膀胱癌诊疗指南（2022年版）

膀胱癌诊疗指南（2022年版）一、概述膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，2022年国家癌症中心数据显示，我国膀胱癌发病率为6.35/10万，位列男性恶性肿瘤发病率第7位，30%~40%的初诊患者为肌层浸润性膀胱癌，其中超过50%会出现复发或进展，5年总体生存率约为68.4%，晚期转移性膀胱癌5年生存率仅为10%~15%。膀胱癌90%以上为尿路上皮癌，其余为鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌等少见病理类型。本指南基于2021-2022年国内外循证医学证据，规范膀胱癌的诊断、分期治疗、随访及全程管理策略，适用于各级医疗机构泌尿外科、肿瘤科、放疗科等相关科室临床应用。二、诊断（一）临床表现1.血尿：是膀胱癌最常见的首发症状，80%~90%的患者表现为间歇性、无痛性全程肉眼血尿，部分患者为镜下血尿，血尿严重程度与肿瘤大小、数目、分期无直接相关性。2.膀胱刺激征：当肿瘤坏死、合并感染或侵犯膀胱三角区时，可出现尿频、尿急、尿痛，约25%的初诊患者伴随该症状，若同时出现腰痛、下肢水肿，提示肿瘤可能侵犯输尿管口、阻塞上尿路或浸润盆腔组织。3.晚期症状：盆腔淋巴结转移可导致髂血管受压引发下肢水肿，远处转移至肺可出现咳嗽、咯血，转移至骨可出现骨痛，晚期患者可伴随体重下降、贫血、恶病质等全身表现。（二）影像学检查1.泌尿系超声：作为首选初筛手段，检测直径≥1cm膀胱肿瘤的敏感度达93%，特异度达96%，可同时评估上尿路是否存在积水、合并肿瘤，适用于血尿患者的初步排查及术后常规随访。2.增强CT尿路造影（CTU）：是临床分期的核心检查手段，对肌层浸润的判断准确度达75%~85%，可清晰显示膀胱肿瘤形态、浸润深度、盆腔淋巴结肿大情况，同时评估肾盂、输尿管是否存在同期尿路上皮癌，对于肾功能不全、造影剂过敏患者，可替换为磁共振尿路造影（MRU），MRU对软组织分辨率更高，判断膀胱壁外侵犯的准确度优于CTU，达80%~90%。3.胸部CT平扫：常规用于排除肺转移，对于疑似晚期转移患者，需加做全身骨显像、腹部增强CT评估远处转移情况，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）仅推荐用于怀疑远处转移但常规影像学无法确认的患者，不常规作为分期检查。（三）膀胱镜检查及组织病理学诊断1.普通膀胱镜检查：是诊断膀胱癌的金标准，可直接观察肿瘤的大小、数目、形态、位置，对可疑病变进行活检，原位癌表现为扁平、红色绒毛样黏膜改变，易漏诊，需重点关注膀胱三角区、两侧壁、输尿管口周围区域。2.窄带成像（NBI）膀胱镜：较普通白光膀胱镜可提高原位癌及微小肿瘤的检出率，敏感度提升15%~20%，尤其适用于复发高危患者、血尿原因待查且普通膀胱镜未见明显异常的患者。3.尿液细胞学检查：对高级别尿路上皮癌及原位癌的敏感度达80%以上，特异度接近95%，但对低级别肿瘤敏感度仅为30%左右，推荐作为高级别肿瘤患者术后随访的常规项目。4.尿液肿瘤标志物检测：目前国内获批的膀胱肿瘤抗原（BTA）、核基质蛋白22（NMP22）检测敏感度为60%~70%，可作为辅助诊断指标，但不能替代膀胱镜检查；基于尿液的荧光原位杂交（FISH）检测对尿路上皮癌的特异度达90%以上，尤其适用于细胞学检查阴性、高度怀疑尿路上皮癌的患者。5.组织病理学分级：采用2016年WHO尿路上皮癌分级标准，分为低级别尿路上皮癌和高级别尿路上皮癌，高级别肿瘤的复发、进展风险显著高于低级别肿瘤，是风险分层的核心指标之一。（四）分期采用2017年AJCC第8版TNM分期标准：1.原发肿瘤（T）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Ta：非浸润性乳头状癌；Tis：原位癌；T1：肿瘤侵犯上皮下结缔组织；T2：肿瘤侵犯肌层（T2a：侵犯浅肌层，T2b：侵犯深肌层）；T3：肿瘤侵犯膀胱周围组织（T3a：显微镜下可见侵犯，T3b：肉眼可见膀胱外肿块）；T4：肿瘤侵犯邻近器官或盆腔/腹壁结构（T4a：侵犯前列腺、精囊、子宫、阴道，T4b：侵犯盆腔壁、腹壁）。2.区域淋巴结（N）：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：真骨盆内单个淋巴结转移；N2：真骨盆内多个淋巴结转移；N3：髂总淋巴结转移。3.远处转移（M）：M0：无远处转移；M1：有远处转移。临床分期分为：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，Ta、T1、Tis期）、肌层浸润性膀胱癌（MIBC，T2~T4期）、转移性膀胱癌（M1期）。三、非肌层浸润性膀胱癌的治疗非肌层浸润性膀胱癌占初诊膀胱癌的70%~75%，治疗目标为完整切除肿瘤、降低复发风险、预防进展为肌层浸润性膀胱癌。（一）手术治疗1.经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）：是标准首选术式，要求完整切除肿瘤，深度达深肌层，同时切除肿瘤基底周围2cm范围内的正常黏膜送病理检查，明确是否存在原位癌及肌层侵犯。对于直径<3cm、单发的低级别Ta期肿瘤，可采用经尿道激光切除术，止血效果更优，闭孔神经反射发生率更低，术后复发率与TURBT无显著差异。2.二次电切：推荐以下情况术后2~6周行二次电切：①首次电切标本未包含肌层组织；②T1期肿瘤；③高级别肿瘤（除单纯原位癌外）；④首次电切不彻底、可疑残留肿瘤。二次电切可降低30%左右的术后复发率，同时明确是否存在隐匿性肌层浸润。（二）术后膀胱灌注治疗根据术后复发风险分层制定灌注方案：1.风险分层：低危：单发、Ta期、低级别、直径<3cm，无原位癌，术后1年复发率<20%，5年进展率<2%。中危：不符合低危和高危标准，术后1年复发率30%~50%，5年进展率5%~10%。高危：满足以下任意一项：T1期肿瘤、高级别肿瘤、原位癌、多发/复发/直径>3cm的Ta期低级别肿瘤，术后1年复发率>60%，5年进展率>30%。极高危：满足以下任意一项：T1期合并高级别+原位癌、卡介苗（BCG）治疗失败的原位癌、多发复发高级别肿瘤、高级别肿瘤合并输尿管口受累，5年进展率>50%。2.灌注方案：低危患者：术后24小时内即刻灌注化疗药物1次即可，无需后续维持灌注，常用药物包括丝裂霉素（40mg溶于50ml生理盐水）、表柔比星（50mg溶于50ml生理盐水）、吡柔比星（30mg溶于5%葡萄糖溶液50ml），灌注后保留30~60分钟排出。中危患者：术后即刻灌注后，继续每周灌注1次，共4~8周，之后每月灌注1次，维持6~12个月，可选择化疗药物或低剂量BCG。高危/极高危患者：优先选择BCG灌注，术后2~4周开始，每周灌注1次，共6周，之后每2周灌注1次，共3次，再改为每月灌注1次，维持1~3年，标准剂量为120mg/次。BCG治疗期间需注意局部刺激症状（尿频、尿急、尿痛）及全身不良反应（发热、结核感染），若出现严重不良反应需暂停灌注，必要时给予抗结核治疗。BCG治疗失败的高危患者：推荐行根治性膀胱切除术，若拒绝手术，可选择GC（吉西他滨+顺铂）方案全身化疗联合膀胱灌注吉西他滨，或参加临床试验。四、肌层浸润性膀胱癌的治疗肌层浸润性膀胱癌占初诊膀胱癌的20%~25%，治疗目标为根治肿瘤、延长生存时间、保留功能、提高生活质量。（一）根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫术1.手术指征：T2~T4a期、无远处转移的患者；非肌层浸润性膀胱癌极高危患者；BCG治疗无效的高危非肌层浸润性膀胱癌。2.手术范围：男性患者切除膀胱、前列腺、精囊、部分输尿管末端；女性患者切除膀胱、尿道、子宫、附件、部分阴道前壁；同时行标准盆腔淋巴结清扫，范围包括髂总、髂外、髂内、闭孔、骶前淋巴结，清扫淋巴结数目≥16枚可显著提高分期准确性及患者生存率，T3~T4期患者可扩大清扫至腹主动脉分叉水平。3.尿流改道方式：根据患者身体状况、意愿、肿瘤位置综合选择：回肠膀胱术（Bricker术）：操作简单、并发症少，是标准尿流改道方式，适用于高龄、基础疾病多、不能耐受复杂手术的患者，术后需终身佩戴造口袋。原位新膀胱术：利用末端回肠或乙状结肠构建储尿囊，与尿道吻合，术后患者可经尿道自主排尿，生活质量更高，适用于年龄<70岁、身体状况好、尿道无肿瘤残留的患者，术后需定期行尿道镜检查。输尿管皮肤造口术：手术创伤最小，适用于预期生存时间短、肠道功能差、无法耐受肠道手术的患者，术后需长期更换输尿管支架管。4.围手术期化疗：新辅助化疗：推荐T2~T4a期患者术前行GC方案新辅助化疗3~4周期，顺铂剂量70mg/m²d1，吉西他滨1000mg/m²d1、d8，21天为1周期，可使肿瘤降期率达30%~40%，提高患者5年总体生存率5%~10%。对于肾功能不全、无法耐受顺铂的患者，可选择卡铂联合吉西他滨方案，但获益劣于顺铂方案。辅助化疗：对于未行新辅助化疗、术后病理为pT3~T4期或淋巴结阳性的患者，推荐术后行GC方案辅助化疗4周期，可降低30%的术后复发转移风险。（二）膀胱保留综合治疗1.指征：要求患者满足：T2期、单发、肿瘤直径<3cm、无原位癌、无肾积水、无盆腔淋巴结转移、能耐受定期膀胱镜随访，且主动要求保留膀胱。2.治疗方案：采用“最大化TURBT+同步放化疗”的三联方案，首先行TURBT尽可能完整切除肿瘤，之后行盆腔放疗（总剂量60~66Gy，分30~33次完成），同步给予顺铂每周方案化疗（30mg/m²/周），治疗结束后3个月行膀胱镜复查，若肿瘤完全缓解，可定期随访；若存在残留肿瘤，需立即行挽救性根治性膀胱切除术。该方案5年总体生存率可达50%~60%，与根治性手术相当，约70%的患者可保留功能良好的膀胱。3.随访要求：保留膀胱患者治疗后前2年每3个月行1次膀胱镜+尿细胞学检查，2年后每6个月1次，5年后每年1次，每年行1次CTU评估上尿路及盆腔情况。（三）转移性膀胱癌的治疗转移性膀胱癌以全身系统治疗为主，治疗目标为控制疾病进展、缓解症状、延长生存时间。1.一线治疗：铂类耐受患者：推荐GC方案化疗，或剂量密集型MVAC（甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂）方案，两种方案客观缓解率（ORR）达40%~50%，中位总生存期（OS）为14~16个月。若PD-L1表达阳性（CPS≥10），可选择GC方案联合帕博利珠单抗免疫治疗，较单纯化疗可将中位OS延长至21.7个月，降低死亡风险30%。铂类不耐受患者（肌酐清除率<60ml/min、ECOG评分≥2）：若PD-L1表达阳性，首选阿替利珠单抗、帕博利珠单抗单药免疫治疗，ORR为20%~30%，中位OS为10~12个月；若PD-L1表达阴性，选择吉西他滨联合卡铂方案化疗，ORR为30%左右，中位OS为9~10个月。2.二线及后线治疗：免疫检查点抑制剂：一线化疗失败的患者，无论PD-L1表达状态，均可选择帕博利珠单抗、纳武利尤单抗单药治疗，ORR为15%~25%，中位OS为8~10个月，显著优于传统二线化疗（中位OS5~7个月）。抗体偶联药物（ADC）：对于铂类化疗及免疫治疗失败的患者，优先选择维迪西妥单抗（针对HER2）或戈沙妥珠单抗（针对Trop-2），维迪西妥单抗对HER2阳性患者的ORR达50.5%，中位PFS为5.9个月，中位OS为14.2个月；戈沙妥珠单抗对全人群ORR达27%，中位OS为10.9个月，是目前后线治疗的最优选择。靶向治疗：对于存在FGFR2/3突变的患者，可选择厄达替尼靶向治疗，ORR达40%，中位PFS为5.5个月，适用于不适合免疫治疗或免疫治疗失败的患者。局部治疗：对于孤立转移灶、症状明显的患者，可联合局部放疗、射频消融等治疗缓解症状，骨转移患者需常规给予双膦酸盐或地舒单抗预防骨相关事件。五、随访（一）非肌层浸润性膀胱癌随访1.低危患者：术后第3个月行首次膀胱镜检查，若阴性，之后每年1次膀胱镜检查，持续5年，5年后可每2年1次，每年行1次泌尿系超声检查。2.中危患者：术后前2年每3个月行1次膀胱镜检查，第3~4年每6个月1次，之后每年1次，每年行1次CTU或泌尿系超声检查。3.高危/极高危患者：术后前2年每3个月行1次膀胱镜+尿细胞学检查，第3~5年每6个月1次，5年后每年1次；每年行1次CTU检查排除上尿路肿瘤，持续终身。（二）根治性膀胱切除术后随访1.术后前2年每3个月复查1次，项目包括血常规、肝肾功能、电解质、泌尿系超声、胸部CT、盆腔CT/MRI；第3~5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次。2.回肠膀胱术患者需每年评估肾功能、造口情况，防治造口旁疝、尿路感染、输尿管吻合口狭窄等并发症；原位新膀胱患者需每6个月评估膀胱功能、残余尿量，每年行尿道镜检查排除尿道复发。3.所有患者术后需终身监测上尿路情况，每年行1次CTU或MRU检查，尿路上皮癌术后上尿路复发率为2%~4%/年。（三）转移性膀胱癌随访治疗期间每2~3个月复查1次，项目包括胸部CT、腹部+盆腔CT、血常规、肝肾功能、肿瘤标志物，评估治疗疗效及不良反应，根据疗效调整治疗方案，同时给予营养支持、疼痛管理等姑息治疗，提高生活质量。六、特殊类型膀胱癌的诊疗（一）膀胱鳞状细胞癌占膀胱癌的3%~5%，多与长期膀胱结石、血吸虫感染、留置导尿相关，恶性程度高，对放化疗不敏感，治疗首选根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫，术后辅助放疗可降低局部复发率，5年生存率为30%~50%。（二）膀胱腺癌占膀胱癌的2%左右，