侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）

侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）一、定义与分类侵袭性肺真菌病（InvasivePulmonaryFungalDisease,IPFD）指真菌侵入气管、支气管及肺组织引起的感染，不包括真菌寄生、过敏引起的肺部改变。根据宿主免疫状态分为三类：①免疫缺陷宿主IPFD：主要见于血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植（HSCT）、实体器官移植（SOT）、长期糖皮质激素/免疫抑制剂使用、艾滋病（CD4+T淋巴细胞计数<100个/μl）患者；②非免疫缺陷宿主IPFD：主要见于慢性阻塞性肺疾病（COPD）、结构性肺病（支气管扩张、肺结核空洞）、糖尿病、接受有创操作/广谱抗生素治疗患者；③慢性肺曲霉病（CPA）：独立于急性侵袭性肺曲霉病的特殊类型，好发于基础肺结构异常且免疫功能基本正常人群，病程超过3个月。根据2025年全球侵袭性真菌病监测数据，IPFD占所有侵袭性真菌病的67.2%，发病率较10年前升高218%，其中肺曲霉病占52.7%，肺念珠菌病占29.1%，毛霉病占10.3%，隐球菌病占6.9%，整体全因死亡率为32.5%，免疫缺陷患者死亡率可达57.8%。二、危险因素分层（一）高危因素（IPFD发生率>10%）1.异基因HSCT后合并移植物抗宿主病（GVHD）接受高强度免疫抑制治疗2.急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征诱导化疗后粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对计数<0.5×10^9/L）持续≥10天3.SOT后接受抗排异治疗，尤其是肺移植/心肺移植术后1年内4.CD4+T淋巴细胞计数<50个/μl的艾滋病患者5.长期糖皮质激素使用（等效泼尼松≥0.5mg/kg/d持续≥4周）联合钙调磷酸酶抑制剂治疗（二）中危因素（IPFD发生率3%~10%）1.实体肿瘤接受放化疗后粒细胞缺乏持续≥7天<10天2.异基因HSCT术后1个月内未合并GVHD3.自体HSCT术后1个月内4.糖皮质激素使用（等效泼尼松0.2~0.5mg/kg/d持续≥4周）5.COPD急性加重住院，既往接受广谱抗生素治疗≥7天6.结构性肺病（支气管扩张、肺结核空洞、肺大疱）合并糖尿病血糖控制不佳（三）低危因素（IPFD发生率<3%）1.广谱抗生素使用≥7天无其他免疫缺陷2.糖尿病血糖控制良好无基础肺病3.年龄≥65岁卧床接受肠外营养治疗危险因素分层为经验性诊断和治疗提供依据，高危患者出现不明原因发热经广谱抗生素治疗4~5天无效时，需高度怀疑IPFD。三、诊断标准IPFD诊断采用分层诊断体系，分为确诊、临床诊断、拟诊三个级别，诊断流程结合宿主因素、影像学特征、微生物学/组织病理学检查综合判断。（一）确诊标准1.组织病理学检查：经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、开胸肺活检手术标本，发现真菌菌丝侵入肺组织伴组织坏死，或见到酵母细胞/孢子，同时经培养或特异性染色确认病原菌种类；2.无菌标本（经支气管肺肺泡灌洗液（BALF）除外支气管粘膜污染、胸腔积液、肺组织）分离出致病真菌，同时对应影像学存在新发肺部浸润灶；3.血液标本真菌培养阳性（不包括曲霉、毛霉，念珠菌/隐球菌阳性有诊断意义）同时合并肺部新发浸润灶，排除其他部位来源血行播散。（二）临床诊断满足1项宿主因素+1项影像学表现+1项微生物学检查阳性：1.宿主因素：见本文第二部分危险因素分层中高危/中危因素2.影像学表现（特异性表现）：肺曲霉病：早期（粒细胞缺乏期）可见CT晕征（结节周围环形磨玻璃影，CT值较结节中心低20~40HU），发病5~10天后可出现空气新月征；慢性肺曲霉病可见肺部空洞伴曲霉球、胸膜增厚、空洞壁进行性增厚；肺毛霉病：多见反晕征（中心磨玻璃影周围环形实变影），病灶进展快，易合并空洞形成、纵隔淋巴结肿大，约40%患者累及肺动脉引起大出血；肺念珠菌病：双肺多发斑片浸润灶、微脓肿，可合并胸腔积液，少见大结节影；肺隐球菌病：单发/多发结节影，好发于胸膜下，可合并空洞，免疫缺陷患者可见弥漫性间质性改变伴纵隔淋巴结肿大；注：所有影像学表现均要求为新发、经广谱抗生素治疗无吸收，排除细菌感染、结核、肿瘤等病变。3.微生物学检查阳性：血清学：G试验（1,3-β-D-葡聚糖试验）连续2次≥80pg/ml，诊断IPFD的敏感度82%，特异度84%，可诊断念珠菌、曲霉、肺孢子菌感染，隐球菌、毛霉G试验阴性；GM试验（半乳甘露聚糖试验）血清连续2次≥0.5OD指数，或BALFGM≥1.0OD指数，诊断侵袭性肺曲霉病的敏感度87%，特异度91%；隐球菌荚膜多糖抗原检测，血清滴度≥1:8诊断肺隐球菌病的敏感度99%，特异度97%，脑脊液阳性提示合并中枢隐球菌感染；分子生物学：BALF真菌PCR检测阳性，多重真菌PCR同时鉴定曲霉、毛霉、念珠菌、隐球菌，敏感度较培养提高35%，特异度可达92%；全基因组测序（WGS）可鉴定耐药菌株、明确暴发流行溯源，推荐用于疑难病例诊断；培养：痰培养连续2次分离出同一致病真菌（曲霉、毛霉、隐球菌），或BALF培养出致病真菌；念珠菌痰培养阳性需结合其他指标判断，仅1次阳性多为定植。（三）拟诊满足1项宿主因素+1项影像学表现，微生物学检查阴性，但排除其他感染性、非感染性疾病，可诊断拟诊IPFD。四、不同类型IPFD的诊断要点（一）侵袭性肺曲霉病（IPA）IPA是最常见的IPFD，免疫缺陷患者以急性侵袭性肺曲霉病多见，非免疫缺陷患者以慢性肺曲霉病多见。推荐高危患者常规每周2次血清GM试验监测，粒细胞缺乏持续超过7天可结合胸部CT筛查；BALFGM试验诊断价值优于血清GM试验，敏感度较血清高10%~15%，疑似IPA患者尽早行支气管镜检查获取BALF。（二）肺毛霉病（Pulmomucormycosis,PM）PM近年来发病率升高400%，主要见于未控制糖尿病酮症酸中毒、血液系统疾病、糖皮质激素长期使用患者，进展快，未治疗病死率超过80%。毛霉G试验、GM试验均为阴性，影像学反晕征发生率约50%，显著高于IPA（10%），BALF多重PCR检测对毛霉的诊断敏感度可达85%，优于直接镜检和培养（培养敏感度仅30%）。（三）侵袭性肺念珠菌病（IPC）IPC多继发于念珠菌血症血行播散，少数为原发气道侵袭，多见于ICU接受机械通气、广谱抗生素治疗的COPD患者。血培养阳性率约50%，G试验阳性率可达90%，影像学以双肺多发小结节、斑片浸润为主，少见大结节和晕征。（四）肺隐球菌病（PulmonaryCryptococcosis,PC）PC可发生于免疫正常和免疫缺陷人群，免疫正常人群多表现为单发胸膜下结节，常误诊为肺癌；免疫缺陷人群多表现为弥漫性病变，易合并中枢神经系统感染。所有疑似PC患者均需行血清隐球菌荚膜多糖抗原检测，敏感度显著高于培养，抗原阴性基本可排除诊断。（五）慢性肺曲霉病（CPA）CPA病程≥3个月，好发于既往肺结核遗留空洞、支气管扩张、COPD患者，免疫功能基本正常。诊断标准：①慢性肺部症状（咳嗽、咯血、低热）持续≥3个月；②影像学提示肺部空洞伴壁增厚、曲霉球形成、周围浸润；③血清曲霉IgG抗体阳性；④排除结核、肺癌等其他疾病。血清曲霉IgG诊断CPA的敏感度可达94%，特异度91%，替代传统曲霉皮肤试验和血清沉淀试验。五、治疗原则IPFD治疗遵循以下原则：①风险分层：根据诊断分层（确诊/临床诊断/拟诊）选择靶向治疗/经验性治疗/诊断驱动治疗；②结合宿主免疫状态、病原菌种类、药物药代动力学/药效动力学（PK/PD）、基础疾病制定个体化方案；③尽可能减少糖皮质激素/免疫抑制剂用量，纠正免疫缺陷，控制基础疾病（如控制血糖、纠正粒细胞缺乏）；④疗程个体化，急性IPFD至少6~12周，慢性IPFD需数月至数年，部分患者需手术干预。六、不同类型IPFD的具体治疗方案（一）侵袭性肺曲霉病1.初始治疗：高危患者确诊/临床诊断IPA：首选伏立康唑，剂量：负荷剂量6mg/kg静脉滴注q12h×2天，维持剂量4mg/kg静脉滴注q12h，口服生物利用度可达96%，病情好转后可转换为口服200mgq12h；伏立康唑治疗药物监测（TDM）推荐目标谷浓度2~5μg/ml，谷浓度<2μg/ml疗效不足，>5μg/ml增加神经毒性、肝毒性风险。备选方案：两性霉素B（AmB）脂质体3~5mg/kg/d静脉滴注，或伊曲康唑（负荷剂量200mgq8h×3天，维持剂量200mgq12h），伊曲康唑也需TDM，目标谷浓度≥0.5μg/ml；艾沙康唑为新一代三唑类药物，负荷剂量200mgq12h×1天（共2剂），维持剂量200mgqd，静脉口服序贯，肝肾毒性低于伏立康唑，非中性粒细胞缺乏患者可作为首选，疗效非劣于伏立康唑，整体不良反应发生率降低22%。2.挽救治疗：初始治疗4~5天体温不下降、影像学病灶进展，判定为初始治疗失败，改用两性霉素B脂质体，或卡泊芬净（负荷剂量70mg，维持剂量50mgqd），或米卡芬净100mgqd，或阿尼芬净100mgqd，或联合治疗：伏立康唑+卡泊芬净，推荐用于器官移植、重症IPA患者，可降低病死率15%~20%。3.疗程：急性IPA疗程至少12周，病灶吸收、免疫功能恢复后可停药；免疫抑制未恢复者疗程延长至6~12个月，异基因HSCT合并GVHD患者需持续用药至免疫抑制停用后至少3个月。4.CPA治疗：推荐伊曲康唑或伏立康唑口服，6个月后评估疗效，有效者维持治疗1~2年，部分患者需终身用药；咯血患者可行支气管动脉栓塞，病灶局限、药物治疗无效可手术切除。（二）肺毛霉病1.基础治疗：控制糖尿病酮症酸中毒，纠正酸中毒，减少免疫抑制剂用量，纠正粒细胞缺乏（粒细胞集落刺激因子G-CSF支持），病灶局限、药物治疗后仍反复咯血可行手术切除。2.抗真菌治疗：初始治疗：首选两性霉素B脂质体5~10mg/kg/d静脉滴注，联合艾沙康唑，较单药治疗可降低病死率20%；或两性霉素B脂质体联合泊沙康唑，泊沙康唑口服混悬液需要空腹服用，每日四次，目标谷浓度≥0.7μg/ml，泊沙康唑肠溶片300mgq12h×1天，之后300mgqd，生物利用度优于混悬液。挽救/序贯治疗：病情好转后序贯艾沙康唑200mgqd口服，或泊沙康唑肠溶片300mgqd，毛霉对氟康唑、伏立康唑天然耐药，棘白菌素类抗菌活性弱，不推荐单药使用。疗程：至少12周，病灶完全吸收、免疫功能恢复后方可停药，总疗程可长达6~12个月，中位总生存率较10年前提高28%，早期诊断治疗（发病72小时内启动）可将生存率提高至55%以上。（三）侵袭性肺念珠菌病1.初始治疗：非重症、近期未使用过唑类药物患者：氟康唑负荷剂量800mg（12mg/kg），维持剂量400mg（6mg/kg）qd，有效率80%~85%；重症、近期唑类暴露、疑似耐唑念珠菌（如热带念珠菌、光滑念珠菌）：首选棘白菌素类（卡泊芬净70mg负荷，50mgqd维持；米卡芬净100mgqd；阿尼芬净100mg负荷，50mgqd维持）；棘白菌素耐药株（如耳念珠菌）：推荐两性霉素B脂质体3~5mg/kg/d联合氟胞嘧啶100~150mg/kg/d分四次口服，或联合艾沙康唑。2.疗程：念珠菌血症合并IPFD，疗程为血培养转阴、临床症状消失、影像学病灶吸收后再维持2周；原发气道侵袭性肺念珠菌病疗程至少4~6周。（四）肺隐球菌病1.免疫正常患者：无症状、病灶局限（单发结节<3cm）：可随访观察，或口服氟康唑400mgqd疗程6个月；有症状、病灶多发：氟康唑或伊曲康唑400mgqd疗程6~12个月；2.免疫缺陷患者（包括艾滋病CD4+<200个/μl、器官移植）：无论有无症状，均需启动治疗，首选氟康唑400~800mgqd，诱导治疗至少4周，病情稳定后改为200mgqd维持治疗，维持治疗至CD4+T淋巴细胞计数>100个/μl持续至少6个月；合并中枢神经系统隐球菌感染，诱导期采用两性霉素B脂质体0.7~1mg/kg/d联合氟胞嘧啶100mg/kg/d诱导至少2周，之后序贯氟康唑800mgqd至少8周，之后维持治疗。隐球菌荚膜多糖抗原滴度可用于评估疗效，治疗后滴度下降4倍以上提示治疗有效。（五）特殊人群IPFD治疗1.妊娠期IPFD：致畸风险分级：两性霉素B脂质体为B级，可用于妊娠患者；伏立康唑为D级，明确致畸，妊娠期禁用；氟康唑C级，妊娠早期避免使用，妊娠中晚期可权衡利弊使用；2.肾功能不全患者：伏立康唑、唑类药物无需调整剂量，两性霉素B去氧胆酸盐肾毒性大，推荐使用两性霉素B脂质体，肾毒性降低70%；棘白菌素类肾功能不全无需调整剂量；3.肝功能不全患者：轻度肝功能不全（Child-PughA）唑类药物维持剂量减半，中度（Child-PughB）慎用，重度（Child-PughC）禁用；棘白菌素类轻度肝损伤无需调整剂量，重度肝损伤减量。七、诊断驱动治疗与经验性治疗1.经验性治疗：高危患者（粒细胞缺乏持续≥10天）发热，经广谱抗生素治疗4~5天无效，影像学无阳性发现，立即启动经验性抗真菌治疗，首选伏立康唑或艾沙康唑，覆盖曲霉，也可选用棘白菌素类，疗程持续至粒细胞缺乏恢复后至少7天，热度退去、无IPFD证据可停药；2.诊断驱动治疗（抢先治疗）：高危患者影像学出现非特异性肺部浸润，微生物学检查（G/GM试验）阳性，尚未达到临床诊断标准，启动抢先治疗，可减少不必要的抗真菌治疗，降低药物不良反应，药物选择同确诊患者，疗程根据后续诊断结果调整，若最终排除IPFD，治疗2~4周后可停药。八、耐药IPFD的处理近年来IPFD耐药率逐年升高，全球曲霉对伏立康唑的耐药率从2015年的3.2%升高至2024年的8.7%，耐药曲霉病病死率可达70%以