WHO《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》解读：不孕不育症诊断篇

WHO《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》解读：不孕不育症诊断篇【摘要】2025年，世界卫生组织正式发布首部《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》。该指南采用推荐分级的评估、制定与评价的证据分级与推荐框架，系统整合全球生殖医学领域的高质量研究证据，是不孕不育症管理领域具有里程碑意义的国际文件。不孕（育）症是指育龄期夫妇在12个月规律、无保护的性交后仍未能实现妊娠。本文解读与不孕不育症诊断相关的指导建议，包括女性不孕、男性不育及不明原因性不孕的诊断。【关键词】不孕不育症；诊断；排卵；输卵管疾病；子宫腔疾病；男性因素；不明原因不孕2025年，世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）正式发布首部《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》［1］。该指南采用推荐分级的评估、制定与评价（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluations，GRADE）的证据分级与推荐框架，系统整合全球生殖医学领域的高质量研究证据，是不孕不育症管理领域具有里程碑意义的国际文件。本文聚焦女性因素（排卵、输卵管和子宫腔）、男性因素以及不明原因所致不孕不育症诊断的推荐意见，并梳理国内外关键证据，提出了本土化实施建议，旨在推动我国不孕不育症规范化诊断水平的提升。一、排卵确认1.WHO指南推荐意见：对于存在不孕症状但月经周期规律、体格检查结果正常的女性，建议通过检测黄体中期血清孕酮水平而非进行超声检查来推定确认排卵。对于初始黄体中期血清孕酮检测结果提示无排卵的女性，建议重复检测以降低诊断无排卵不准确的风险（有条件建议，证据确定性极低）。2.研究证据：一项涵盖25个国家8500例患者的跨国研究显示，无排卵和排卵障碍占女性明确不孕病因的26.1%［2］。尽管规律的月经周期往往提示存在排卵，但有研究报道，自我报告月经周期规律的女性也可能是无排卵性月经［3］。因此，对于病史采集和体格检查无异常的患者，应将是否排卵作为优先确认事项。黄体中期血清孕酮峰值水平可间接判断排卵情况［4］。阴道超声监测利用超声追踪卵泡的生长发育过程及形态变化，当优势卵泡破裂时即表明排卵发生［5］。研究表明与血清黄体中期孕酮测定相比，单次超声检查在确认排卵的灵敏度和特异度分别为100%和7.1%［6］。因此建议月经周期规律的不孕患者在卵泡中期至黄体中期（以月经周期28d为例，即第9天至第22天）进行超声检查以确定排卵。虽然经阴道超声检查具有更高的灵敏度和特异度，但是超声仅能观察到卵泡塌陷、盆腔积液等排卵的间接征象，无100%确认排卵是否发生，更无法评估排卵后的黄体功能。且有研究表明与超声检测相比，黄体中期孕酮检测（孕酮水平≥6ng/mL定义为排卵）的灵敏度和特异度分别为80%和71%［7］。重复孕酮检测和超声检查在最终确诊率上差距不大［6］。从成本效益、提升生育公平性及患者接受度层面，超声检测会增加患者医疗和时间成本，引起患者的不适和焦虑，因此更倾向于采用黄体中期孕酮水平检测来确认排卵。3.结合我国临床实践建议：对于月经周期规律、体格检查无异常的不孕患者，优先推荐检测黄体中期血清孕酮水平以推定排卵；若初次检测提示无排卵，建议重复检测一次以降低误诊风险。临床医师需注意黄体中期采血时间的个体化推算，并警惕隐匿性排卵障碍或黄体功能不足的可能。考虑到超声检查在我国的普及性，亦可结合动态B超监测判断卵泡生长、排卵的动态变化。二、生殖激素评估1.WHO指南推荐意见：对于疑似无排卵或稀发排卵的不孕患者，评估与下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamicpituitary-ovarian，HPO）轴相关的生殖激素是最佳实践。根据其临床表现，还可考虑进行促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）和催乳素的检测（良好实践声明）。2.研究证据：有研究将排卵障碍分成3组，从而为不孕症的临床管理提供指导［8］。Ⅰ组：原发或继发性低雌激素性闭经；Ⅱ组：多种月经周期紊乱（包括闭经）；Ⅲ组：原发性卵巢功能衰竭性闭经。这三种不同类型的排卵障碍在生殖激素上具有不同的表现，需要综合解读判断。此外，部分无排卵或稀发排卵患者在内分泌、代谢与生殖系统之间可能存在相互作用，例如多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）［9］。对这类患者需要同时评估内分泌及代谢指标，以确保获取完整、系统和经济高效的诊断。3.结合我国临床实践建议：针对存在不孕症且疑似无排卵或稀发排卵的女性，建议优先系统评估HPO轴功能，并根据病史与体格检查结果（如月经紊乱、多毛、肥胖、溢乳或甲状腺相关症状）选择性补充TSH、催乳素和内分泌代谢指标检测。这一策略有助于在基层及专科医疗场景中以较高成本效益鉴别PCOS、卵巢功能减退、高催乳素血症及甲状腺功能异常等常见排卵障碍的病因，从而为实现精准促排卵或内分泌调控治疗提供基础。三、卵巢储备功能评估1.WHO指南推荐意见：对于非无排卵或稀发排卵性不孕的患者，建议应基于年龄判断其是否存在卵巢储备功能低下，并推荐采用窦卵泡计数（antralfolliclecount，AFC）、抗米勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）或第2~3天卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）水平来判断卵巢储备功能（条件性建议，证据确定性极低）。2.研究证据：卵巢储备是指女性卵巢中具备受精能力的卵母细胞数量。年龄是影响生殖潜能最重要的决定因素，随着年龄依赖性的卵泡闭锁，卵巢内的卵母细胞数量会逐渐减少，最终导致生育力下降。AFC、AMH、FSH、雌二醇、抑制素B均可用于卵巢储备功能检测，临床上面临的一个关键决策是如何选择。相关文献表明年龄是预测卵巢储备功能的良好指标，AFC、AMH及FSH之间的综合效益对比均未呈现明显优势［10-11］。Laven和Louwers［12］也认为年龄对卵巢储备功能和卵巢早衰具有最佳的预测能力。因此，各地区可根据当地实际选择检测方法。3.结合我国临床实践建议：对于月经周期规律、排卵正常的不孕患者，临床判断卵巢储备功能低下时应优先依据年龄（≥35岁为高风险）；若需进一步评估，建议选用AMH或AFC，二者受周期波动影响小、准确性优于基础FSH。对于35岁以上尤其40岁以上人群，可酌情联合年龄与AMH/AFC结果，综合制定生育策略。四、输卵管疾病所致不孕的诊断1.WHO指南推荐意见：对于疑似输卵管因素不孕患者，建议使用子宫输卵管造影（hysterosalpingogram，HSG）和子宫输卵管超声造影（hysterosalpingocontrastsonography，HyCoSy）来评估输卵管通畅性（有条件建议，证据确定性低）。2.研究证据：一项涵盖25个国家8500例患者的研究显示，双侧输卵管阻塞占不孕明确病因的17.7%［2］。因此，基于病史评估及相应检查评估输卵管通畅性是明确不孕症病因的重要组成部分。其替代选择包括在卵泡期进行HSG和HyCoSy。文献表明HSG和HyCoSy灵敏度和特异度相当［13］，并且对剧烈疼痛、其他不良反应、焦虑、妊娠、异位妊娠或活产率影响的证据都尚不确切［14］。子宫输卵管泡沫超声检查（hysterosalpingo-foamsonography，HyFoSy）是一种HyCoSy的技术升级版。一项纳入1026名女性的随机对照试验数据显示，HyFoSy和HSG后的活产率分别为46%和47%。HyFoSy的检查费用为136欧元，HSG为280欧元［15］。因此，虽然HyFoSy使每对夫妇的成本更低，但活产率也略低。3.结合我国临床实践建议：对于疑似输卵管因素（如既往盆腔感染、手术史或子宫内膜异位症）不孕的女性，推荐将HSG作为一线筛查手段。在具备超声造影条件和操作经验的医疗中心，可选用HyCoSy以避免碘过敏和辐射暴露。需注意，我国基层地区HSG仍为主要可用技术，而HyCoSy因依赖三维超声（threedimensionalultrasound，3DUS）及熟练操作者，更适合在区域医疗中心开展。鉴于两项检测均有假阳性及假阴性可能（证据确定性低），对结果异常者应结合患者年龄、卵巢储备及男方因素综合决策是否进一步行腹腔镜下输卵管通液术诊断（诊断金标准），或手术治疗。五、子宫腔疾病诊断1.WHO指南推荐意见：对于疑似存在子宫腔病变的不孕患者，建议①优先使用灌注生理盐水超声子宫造影术（salineinfusionsonohysterography，SIS）而非二维超声（twodimensionalultrasound，2DUS）、3DUS或HSG进行子宫腔评估（有条件建议，证据确定性低）；②在资源允许的情况下，使用3DUS而非2DUS评估子宫腔（有条件建议，证据确定性低）；③在资源有限、无法提供SIS或3DUS检查的情况下，可以使用2DUS或HSG评估子宫腔，并且优先推荐2DUS（有条件建议，证据确定性极低）。由于2DUS假阴性率较高，对于检查结果为阴性但仍疑似存在子宫腔病变的女性，需进行随访检查。2.研究证据：在不孕患者中，子宫内膜息肉、子宫肌瘤、宫腔粘连和先天性子宫畸形等子宫异常发病率高于普通人群［16-17］。针对子宫腔病变的诊断，对比SIS和2DUS的研究发现，SIS的灵敏度与特异度分别为88%和100%，2DUS灵敏度与特异度分别为56%和100%［18］。SIS可接受性和可行性良好，在不良事件和并发症等健康结局方面，两者极为相似。对比SIS和3DUS的研究结果显示，与3DUS相比，每100名女性中SIS中可能存在1~5例漏诊或误诊的情况［19］。但在子宫腔疾病患病率为15%的庞大人群中，这样的漏诊或误诊率微不足道。从不良事件、并发症、成本效益及患者接受度层面综合考量，推荐采用SIS诊断子宫腔疾病。对比2DUS和3DUS的研究结果显示，3DUS具有更高的灵敏度和特异度，2DUS的灵敏度与特异度分别为68%和93%，3DUS灵敏度与特异度分别为96%和94%［20-21］。3DUS所需的额外成本和资源与其带来的益处相比是值得的，因此，在资源允许的情况下建议使用3DUS。在资源有限、无法提供SIS或3DUS检查的情况下，对于不孕且疑似子宫腔异常的女性，2DUS是首选方案。欧洲人类生殖与胚胎学会和欧洲妇科内镜学会共识推荐，对于无症状女性进行妇科检查和2DUS评估；对于“有症状”患者以及常规评估中疑似存在异常的任何无症状女性，建议进行3DUS诊断；对于疑似复杂异常或诊断存在困难的患者，应进行全面评估，包括超声、磁共振成像和内镜检查［22］。3.结合我国临床实践建议：我国基层医疗单位超声检查可及性好，对于疑似存在子宫腔病变（如内膜息肉、粘连、肌瘤等）的不孕症患者，在资源可及的区域可优先选择3DUS评估宫腔形态，其诊断准确性优于常规2DUS和HSG；若基层或资源有限，可将2DUS作为一线筛查手段。对阴性但临床仍高度怀疑者应转诊至上级医院行宫腔镜确认。HSG仅在无法开展超声检查时作为备选。同时需注意，当超声提示子宫腔异常时，仍需以宫腔镜检查为金标准进行最终诊断和治疗决策。六、男性因素导致的不孕不育症诊断1.WHO指南推荐意见：对于有一项或多项精液参数超出WHO参考范围的不育男性，建议至少在11周后重复精液分析；对于所有精液参数都在WHO参考范围内的不育男性，建议不重复进行精液分析（有条件建议，证据确定性极低）。2.研究证据：迄今为止最大规模、涉及25个国家的8500对夫妇的多国研究表明，45.1%的不孕不育症完全或部分是由男性因素造成的［2］。因此，在不孕症的诊断和治疗中，对男性伴侣的检查至关重要。应结合全面的病史采集、针对性体格检查和基本的精液分析来评估男性生育能力。病史采集包括既往病史、生殖病史、性生活史、童年发育史、既往手术或治疗史、家族史、性腺毒素暴露史和当前的生活方式。体格检查包括全身特征和腹股沟、生殖器官部位检查。最新版的《WHO人类精液检查与处理实验室手册》（第六版）提供了精液参数的参考值范围，以及精液采集和分析的标准化程序［23］。2025年欧洲泌尿外科学会关于男性不育生殖健康的更新指南中强调，所有因生育问题寻求医疗帮助的男性都应进行全面的泌尿科评估，以确保接受适当治疗。同时新增关于外显子测序和益生菌治疗在男性不育诊断与治疗中的作用［24］。当第一次精液分析结果超出WHO的参考范围时，至少11周后重复进行精液分析，从而最大限度降低不必要的转诊率，并确认精液参数确实超出WHO参考范围且很可能与不孕症相关；对于两次检测均显示参数超出WHO参考范围的男性，应由男性不育专科医生予以进一步评估。3.结合我国临床实践建议：对于精液参数异常的男性不育患者，建议在首次分析后间隔3个月左右重复精液检测，以排除检查时机、禁欲天数或近期疾病等因素的影响；而对于所有参数均在正常范围内的不育男性，不建议常规重复检测，应转而优先排查女方因素。鉴于精液质量存在自然波动且检测操作及实验室间差异较大，即便首次分析正常但女方无明确病因、男性存在明确影响精液质量的高危因素时，可酌情安排一次复核，但需避免过度检测。该策略有助于合理分配辅助生殖前的诊断资源，减少不必要的医疗支出，并缩短不明原因不育夫妇的等待时间。七、不明原因不孕（unexplainedinfertility，UI）的诊断UI是指通过不孕因素的常规评估筛查（精液分析、子宫输卵管通畅度检查、排卵功能评估）仍未发现明显不孕原因的不孕症。1.WHO指南推荐意见：当以下所有条件均满足时，可对夫妇的UI作出诊断。①经12个月规律无保护性行为后仍未能妊娠；②男女双方体格检查及病史均正常；③女性排卵得到推定确认且输卵管通畅；④男性精液参数处于WHO参考范围内（有条件建议，证据确定性极低）。2.研究证据：WHO开展的一项覆盖25个国家、涉及8500对夫妇的多国研究中，10.8%的不孕病例未查明具体病因［2］。由于UI属于排除性诊断，全球不同地区的报告患病率差异存在统计学意义［25-26］。在大多数资源有限的环境中，采用最基础的一套诊断标准可行、可接受，还能降低诊疗成本。3.结合我国临床实践建议：UI的诊断应严格基于“排除法”。在我国临床实践中，受限于医疗资源不均衡及部分基层机构检测能力有限，诊断时需注意以下要点：①“排卵推定确认”不能仅凭月经规律，建议至少完成一个周期的黄体中期血清孕酮检测；②输卵管通畅性评估应首选HSG或HyCoSy；③对35岁以上高龄女性，若未避孕未孕6个月可考虑启动不孕相关检查；④诊断一旦确立，应向夫妇明确告知该诊断本质上为“未发现异常”，而非“真正无病因”。根据年龄、不孕年限、卵巢功能、治疗意愿积极引导至辅助生殖或期待管理。八、结语WHO指南为不孕不育的诊断提供了高质量的循证证据与决策路径。女性患者应结合月经周期、既往病史确认排卵情况、HPO轴功能、卵巢储备功能。对于疑似输卵管因素（如既往盆腔感染、手术史或子宫内膜异位症）的不孕患者，推荐将HSG或HyCoSy作为一线筛查手段。对于疑似存在子宫腔病变（如内膜息肉、粘连、肌瘤等）的不孕症患者，在资源可及的区域可优先选择3DUS评估宫腔形态。若基层或资源有限，可将2DUS作为一线筛查手段。男性不育患者应结合病史和精液分析。对于精液参数异常者，建议在首次分析后间隔3个月左右重复精液检测。UI的诊断应严格基于“排除法”。UI诊断一旦确立，应向夫妇明确告知该诊断本质上为“基于目前的检查未发现异常”。需根据患者年龄、不孕年限、卵巢功能、治疗意愿积极引导至辅助生殖或期待管理。参考文献[1]WorldHealthOrganization.Guidelinefortheprevention,diagnosisandtreatmentofinfertility[M].Geneva:WorldHealthOrganization,2025.[2]Recentadvancesinmedicallyassistedconception.ReportofaWHOScientificGroup[J].WorldHealthOrganTechRepSer,1992,820:1-111.[3]LynchKE,MumfordSL,SchliepKC,etal.Assessmentofanovulationineumenorrheicwomen:comparisonofovulationdetectionalgorithms[J].FertilSteril,2014,102(2):511-518.e2.DOI:10.1016/j.fertnstert.2014.04.035.[4]AbdullaU,DiverMJ,HipkinLJ,etal.Plasmaprogesteronelevelsasanindexofovulation[J].BrJObstetGynaecol,1983,90(6):543-548.DOI:10.1111/j.1471-0528.1983.tb08965.x.[5]WorldHealthOrganization.ManualofDiagnosticUltrasound[M].2thedition.Geneva:WorldHealthOrganization,2013.[6]ChintaP,RebekahG,KunjummenAT,etal.Revisitingtheroleofserumprogesteroneasatestofovulationineumenorrheicsubfertilewomen:aprospectivediagnosticaccuracystudy[J].FertilSteril,2020,114(6):1315-1321.DOI:10.1016/j.fertnstert.2020.06.030.[7]GuermandiE,VegettiW,BianchiMM,etal.Reliabilityofovulationtestsininfertilewomen[J].ObstetGynecol,2001,97(1):92-96.DOI:10.1016/s0029-7844(00)01083-8.[8]Agentsstimulatinggonadalfunctioninthehuman.ReportofaWHOscientificgroup[J].WorldHealthOrganTechRepSer,1973,514:1-30.[9]ChanJL,MasiniI,PisarskaMD.Polyendocrinemetabolicovariansyndrome(PMOS)/polycysticovarysyndrome(PCOS):currentandfuturetrends[J].JClinInvest,2026,136(12):e202824.DOI:10.1172/JCI202824.[10]BroekmansFJ,KweeJ,HendriksDJ,etal.AsystematicreviewoftestspredictingovarianreserveandIVFoutcome[J].HumReprodUpdate,2006,12(6):685-718.DOI:10.1093/humupd/dml034.[11]LiuY,PanZ,WuY,etal.Comparisonofanti-Müllerianhormoneandantralfolliclecountinthepredictionofovarianresponse:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JOvarianRes,2023,16(1):117.DOI:10.1186/s13048-023-01202-5.[12]LavenJ,LouwersYV.Canwepredictmenopauseandprematureovarianinsufficiency?[J].FertilSteril,2024,121(5):737-741.DOI:10.1016/j.fertnstert.2024.02.029.[13]DreyerK,vanRijswijkJ,MijatovicV,etal.Oil-basedorwater-basedcontrastforhysterosalpingographyininfertilewomen[J].NEnglJMed,2017,376(21):2043-2052.DOI:10.1056/NEJMoa1612337.[14]Maheux-LacroixS,BergeronC,MooreL,etal.Hysterosalpingosonographyisnotaseffectiveashysterosalpingographytoincreasechancesofpregnancy[J].JObstetGynaecolCan,2019,41(5):593-598.DOI:10.1016/j.jogc.2018.10.001.[15]KamphuisD,vanEekelenR,vanWelieN,etal.Hysterosalpingo-foamsonographyversushysterosalpingographyduringfertilitywork-up:aneconomicevaluationalongsidearandomizedcontrolledtrial[J].HumReprod,2024,39(6):1222-1230.DOI:10.1093/humrep/deae071.[16]SaravelosSH,CocksedgeKA,LiTC.Prevalenceanddiagnosisofcongenitaluterineanomaliesinwomenwithreproductivefailure:acriticalappraisal[J].HumReprodUpdate,2008,14(5):415-429.DOI:10.1093/humupd/dmn018.[17]ChanYY,JayaprakasanK,ZamoraJ,etal.Theprevalenceofcongenitaluterineanomaliesinunselectedandhigh-riskpopulations:asystematicreview[J].HumReprodUpdate,2011,17(6):761-771.DOI:10.1093/humupd/dmr028.[18]AyidaG,ChamberlainP,BarlowD,etal.Uterinecavityassessmentpriortoinvitrofertilization:comparisonoftransvaginalscanning,salinecontrasthysterosonographyandhysteroscopy[J].UltrasoundObstetGynecol,1997,10(1):59-62.DOI:10.1046/j.1469-0705.1997.10010059.x.[19]AnitaS,InduC,PoonamV.Salineinfusionsonographyinevaluationofuterinecavityabnormalitiesininfertility:acomparativestudy[J].IntJReprodContraceptObstetGynecol,2016,5(9):2995-3001.[20]SoaresSR,BarbosadosReisMM,CamargosAF.Diagnosticaccuracyofsonohysterography,transvaginalsonography,andhysterosalpingographyinpatientswithuterinecavitydiseases[J].FertilSteril,2000,73(2)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