亲妊娠晚期维生素D摄入不足，或母亲患有糖尿病、慢性肝肾疾病、营养不良等，可导致胎儿维生素D储备不足，新生儿出生后即可出现维生素D缺乏，双胎儿、早产儿维生素D储备不足更为明显。2.日照不足：皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射可转化为内源性维生素D₃，是人体维生素D的主要来源（占70%~90%）。我国北纬30°以北地区冬春季紫外线强度低，婴幼儿户外活动少，高楼遮挡、空气污染、玻璃窗阻挡紫外线等均可导致内源性维生素D合成不足，是北方地区佝偻病高发的主要原因。研究显示，婴幼儿暴露面部、手臂，每周户外活动2小时即可维持血清25-(OH)D在正常范围，若每日户外活动不足1小时，内源性维生素D合成不足风险增加4倍以上。3.摄入不足：天然食物中维生素D含量较低，每升母乳仅含维生素D0~40IU，普通配方奶每100ml含维生素D约40~100IU，若婴幼儿每日奶量不足1000ml，未额外补充维生素D即可出现摄入不足；谷类、蔬菜、水果中维生素D含量极少，肉类、蛋类中含量有限，无法满足婴幼儿生长需求。4.生长速度过快，需求增加：婴儿出生后前6个月生长速度快，体重可增长至出生的2倍，身长增长约15~20cm，维生素D需求相应增加，早产儿、双胎儿、低出生体重儿生长速度更快，更易出现维生素D相对不足。5.疾病与药物影响：婴幼儿患有慢性腹泻、胆道闭锁、婴儿肝炎综合征、乳糜泻等胃肠道或肝胆疾病，可影响维生素D的吸收和羟化；严重肾病可导致1α-羟化酶活性下降，活性维生素D生成不足；长期使用抗癫痫药物（如苯巴比妥、苯妥英钠）可促进维生素D降解，糖皮质激素可拮抗维生素D的促钙吸收作用，导致维生素D缺乏。（二）发病机制维生素D的主要生理作用是升高血钙和血磷，促进骨矿化。当维生素D缺乏时，肠道钙磷吸收减少，血钙降低，刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺素（PTH）增加，PTH促进破骨细胞活性增加，动员骨钙入血维持血钙正常水平，同时PTH抑制肾小管重吸收磷，导致尿磷增加，血磷降低，钙磷乘积下降（正常钙磷乘积为40~50，佝偻病时可降至30以下），骨基质无法正常矿化，成骨细胞代偿性增生，局部骨样组织堆积，形成特征性的骨骼改变，即佝偻病。若维生素D缺乏严重，血钙持续降低无法维持正常水平，可导致神经肌肉兴奋性增高，诱发手足搐搦。四、临床表现本病多见于3月龄~2岁婴幼儿，根据病程分为初期、活动期、恢复期、后遗症期四期，临床症状轻重差异较大，轻中度病例早期常无特异性表现：（一）初期（早期）多发生于3~6个月以内小婴儿，主要表现为非特异性神经精神症状，易漏诊。主要表现为：神经兴奋性增高，如烦躁不安、夜间哭闹、多汗（与室温无关，可湿透枕巾）、枕秃（因多汗刺激头皮，婴儿反复摇头摩擦枕部导致头发脱落），此期常无明显骨骼改变，少数病例可出现颅骨轻度软化。血清生化检查：血清25-(OH)D下降，PTH升高，血钙正常或轻度下降，血磷降低，碱性磷酸酶正常或轻度升高。X线检查：多无明显异常，或仅见长骨干骺端临时钙化带稍模糊。（二）活动期（激期）症状进一步加重，出现典型骨骼改变，骨骼改变部位与发病年龄、生长速度相关：1.头部：颅骨软化：多见于3~6个月婴儿，以手指按压枕骨或顶骨后部，可出现乒乓球样弹性感，即压之凹陷，松手后恢复，是活动期佝偻病最早出现的骨骼体征；方颅：多见于7~8个月以上婴儿，由于骨样组织堆积，额骨和顶骨双侧对称性隆起，头颅呈方形，严重者可呈十字颅、鞍状颅，头围增大；囟门异常：前囟增大，闭合延迟，正常前囟1~1.5岁闭合，佝偻病患儿可延迟至2~3岁才闭合，且前囟边缘软化；出牙延迟：正常婴儿4~10个月萌出乳牙，佝偻病患儿可晚至1岁以后出牙，且牙齿排列不齐，牙釉质发育不良，易患龋齿。2.胸部：多发生于1岁左右儿童：肋骨串珠：肋骨和肋软骨交界处因骨样组织堆积，形成半球形隆起，以第7~10肋骨最为明显，隆起从上而下排列如串珠，称为佝偻病串珠，严重者可压迫肺部，影响肺通气功能；肋膈沟（赫氏沟）：由于肋骨软化，膈肌附着部位的肋骨长期受膈肌牵拉向内凹陷，形成沿肋骨走行的横沟，多见于胸廓下缘；鸡胸、漏斗胸：胸骨和相邻肋骨向前突出，形成鸡胸；胸骨剑突部向内凹陷，形成漏斗胸，严重畸形可影响心肺功能。3.四肢：手、足镯：多见于6个月以上儿童，手腕、脚踝部位骨样组织堆积，形成环状膨大，似手镯、脚镯样改变；O形腿、X形腿：多见于1岁以上站立行走后的儿童，由于下肢负重后骨骼软化弯曲，1岁以内儿童可出现生理性弯曲，若站立后两踝并拢时两膝关节距离＞3cm为重度O形腿，距离＜3cm为轻度；两膝关节并拢时两踝距离＞3cm为重度X形腿，＜3cm为轻度。4.其他表现：患儿肌肉松弛、肌张力降低，坐、立、行等运动发育落后，腹部膨隆如蛙腹；重症患儿可出现贫血、肝脾肿大，免疫力降低，易发生呼吸道、消化道感染。血清生化检查：血清25-(OH)D＜50nmol/L（20ng/ml），血钙降低，血磷明显降低，碱性磷酸酶、PTH明显升高。X线检查：长骨干骺端临时钙化带模糊或消失，呈毛刷样、杯口样改变，骨骺软骨盘增宽（＞2mm），骨质稀疏，骨皮质变薄，可有骨干弯曲畸形或青枝骨折。（三）恢复期经过规范治疗后，临床症状和体征逐渐减轻、消失，血清血钙、磷逐渐恢复正常，碱性磷酸酶逐渐降至正常水平，血清25-(OH)D回升至正常范围。X线检查：治疗后2~3周，干骺端重新出现规则的临时钙化带，骨质密度逐渐恢复，骨骺软骨盘逐渐恢复正常宽度。（四）后遗症期多见于2岁以后儿童，重度佝偻病残留不同程度的骨骼畸形，无任何临床症状，血生化检查正常，X线检查骨骼病变消失，仅遗留骨骼畸形，如方颅、鸡胸、O形腿、X形腿等。五、辅助检查（一）血清25-羟维生素D[25-(OH)D]检测血清25-(OH)D半衰期长（约2~3周），浓度稳定，是反映体内维生素D营养状况的最可靠指标，为诊断佝偻病的金标准。目前采用高效液相色谱-串联质谱法检测结果最为准确，诊断标准如下：维生素D充足：25-(OH)D≥50nmol/L（20ng/ml）；维生素D不足：25-(OH)D30~49nmol/L（12~19ng/ml）；维生素D缺乏：25-(OH)D＜30nmol/L（12ng/ml）；维生素D中毒：25-(OH)D＞250nmol/L（100ng/ml）。（二）血清钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素检测初期：血钙正常或轻度降低，血磷降低，碱性磷酸酶正常或轻度升高，PTH升高；活动期：血钙降低，血磷明显降低，碱性磷酸酶升高幅度可达正常上限的2~3倍，PTH显著升高；恢复期：血钙、血磷逐渐恢复，碱性磷酸酶下降，约4~6周可恢复正常，PTH逐渐降至正常范围。（三）骨骼X线检查对活动期佝偻病诊断有重要价值，常规拍摄左手腕部正位X线片（包括尺桡骨远端及骨骺），特征性改变为干骺端毛刷样、杯口状改变，骨骺软骨盘增宽，该检查可明确疾病分期，评估治疗效果，不建议常规行胸部、下肢X线检查，避免不必要的辐射暴露。（四）骨密度检测采用双能X线吸收法检测胫骨或桡骨远端骨密度，佝偻病患儿多存在骨密度降低，可作为辅助诊断指标，不用于单独诊断。（五）其他特殊检查对于非维生素D缺乏性佝偻病，需进一步行相关检查：低血磷性维生素D抵抗性佝偻病：检测尿磷、肾小管重吸收率，明确肾小管功能；维生素D依赖性佝偻病：检测血电解质、甲状旁腺素，必要行基因检测明确分型；肾性佝偻病：检测肾功能、肾脏超声明确基础疾病；肝性佝偻病：检测肝功能、肝胆超声明确病因。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断诊断需结合病史、临床表现、血液生化及X线检查综合判断：1.高危病史：存在围生期维生素D不足、户外活动少、纯母乳喂养未补充维生素D、生长过快、慢性疾病或长期服用影响维生素D代谢药物等高危因素；2.临床表现：存在非特异性神经精神症状或特征性骨骼改变；3.生化诊断：血清25-(OH)D＜50nmol/L可明确维生素D缺乏，结合血钙降低、血磷降低、碱性磷酸酶升高支持诊断；4.X线诊断：活动期可见特征性干骺端改变。临床分度：轻度：仅存在轻度神经精神症状，轻度骨骼改变（如颅骨软化、枕秃、轻度方颅），血生化正常或轻度异常，X线正常或临时钙化带稍模糊；中度：存在明显神经精神症状，典型骨骼改变（如串珠、手镯、轻度鸡胸、轻度O/X形腿），血钙1.5~1.8mmol/L，血磷0.7~1.0mmol/L，碱性磷酸酶升高，X线可见典型毛刷样、杯口状改变；重度：存在严重骨骼畸形（如重度鸡胸、重度O/X形腿、影响心肺功能），血钙＜1.5mmol/L，血磷＜0.7mmol/L，碱性磷酸酶显著升高，X线可见明显干骺端改变，可合并病理性骨折。（二）鉴别诊断1.先天性甲状腺功能减退症（呆小病）：患儿也可出现生长迟缓、前囟大且闭合延迟、出牙延迟，但该病患儿存在特殊面容（头大、颈短、皮肤粗糙、眼距宽、舌大外伸），智力发育落后，血清促甲状腺激素（TSH）升高、游离甲状腺素（FT₄）降低，可与佝偻病鉴别。2.软骨营养不良：为遗传性软骨发育障碍，出生即可见四肢短、头大、前额突出、腰椎前凸、臀部后凸，为骨骼发育异常，血钙磷正常，X线可见长骨短粗、干骺端增宽，典型骨改变可鉴别。3.脑积水：患儿头围进行性增大，前囟饱满膨隆，颅缝裂开，可出现落日征，头颅CT或超声可发现脑室扩大，血钙磷正常，可与佝偻病方颅鉴别。4.其他类型佝偻病鉴别：低血磷性维生素D抵抗性佝偻病：多有家族史，1岁后发病，血钙正常，血磷明显降低，尿磷增加，常规剂量维生素D治疗无效；肾性佝偻病：存在慢性肾脏疾病病史，有肾功能异常表现，血钙降低，血磷升高，可鉴别；维生素D依赖性佝偻病：发病早，多在出生后数月发病，有严重低钙血症、手足搐搦，常规剂量维生素D无效，需大剂量活性维生素D治疗，基因检测可确诊。七、治疗治疗目的为控制活动期病情，防止骨骼畸形和复发，原则为早诊断、早治疗、足量补充维生素D。（一）一般治疗1.加强营养，保证足够奶量摄入，及时添加辅食，6月龄后及时添加富含钙、维生素D的食物（如蛋黄、肝类、鱼类、豆制品等）；2.增加户外活动，建议每日户外活动1~2小时，暴露面部、手臂、小腿等部位皮肤，避免隔着玻璃晒太阳；3.避免过早负重，活动期患儿避免久坐、久站、久走，防止骨骼畸形加重，已出现轻度骨骼畸形可通过主动或被动运动矫正。（二）维生素D治疗1.口服给药：为首选给药方式，活动期佝偻病：每日口服维生素D1000~2000IU（25~50μg），持续1~3个月后改为预防量每日400~800IU；重度佝偻病：每日口服维生素D3000~4000IU（75~100μg），持续1个月后改为预防量；治疗1个月后复查血清25-(OH)D、血钙、磷、碱性磷酸酶，评估治疗效果，若恢复不佳可适当延长疗程调整剂量。2.大剂量冲击治疗：仅适用于存在胃肠道吸收障碍、不能坚持口服的患儿，不推荐常规使用，剂量为维生素D₃15万~30万IU（3.75~7.5mg），一次肌肉注射或口服，冲击治疗后1个月改为预防量口服，注射给药吸收效果与口服无显著差异，且增加维生素D中毒风险。3.注意事项：补充维生素D同时，应根据膳食钙摄入情况补充钙剂：我国婴幼儿每日膳食钙推荐摄入量：0~6个月为300mg，7~12个月为400mg，1~3岁为600mg，若每日奶量达到推荐量（0~6个月600ml以上，7~12个月800ml以上，1~3岁500ml以上），可满足钙需求，无需额外补充钙剂，若奶量不足可补充元素钙每日100~300mg，避免钙剂摄入过多导致便秘、肾结石等不良反应。4.特殊人群：肝肾功能不全患儿建议补充活性维生素D，即1,25-二羟维生素D₃（骨化三醇），剂量为每日0.25~0.5μg，口服，无需肝肾羟化即可发挥作用。（三）并发症治疗严重维生素D缺乏性佝偻病合并低钙血症手足搐搦时，需立即止痉，静脉缓慢推注10%葡萄糖酸钙纠正低钙血症，后续予大剂量维生素D治疗。（四）后遗症矫正治疗轻度骨骼畸形无需特殊矫正，多数随生长发育可自行恢复，严重骨骼畸形影响外观或功能者，可在4岁后佝偻病停止进展后行外科手术矫正：轻度O形腿：可通过按摩外侧肌群、佩戴支具矫正；轻度X形腿：可按摩内侧肌群矫正；重度鸡胸、漏斗胸、O形腿、X形腿影响心肺功能者，需行骨科或胸外科手术矫正。（五）不同类型佝偻病的特殊治疗1.维生素D依赖性佝偻病：Ⅰ型需终身补充大剂量活性维生素D（骨化三醇每日0.5~1.0μg），Ⅱ型对大剂量骨化三醇反应差，需补充钙剂联合治疗；2.低血磷性维生素D抵抗性佝偻病：需补充中性磷（每日1~4g，分4~6次口服）联合活性维生素D（骨化三醇每日0.25~0.5μg）治疗，定期监测血磷，调整剂量，避免发生继发性甲状旁腺功能亢进；3.肾性佝偻病：积极治疗慢性肾功能不全，补充活性维生素D，控制钙磷代谢紊乱；4.肝性佝偻病：治疗基础肝胆疾病，补充活性维生素D，改善肝功能。八、预防佝偻病是可以完全预防的疾病，预防需从围生期开始，以婴幼儿为重点，系统预防：（一）围生期预防孕妇妊娠晚期（孕28周后）应适当户外活动，每日晒太阳1~2小时，膳食中补充富含钙、维生素D的食物，建议所有孕妇妊娠晚期每日补充维生素D400~1000IU，合并维生素D缺乏的孕妇可补充至每日1000~2000IU，保证胎儿充足的维生素D储备，预防新生儿先天性佝偻病。（二）新生儿期预防正常足月儿出生后数天（一般出生后1~2周）即开始补充维生素D，每日400IU，持续补充至青春期；早产儿、低出生体重儿、双胎儿出生后即开始补充维生素D，每日800~1000IU，补充3个月后改为每日400~800IU，持续补充至青春期。（三）婴幼儿期预防1.提倡母乳喂养，母乳喂养儿也需常规补充维生素D，无法母乳喂养的配方奶喂养儿，若每日配方奶摄入不足1000ml，仍需额外补充维生素D，补足至每日400IU；2.增加户外活动，