炎症性肠病诊疗指南

炎症性肠病诊疗指南一、炎症性肠病概述炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease，IBD）是一组病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis，UC）和克罗恩病（Crohn’sDisease，CD），未定型结肠炎（IndeterminateColitis，IC）为介于两者之间的中间类型。全球范围内IBD发病率呈持续上升趋势，欧美发达国家UC发病率为10~20/10万，CD为5~10/10万；我国近10年IBD就诊人数增长超过20倍，目前UC发病率约为1.96/10万，CD约为1.41/10万，已成为消化系统常见慢性病。IBD病因涉及遗传、环境、肠道微生态、免疫失衡多因素相互作用：已发现200余个IBD易感基因，其中NOD2、ATG16L1、IL23R等基因位点与发病风险显著相关，高加索人群NOD2突变携带率约为15%，我国人群该突变率不足2%；环境因素中，吸烟、高糖高脂饮食、非甾体类抗炎药（NSAIDs）使用、抗生素暴露、childhood肠道感染是明确的危险因素，吸烟对UC为保护因素但可加重CD病情；肠道微生态失衡表现为双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌丰度下降，变形菌、拟杆菌等致病菌丰度升高，肠道屏障功能受损触发异常免疫反应，最终导致肠道慢性炎症损伤。二、诊断标准（一）临床表现1.溃疡性结肠炎病变主要累及结直肠黏膜，呈连续性、弥漫性分布，自直肠逆行向上扩展。典型症状为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重，病程多超过4~6周。轻度患者每日排便2~4次，便血轻或无；中度每日排便5~6次，有明显黏液脓血便；重度每日排便≥6次，伴明显血便，体温≥37.5℃、脉搏≥90次/分、血红蛋白<100g/L、红细胞沉降率（ESR）≥30mm/h。肠外表现发生率约10%~30%，包括外周关节炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、巩膜外层炎、前葡萄膜炎、原发性硬化性胆管炎等。并发症包括中毒性巨结肠（发生率约3%~5%，重症患者病死率可达15%~20%）、肠穿孔、下消化道大出血、癌变（病程10年以上患者癌变风险逐年升高，20年癌变率约7.2%，30年可达16.5%）。2.克罗恩病病变可累及全消化道，以末段回肠及邻近结肠最常见，呈节段性、跳跃性分布。临床表现呈高度异质性，消化道症状包括腹痛（右下腹或脐周间歇性疼痛最常见，约80%患者以此为首发症状）、腹泻（粪便多为糊状，无脓血或黏液，病变累及下段结肠或直肠时可出现黏液血便及里急后重）、腹块（约10%~20%患者可触及右下腹或脐周包块，由肠粘连、肠壁增厚、肠系膜淋巴结肿大、内瘘或脓肿形成所致）、瘘管形成（CD特征性表现，分为内瘘和外瘘，内瘘可通向其他肠段、膀胱、输尿管、阴道、腹膜后，外瘘可通向腹壁或肛周皮肤，发生率约30%）、肛周病变（肛周脓肿、肛瘘、肛裂，发生率约20%~40%，部分患者以肛周病变为首发症状）。全身表现包括发热（间歇性低热或中度热常见，继发感染时可出现高热）、体重下降、贫血、低蛋白血症、生长发育迟缓（儿童及青少年患者发生率约30%~40%）。肠外表现与UC类似，还可出现口腔阿弗他溃疡、脊柱炎、骶髂关节炎、自身免疫性甲状腺疾病等。并发症包括肠梗阻（最常见，发生率约40%，由纤维性狭窄、炎症水肿、痉挛共同导致）、腹腔脓肿（发生率约15%~20%）、肠穿孔、消化道出血、癌变（小肠CD癌变风险是普通人群的15~30倍，结肠CD癌变风险与UC相当）。（二）辅助检查1.实验室检查常规检查：血常规可见血红蛋白降低（提示贫血）、白细胞计数及中性粒细胞比例升高（提示合并感染）、血小板计数升高（提示炎症活动）；粪便常规可见红细胞、白细胞，粪便钙卫蛋白（FC）是反映肠道炎症的无创指标，UC活动期FC多>200μg/g，CD活动期多>150μg/g，其诊断IBD的敏感度为83%~97%，特异度为79%~98%，优于ESR、C反应蛋白（CRP），可用于评估疗效、监测复发。炎症指标：CRP、ESR升高与炎症活动度正相关，但约30%活动期IBD患者ESR可正常，CRP正常也不能排除轻度炎症活动。血清学标志物：抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）对UC诊断的敏感度约60%~70%，特异度约80%~90%；抗酿酒酵母抗体（ASCA）对CD诊断的敏感度约50%~60%，特异度约80%~90%，两者联合检测有助于UC与CD的鉴别。其他：白蛋白降低提示营养状态差、肠道蛋白丢失严重；维生素D缺乏在IBD患者中发生率约60%~70%，与疾病活动度负相关；合并原发性硬化性胆管炎时碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶升高。2.内镜及影像学检查结肠镜检查：是IBD诊断的首选检查，需到达末端回肠，观察全结肠及末端回肠黏膜表现并多点活检。UC内镜下表现为黏膜弥漫性充血水肿、颗粒状、质脆、易出血，多发糜烂及溃疡，慢性病变可见黏膜皱襞消失、假息肉、桥状黏膜、肠腔狭窄；CD内镜下表现为节段性分布的阿弗他溃疡、纵行溃疡、鹅卵石样改变，病变之间黏膜正常，可见肠腔狭窄、炎性息肉，活检可见非干酪样坏死性肉芽肿（CD诊断金标准，活检检出率约15%~30%，手术标本检出率约70%）。小肠影像学检查：怀疑小肠CD时首选CT小肠造影（CTE）或磁共振小肠造影（MRE）。CTE表现为节段性肠壁增厚（>4mm）、肠壁强化增加、黏膜分层、肠系膜脂肪密度增高、肠系膜血管梳状征、肠周脓肿、瘘管、淋巴结肿大，对小肠病变的诊断敏感度达90%~95%，特异度达85%~90%；MRE无辐射，更适合年轻患者、长期随访人群及妊娠期患者，对肛周病变的评估显著优于CTE，可清晰显示瘘管走行、脓肿位置、括约肌受累情况。胃镜检查：所有疑似CD患者均应常规行胃镜检查，可发现食管、胃、十二指肠的阿弗他溃疡、纵行溃疡、狭窄等病变，尤其对于儿童CD患者，上消化道受累发生率约30%~40%。胶囊内镜：对怀疑小肠CD但CTE/MRE阴性的患者可行胶囊内镜检查，对小肠黏膜病变的敏感度优于CTE，但存在狭窄导致胶囊滞留的风险，CD患者胶囊滞留发生率约5%~10%，检查前需常规评估小肠通畅性，可疑狭窄患者禁用。3.病理组织学检查UC病理特点：活动期表现为黏膜弥漫性炎症，隐窝结构紊乱，隐窝脓肿形成，杯状细胞减少；缓解期表现为黏膜萎缩、炎性息肉、上皮异型增生。CD病理特点：节段性透壁性炎症，非干酪样坏死性肉芽肿，裂隙样溃疡，淋巴细胞聚集，黏膜下层增厚、纤维化。未定型结肠炎：病理表现同时具备UC和CD的部分特征，无法明确分类，约占初诊IBD患者的5%~10%，其中约30%~50%会在随访5年内明确诊断为CD或UC。（三）诊断与鉴别诊断1.诊断标准UC诊断需结合临床表现、内镜、病理检查，排除感染性结肠炎（如细菌性痢疾、阿米巴肠炎、艰难梭菌感染、巨细胞病毒肠炎）、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、药物性肠炎、结肠淋巴瘤等疾病；CD诊断需结合临床表现、内镜、影像学、病理检查，排除肠结核、白塞病、溃疡性结肠炎、小肠淋巴瘤、缺血性肠病等疾病。肠结核与CD的鉴别是临床难点：肠结核患者多有肺结核病史，结核菌素试验（PPD）、γ-干扰素释放试验（T-SPOT.TB）多为阳性，内镜下溃疡多为环形，周围可见鼠咬状改变，病理可见干酪样坏死性肉芽肿，抗酸染色阳性，诊断性抗结核治疗4~8周症状明显缓解；CD患者ASCA阳性更常见，病理为非干酪样肉芽肿，抗结核治疗无效。2.疾病评估诊断明确后需对疾病进行全面评估，包括：疾病类型：UC分为蒙特利尔分型：E1（直肠型）、E2（左半结肠型，病变累及脾区以远）、E3（广泛结肠型，病变累及脾区以近）；CD分为蒙特利尔分型：按年龄分为A1（≤16岁）、A2（17~40岁）、A3（≥40岁）；按病变部位分为L1（末段回肠）、L2（结肠）、L3（回结肠）、L4（上消化道）；按疾病行为分为B1（非狭窄非穿透型）、B2（狭窄型）、B3（穿透型），同时标注是否合并肛周病变（P）。活动度：UC采用改良Mayo评分，0~2分为缓解期，3~5分为轻度活动，6~10分为中度活动，11~12分为重度活动；CD采用克罗恩病活动指数（CDAI），<150分为缓解期，150~220分为轻度活动，221~450分为中度活动，>450分为重度活动。合并症：包括肠外表现、营养状态、感染（如乙肝病毒、巨细胞病毒、艰难梭菌感染）、血栓形成风险（IBD患者静脉血栓栓塞风险是普通人群的2~3倍，活动期升高至6~8倍）。三、治疗方案IBD治疗目标为诱导并维持临床缓解及黏膜愈合，防治并发症，改善患者生活质量，降低手术率、致残率及癌变风险。治疗方案需根据疾病类型、活动度、病变部位、并发症情况、合并疾病、药物耐受性及患者意愿个体化制定。（一）溃疡性结肠炎的治疗1.活动期诱导缓解治疗轻度UC：病变局限于直肠（E1型）首选5-氨基水杨酸（5-ASA）栓剂（1g/次，1~2次/日）或灌肠剂（2~4g/次，每晚1次），局部用药联合口服5-ASA（2~3g/日）疗效优于单一用药，缓解率可达70%~80%；左半结肠型（E2）首选口服5-ASA（3~4g/日）联合5-ASA灌肠剂（4g/晚）；广泛结肠型（E3）口服5-ASA剂量需达到4~4.8g/日，分3~4次服用，服药8~12周评估疗效，无效者升级至糖皮质激素治疗。中度UC：首选口服糖皮质激素（泼尼松0.75~1mg/kg/日），用药4~6周后逐渐减量，每周减5mg，总疗程控制在3个月内，避免长期使用激素维持治疗。激素治疗无效或依赖者（激素减量3个月内复发或停药1个月内复发），转换为硫嘌呤类药物（硫唑嘌呤1.5~2.5mg/kg/日或巯嘌呤0.75~1.5mg/kg/日）或生物制剂治疗。硫嘌呤类药物起效慢，需3~4个月达到最大疗效，用药期间需监测血常规及肝功能，白细胞计数<3×10^9/L或转氨酶升高超过正常上限3倍需停药。重度UC：需立即住院治疗，首先予静脉补液、纠正水电解质紊乱，贫血严重者输注红细胞，低蛋白血症者补充白蛋白，合并感染者予广谱抗生素治疗。首选静脉糖皮质激素（甲泼尼龙40~60mg/日或氢化可的松300~400mg/日），用药3~5天评估疗效。有效者逐步转换为口服激素序贯治疗；无效者（每日仍排便≥6次、伴明显血便、CRP>25mg/L）需及时转换为挽救治疗，方案包括：①生物制剂：英夫利昔单抗（5mg/kg，第0、2、6周静脉输注），挽救治疗有效率约60%~70%；②环孢素A（2~4mg/kg/日静脉输注），有效率约70%~80%，起效快，3~7天即可评估疗效，有效者转换为口服环孢素维持，逐步过渡至硫嘌呤类药物，使用期间需监测血药浓度，维持在150~250ng/ml，注意肾毒性、高血压、感染等不良反应。挽救治疗无效者及时行外科手术治疗，避免延迟手术增加病死率。2.缓解期维持治疗UC缓解后需长期维持治疗，维持时间至少3~5年，多次复发或有癌变高危因素者需终生维持。直肠型、左半结肠型UC：首选5-ASA栓剂/灌肠剂联合口服5-ASA（2~3g/日）维持，维持缓解率可达70%~80%。广泛结肠型UC：口服5-ASA（2~3g/日）维持，不耐受5-ASA者可予硫嘌呤类药物维持。激素依赖、硫嘌呤类药物无效、合并原发性硬化性胆管炎、有结肠癌家族史的高危患者，首选生物制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗等）维持治疗，黏膜愈合率可达60%~70%，可显著降低癌变风险。（二）克罗恩病的治疗CD治疗强调早期积极干预，对于有高危因素的患者（发病年龄<40岁、初发时即需激素治疗、合并肛周病变、病变累及广泛小肠、有狭窄/穿透倾向），首选升阶治疗或早期生物制剂联合免疫抑制剂治疗，避免出现不可逆的肠道损伤。1.活动期诱导缓解治疗轻度CD：病变局限于回结肠、无全身症状者，可予美沙拉嗪（3~4g/日）治疗，有效率约30%~40%，用药8~12周无效者升级治疗；合并回盲部炎症者可予布地奈德（9mg/日，晨顿服），布地奈德为局部作用激素，全身不良反应发生率不足10%，疗效优于美沙拉嗪，缓解率约50%~60%，疗程8~12周后逐步减量停药。中度CD：首选糖皮质激素（泼尼松0.75~1mg/kg/日）诱导缓解，同时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤（15~25mg/周，肌内注射或口服），激素诱导缓解后逐步停药，免疫抑制剂长期维持。存在激素禁忌、激素依赖或免疫抑制剂无效者，予生物制剂治疗，常用生物制剂包括：①抗TNF-α单抗：英夫利昔单抗（5mg/kg，第0、2、6周输注）、阿达木单抗（80mg皮下注射，第0周，之后40mg每2周1次），诱导缓解率约70%~80%，联合免疫抑制剂可降低抗药抗体产生率，提高疗效；②抗IL-12/23单抗：乌司奴单抗（首次静脉输注6mg/kg，之后90mg皮下注射每8周1次），对TNF-α单抗失效的患者仍有50%~60%的有效率；③抗整合素单抗：维得利珠单抗（300mg，第0、2、6周静脉输注），肠道选择性生物制剂，全身感染风险低，特别适合合并感染、老年患者。重度CD：首先予营养支持治疗，合并瘘管、腹腔脓肿者先行经皮穿刺引流、抗感染治疗，感染控制后予生物制剂联合免疫抑制剂诱导缓解。合并完全性肠梗阻、肠穿孔、大出血、内科治疗无效的瘘管/脓肿者，及时行外科手术治疗。2.缓解期维持治疗CD缓解后需长期维持治疗，维持时间至少5年，高危患者需终生维持。激素诱导缓解者：首选硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤维持，维持缓解率约50%~60%。生物制剂诱导缓解者：继续原生物制剂维持治疗，联合免疫抑制剂可提高维持缓解率，使用1~2年以上持续黏膜愈合的患者可考虑逐步降级为免疫抑制剂维持，但需密切监测，复发后及时重启生物制剂治疗。术后患者：有复发高危因素（切除范围>10cm、穿透型病变、合并肛周病变、既往有手术史）的CD患者术后2周内即需启动维持治疗，首选生物制剂联合免疫抑制剂，术后1年内镜复发率可降至10%以下，显著降低再次手术率。（三）特殊情况处理1.肛周CD：单纯低位肛瘘可行瘘管切开术，复杂肛瘘首选挂线引流联合生物制剂治疗，英夫利昔单抗对肛周瘘管的愈合率可达60%~70%，合并脓肿者需先充分引流，避免使用生物制剂加重感染。2.儿童及青少年IBD：首选全肠内营养（EEN）诱导缓解，EEN对儿童CD的诱导缓解率与激素相当（约60%~80%），且可促进生长发育，无激素不良反应，疗程4~6周，缓解后可予部分肠内营养联合药物维持。3.妊娠及哺乳期IBD：计划妊娠前需将疾病控制在缓解期至少3~6个月，避免在活动期妊娠，否则早产、低出生体重儿、流产风险升高2~3倍。妊娠期间可继续使用5-ASA、硫嘌呤类药物、抗TNF-α单抗（妊娠晚期停药），避免使用甲氨蝶呤、沙利度胺。哺乳期可继续使用上述药物，药物经乳汁分泌量极低，对婴儿无明显影响。4.癌变监测：病程超过8年的UC及结肠CD患者，每1~2年行结肠镜检查，多点活检筛查异型增生；合并原发性硬化性胆管炎者每年行结肠镜检查。发现低级别上皮内瘤变者，如为局限性、可完整切除者，行内