新生儿败血症诊疗指南2024

新生儿败血症诊疗指南20241定义与分型新生儿败血症是指病原体侵入新生儿血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性炎症反应综合征，是新生儿期最常见的严重感染性疾病，也是导致新生儿死亡的主要原因之一。目前临床普遍采用发病时间作为分型依据：①早发败血症（early-onsetsepsis,EOS）：发病日龄<7天，多为母婴垂直传播，感染多发生于宫内或分娩过程中，常累及多系统，病情进展快，病死率高；②晚发败血症（late-onsetsepsis,LOS）：发病日龄≥7天，以医院获得性感染为主，多与出生后侵袭性操作、环境暴露相关，可合并局部感染灶，病情相对隐匿。2流行病学根据2023-2024年中国新生儿协作网（ChineseNeonatalNetwork,CNN）对全国108家三级新生儿重症监护病房（NICU）的流调数据，我国新生儿败血症总体发生率为0.5‰~1.0‰活产儿，其中足月活产儿发生率为0.1%~0.3%，早产发生率为3%~8%，出生体重<1500g的极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant,VLBWI）晚发败血症发生率高达20.8%，出生体重<1000g的超低出生体重儿（extremelylowbirthweightinfant,ELBWI）发生率更是达到32.1%。在病死率方面，总体新生儿败血症病死率为4%~12%，其中早发败血症病死率为8%~10%，晚发败血症病死率为3%~7%，VLBWI合并晚发败血症病死率可达15%~20%，耐药菌感染病死率较敏感菌感染高出2~3倍。发达国家由于GBS规范筛查和产时预防，早发败血症发生率已经降至0.2‰~0.3‰活产儿，我国由于近年来规范GBS筛查，早发GBS败血症发生率较10年前下降了42%，但仍高于发达国家水平。3病因与发病机制3.1病原菌分布我国新生儿败血症病原菌分布存在明显的地域和时间差异，近10年耐药菌比例持续上升。早发败血症最常见的致病菌为B族溶血性链球菌（groupBStreptococcus,GBS），占比35%~40%，其次为大肠埃希菌（25%~30%），此外单核细胞增多性李斯特菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌占比分别为5%~10%不等。晚发败血症最常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negativestaphylococcus,CONS），占比30%~40%，其次为金黄色葡萄球菌（15%~20%）、肺炎克雷伯菌（12%~18%）、大肠埃希菌（10%~15%）、鲍曼不动杆菌（5%~10%），真菌（以白色念珠菌为主）占比约3%~8%，多见于长期使用广谱抗生素、肠外营养的VLBWI。耐药数据方面，国内NICU分离的CONS中甲氧西林耐药率达82%~88%，金黄色葡萄球菌中甲氧西林耐药（MRSA）占比为20%~35%，大肠埃希菌中产超广谱β内酰胺酶（ESBL）菌株占比达50%~60%，肺炎克雷伯菌中产ESBL菌株占比达45%~55%，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）占比已经上升到8%~12%，耐药菌感染已成为新生儿败血症治疗失败的主要原因。3.2高危因素①早发败血症高危因素：母体GBS定植、胎膜早破（PROM）≥18小时、产时母体体温≥38℃、临床诊断绒毛膜羊膜炎、早产、低出生体重、羊水胎粪污染、产程延长、阴道分娩。其中绒毛膜羊膜炎可使早发败血症风险升高7~10倍，未预防的GBS定植母体分娩新生儿，早发败血症风险升高10~25倍。②晚发败血症高危因素：早产、VLBWI/ELBWI、中心静脉置管（CVC）留置、机械通气、肠外营养、长期使用广谱抗生素、住院时间>7天、脐炎、皮肤黏膜破损、先天性畸形（如先天性心脏病、消化道畸形）、使用免疫抑制剂。其中CVC留置时间超过7天，晚发败血症风险升高3~5倍，广谱抗生素使用超过10天，风险升高4~6倍。3.3发病机制新生儿非特异性和特异性免疫功能发育不完善：皮肤黏膜屏障薄弱，角质层薄，通透性高，破损后病原体易侵入血液循环；淋巴结发育不全，吞噬细胞吞噬杀菌能力不足，早产儿补体水平仅为成人的30%~50%，调理作用缺陷；T细胞功能不成熟，对病原体的特异性免疫应答能力低下，IgG主要通过胎盘获得，早产IgG水平低，细胞免疫和体液免疫均存在明显缺陷，因此病原体侵入后易扩散为全身性感染。病原体本身的毒力、毒素以及炎症因子风暴可导致多器官功能损伤，如心肌抑制、血管通透性增加、微循环障碍、弥散性血管内凝血（DIC）等，严重者可导致死亡。4临床表现新生儿败血症早期临床表现缺乏特异性，不同胎龄、不同日龄、不同类型败血症临床表现差异较大：4.1早发败血症约50%的EOS在生后24小时内发病，90%在生后48小时内发病，多为急性起病，全身多系统受累：①呼吸系统：最常见，表现为呼吸窘迫、呼吸暂停、发绀、吸气三凹征，严重者可出现急性呼吸衰竭，约70%的EOS首发症状为呼吸系统异常，易与原发性呼吸窘迫综合征混淆；②循环系统：心动过速或心动过缓、低血压、毛细血管再充盈时间延长（>3秒）、皮肤花纹、四肢湿冷，严重者可出现感染性休克；③体温异常：足月儿多表现为发热，早产儿多表现为体温不升，少数可出现体温波动；④消化系统：纳差、拒乳、腹胀、呕吐、腹泻、肝脾肿大，严重者可合并坏死性小肠结肠炎（NEC）、黄疸加重；⑤神经系统：嗜睡、反应低下、烦躁不安、惊厥，约30%~40%的EOS可合并化脓性脑膜炎；⑥血液系统：皮肤瘀点瘀斑、出血倾向、贫血、血小板减少，严重者可出现DIC。4.2晚发败血症临床表现相对隐匿，早期可仅表现为非特异性症状：反应低下、吃奶量减少、哭声弱、体重不增或增长缓慢、体温波动，原有疾病稳定后突然出现病情恶化是常见表现。约40%~60%的LOS可找到明确的局部感染灶，如脐炎、脓疱疹、肺炎、尿路感染、坏死性小肠结肠炎、感染性肌炎等。合并化脓性脑膜炎者可表现为惊厥、前囟饱满、肌张力改变，严重者可出现脑室膜炎、脑积水。5辅助检查5.1病原学检查病原学检查是新生儿败血症确诊的金标准。①血培养：推荐对于疑似败血症的新生儿，在抗生素使用前采集2份不同部位的外周静脉血标本，避免从静脉导管采血（拔管时除外）以降低污染率。采血量根据体重调整：体重<1kg者每瓶采血0.5~1ml，1~3kg者每瓶采血1~2ml，体重>3kg者每瓶采血2~3ml，采血量不足是血培养假阴性的主要原因，要求采血量不超过患儿总血量的1%。血培养阳性率约为30%~40%，已经使用抗生素的患儿阳性率下降20%~25%。②无菌体腔培养：所有怀疑败血症的新生儿，若无腰穿禁忌症，均应完善脑脊液检查行脑脊液培养，明确是否合并中枢神经系统感染；晚发败血症常规完善尿培养，早发败血症可不常规行尿培养；胸腔积液、腹腔积液、关节腔积液等也应常规行培养。③其他分泌物培养：脐部分泌物、皮肤脓疱液、气道分泌物培养仅提示病原体定植或局部感染，不能作为败血症确诊依据，仅作为经验性抗生素选择的参考。④分子生物学检测：16SrRNA基因测序和宏基因组测序（mNGS）是近年来广泛应用的病原学检测技术，mNGS可在24~48小时内获得结果，对于已经使用抗生素、血培养阴性的疑似败血症，以及少见病原体、病毒、真菌感染，阳性率较传统血培养提高25%~35%，有助于早期明确病原体。但mNGS存在一定的假阳性（无法区分定植与感染）、检测成本高、无法获得药敏结果等缺陷，因此不能替代传统病原学培养，推荐用于经验性治疗无效、病因不明的重症败血症。5.2非特异性炎症指标非特异性炎症指标是早期筛查和诊断败血症的重要依据，推荐联合检测动态评估：①白细胞计数（WBC）及分类：出生3天内WBC<5×10^9/L或WBC>20×10^9/L，不成熟中性粒细胞与总中性粒细胞比值（I/T）≥0.2，杆状核中性粒细胞比例>10%，提示细菌感染，I/T比值升高诊断早发败血症的灵敏度可达80%以上。②C反应蛋白（CRP）：细菌感染后6~12小时开始升高，24~48小时达峰值，生后24小时内CRP>10mg/L，生后48小时CRP>20mg/L提示感染，动态监测CRP，治疗后48小时CRP下降超过50%提示治疗有效，CRP正常可作为停用抗生素的参考指标。③降钙素原（PCT）：细菌感染后2~4小时即可升高，12~24小时达峰值，诊断新生儿败血症的灵敏度和特异度均优于CRP，生后12小时内PCT>2ng/ml，生后24~48小时PCT>5ng/ml提示感染，PCT可早期反映治疗效果，连续监测PCT指导抗生素停用，可减少抗生素暴露时间约20%，且不增加不良预后，是目前推荐的炎症指标监测首选。④白介素6（IL-6）：感染后1~6小时即可升高，IL-6>10pg/ml提示感染，是早期筛查败血症的敏感指标，可弥补PCT和CRP早期升高不明显的缺陷。⑤血小板计数：血小板<100×10^9/L提示败血症，约30%~50%的新生儿败血症会出现血小板减少，持续血小板下降提示预后不良。6诊断与鉴别诊断6.1诊断标准目前采用分层诊断标准：①疑似诊断：具有新生儿败血症的可疑临床表现，满足以下任意2项非特异性炎症指标异常即可诊断：WBC异常（出生3天内<5×10^9/L或>20×10^9/L，出生3天后<5×10^9/L或>15×10^9/L）、I/T≥0.2、CRP>10mg/L、PCT高于对应日龄cutoff值、血小板<100×10^9/L、IL-6>10pg/ml。②确诊诊断：满足疑似诊断标准，且符合以下任意一项即可确诊：血培养或无菌体腔（脑脊液、胸腔积液、关节液等）培养检出致病病原体；mNGS检出致病病原体，且与临床表现、炎症指标改变一致。注意事项：对于血培养检出CONS，需区分污染与感染，符合以下所有条件才可诊断：2次不同部位血培养均检出同一基因型CONS、存在中心静脉置管等高危因素、临床符合败血症表现、炎症指标明显升高；仅单次血培养检出CONS，无临床及炎症指标异常，考虑为污染，无需按败血症治疗。6.2早发败血症危险分层目前推荐对早发败血症进行危险分层管理，减少过度抗生素使用：①高危：存在绒毛膜羊膜炎、GBS定植未行产时预防、胎膜早破≥18小时合并母体发热，新生儿有明显临床症状，直接启动经验性抗生素治疗；②中危：存在1项高危因素但新生儿无临床症状，或存在2项及以上低危因素（GBS定植已预防、胎膜早破<18小时无发热、早产无其他异常），完善炎症指标，密切监测临床症状，每12小时复查炎症指标，若临床出现异常或炎症指标升高启动抗生素治疗；③低危：无任何高危因素，仅需临床观察，无需常规使用抗生素和过度检查。6.3鉴别诊断①新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）：多见于早产，生后6小时内出现进行性加重的呼吸窘迫，无感染高危因素及炎症指标升高，胸片提示透亮度降低、支气管充气征，可鉴别；②胎粪吸入综合征：有羊水胎粪污染史，生后即出现呼吸窘迫，胸片提示斑片状浸润影、肺气肿，炎症指标多正常，可鉴别；③新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）：以腹胀、呕吐、便血为主要表现，胸片可见肠壁积气、门静脉积气，败血症可继发NEC，NEC也可合并败血症，需同时诊断；④新生儿颅内出血：多见于早产、难产，生后早期出现意识改变、惊厥，头颅B超或CT可明确出血灶，炎症指标正常，可鉴别；⑤新生儿溶血病：以黄疸、贫血、肝脾大为主要表现，血型不合筛查阳性，Coombs试验阳性，炎症指标正常，可鉴别；⑥先天性病毒感染：如巨细胞病毒、风疹病毒感染，出生后即有黄疸、肝脾大、小头畸形等，病毒学检测阳性，可鉴别。7治疗7.1抗生素治疗抗生素治疗是新生儿败血症的核心，遵循“尽早启动、经验性覆盖、精准降阶梯、足量足疗程、静脉给药”的原则。7.1.1经验性抗生素选择根据败血症分型、当地病原菌流行病学、耐药情况、高危因素选择：①早发败血症：核心覆盖GBS、大肠埃希菌，推荐方案为氨苄西林（100mg/kg·d，分2次，日龄>7天分3次）联合第三代头孢菌素（头孢噻肟，50mg/kg·次，日龄<7天每12小时1次，日龄>7天每8小时1次）；若存在李斯特菌感染高危，必须保留氨苄西林（李斯特菌对头孢菌素天然耐药）；若所在医院MRSA发生率超过10%，或母体有MRSA定植史，加用万古霉素；对于肾功能正常的新生儿，也可选择氨苄西林联合阿米卡星，氨基糖苷类的耐药率低，治疗效果确切，只要进行治疗药物监测（TDM），耳肾毒性发生率极低。②晚发败血症：核心覆盖CONS、耐甲氧西林葡萄球菌、革兰阴性耐药菌，NICU住院患儿推荐万古霉素联合第三代头孢菌素或碳青霉烯类；对于产房出生晚发败血症、无NICU住院史的患儿，可选择苯唑西林联合头孢噻肟；若怀疑产ESBL革兰阴性杆菌感染，推荐使用碳青霉烯类（亚胺培南西司他丁，20~30mg/kg·次，日龄<7天每12小时1次，日龄>7天每8小时1次；美罗培南，20~30mg/kg·次，日龄<7天每12小时1次，日龄>7天每8小时1次）；若为耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌（CRKP、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）感染，推荐多粘菌素B或替加环素，多粘菌素B剂量为2.5~5mg/kg·d，分2次，根据TDM调整剂量，替加环素首剂1mg/kg，之后0.5mg/kg每12小时1次，仅用于体重>4kg的新生儿；真菌感染推荐使用氟康唑（6~12mg/kg·d，每日1次）或两性霉素B脂质体（3~5mg/kg·d，每日1次）。7.1.2治疗药物监测（TDM）对于治疗窗窄、毒性大的抗生素，必须常规进行TDM：①万古霉素：谷浓度目标为10~20mg/L，严重感染（化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎）谷浓度目标为15~20mg/L，避免谷浓度超过20mg/L增加肾毒性；②氨基糖苷类：阿米卡星峰浓度目标为20~30mg/L，谷浓度<5mg/L，避免峰浓度过高增加耳毒性；③多粘菌素B：稳态谷浓度目标为2~4mg/L，避免超过5mg/L增加肾毒性。7.1.3疗程与降阶梯①降阶梯：血培养获得病原菌及药敏结果后，尽快将经验性广谱抗生素降阶梯为窄谱敏感抗生素，减少耐药发生；若药敏提示敏感，优先选择窄谱抗生素，避免持续使用广谱抗生素。②疗程：无并发症的早发败血症，血培养阴性且临床恢复快，疗程为7~10天；血培养阳性的无并发症晚发败血症，疗程为10~14天；合并化脓性脑膜炎者，疗程至少3~4周，脑脊液培养阴性后继续用药1~2周；合并感染性心内膜炎、骨髓炎、肝脓肿等深部脓肿者，疗程为4~6周；对于疑似败血症，血培养阴性，临床症状消失，炎症指标恢复正常，疗程3~5天即可，避免不必要的长疗程治疗。推荐PCT指导抗生素疗程，当PCT较峰值下降超过80%，或PCT<0.5ng/ml，结合临床正常可考虑停用抗生素。7.2支持治疗支持治疗是降低新生儿败血症病死率的关键，约50%的死亡病例死于器官功能不全，需重视支持治疗：①循环支持：对于合并感染性休克的患儿，首先快速补液，予10~20ml/kg生理盐水，30~60分钟内输注，若补液后血压仍不恢复，加用血管活性药物，首选多巴胺5~10μg/(kg·min）持续泵入，或去甲肾上腺素0.05~1μg/(kg·min）持续泵入，维持平均动脉压高于胎龄对应正常值，尿量>1ml/(kg·h），毛细血管再充盈时间<3秒。②呼吸支持：维持气道通畅，根据血氧饱和度和呼吸情况选择吸氧、无创持续气道正压通气、有创机械通气，维持经皮血氧饱和度在90%~95%，避免高氧血症导致肺损伤和视网膜病变。③代谢支持：纠正酸中毒和电解质紊乱，维持血糖在4.4~6.7mmol/L，避免低血糖和高血糖，维持血气pH在7.3~7.45，纠正低钠血症、低钾血症、低钙血症。④营养支持：对于病情较重、腹胀明显的患儿，暂时禁食，予肠外营养，保证热卡摄入（60~80kcal/kg·d，逐渐增加至100~120kcal/kg·d），病情稳定后尽早开奶，优先推荐母乳喂养，母乳喂养可降低感染相关并发症发生率，增强新生儿免疫力。⑤并发症处理：合并DIC者，高凝状态予小剂量肝素10~15U/kg每4~6小时一次，或低分子肝素100U/kg·d，凝血因子缺乏者补充新鲜冰冻血浆、冷沉淀，血小板<50×10^9/L者输注血小板；合并化脓性脑膜炎颅内压增高者，予呋塞米0.5~1mg/kg利尿，严重者予甘露醇0.25~0.5g/kg脱水。7.3辅助治疗①静脉用免疫球蛋白（IVIG）：不推荐常规使用IVIG治疗新生儿败血症，对于重症败血症合并感染性休克、DIC、基础低丙种球蛋白血症的患儿，推荐使用IVIG，剂量为1g/kg·d，连用2天，可中和毒素，提高免疫力，降低病死率。②粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：对于合并中性粒细胞减少（中性粒细胞<1×10^9/L）的败血症患儿，推荐使用G-CSF，剂量为5μg/kg·d，连用3~5天，可升高中性粒细胞计数，不推荐常规使用。③换血疗法：对于重症败血症合并顽固性休克、DIC、高胆红素血症，常规治疗无效者，可采用换血疗法，换血可清除循环中的毒素、病原体、炎症因子，剂量为150~180ml/kg，采用新鲜全血或成分血置换。④糖皮质激素：不推荐常规使用糖皮质激素治疗新生儿败血症，仅对于合并肾上腺皮质功能不全、顽固性低血压对血管活性药物无反应的患儿，予小剂量氢化可的松1~2mg/kg·d，分2~4次给药，血压恢复后尽快停药，大剂量糖皮质激素会增加病死率，禁止使用。8预防8.1早发败血症预防规范GBS筛查和产时抗生素预防（IAP）是降低早发败血症最有效的措施：推荐所有孕妇在孕35~37周常规行阴道和直肠GBS筛查，对于GBS定植孕妇、存在绒毛膜羊膜炎、胎膜早破≥18小时、早产临产的孕妇，均给予产