变应性支气管肺曲霉病诊疗指南

变应性支气管肺曲霉病诊疗指南一、概述变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）是机体对寄生于气道内的烟曲霉（*Aspergillusfumigatus*）孢子及菌丝产生的过度Ⅰ型、Ⅲ型及Ⅳ型变态反应性疾病，主要累及支气管、细支气管及肺实质，是曲霉相关呼吸系统疾病中最常见的类型之一。全球ABPA的患病率存在显著人群异质性：在成人哮喘患者中占比1.0%~3.5%，重症哮喘患者中占比可达7.0%~13.2%；在囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）患者中占比为2.0%~15.0%，18岁以上CF患者占比可升高至17.8%；此外在支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、原发性免疫缺陷病患者中也有散发病例报告。我国ABPA的漏诊、误诊率较高，约30%~40%的病例首次就诊时被误诊为普通哮喘、细菌性肺炎、肺结核或肺癌，延误治疗可导致不可逆性支气管扩张、肺纤维化，最终进展为慢性呼吸衰竭，显著增加患者病死率。二、病因与发病机制（一）致病病原体烟曲霉是ABPA最主要的致病原，占所有致病曲霉的90%以上，黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等偶尔可诱发类似临床表现。烟曲霉为条件致病性腐生菌，孢子直径仅2~3μm，可逃避上呼吸道纤毛防御系统沉积于下呼吸道，在37℃气道环境中12~24小时即可萌发出菌丝，其细胞壁成分、分泌的蛋白酶及毒素是诱发变态反应的主要抗原。（二）宿主易感因素1.遗传背景：人类白细胞抗原（HLA）基因型与ABPA易感性高度相关，HLA-DRB1*15:01、HLA-DRB1*15:03、HLA-DQB1*06:02为易感基因型，携带上述基因型的个体对烟曲霉抗原的免疫应答强度显著升高；而HLA-DR2、HLA-DR5基因型则具有保护效应。此外，IL-4Rα基因多态性、STAT3功能缺失、SPINK5基因缺陷等也可增加ABPA发病风险。2.气道结构与功能异常：哮喘、支气管扩张、CF等基础疾病导致气道黏液高分泌、纤毛清除功能障碍，使曲霉孢子无法被有效排出，长期寄生于气道黏膜表面，为抗原持续刺激提供了微环境。3.免疫功能异常：Th2细胞优势活化是ABPA的核心免疫特征：烟曲霉抗原刺激树突状细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等Th2型细胞因子，诱导IgE类别转换、嗜酸性粒细胞募集及活化，同时IL-4、IL-13可进一步促进气道上皮细胞分泌黏液、杯状细胞增生，加重气道阻塞。此外，Ⅰ型变态反应介导的支气管痉挛、Ⅲ型变态反应介导的免疫复合物沉积、Ⅳ型变态反应介导的肉芽肿性炎症共同参与气道壁损伤、肺实质浸润及中心性支气管扩张的形成。三、临床表现ABPA的临床表现具有显著异质性，从无症状的亚临床状态到慢性进展性呼吸衰竭均可见，典型表现如下：（一）症状1.呼吸道症状：90%以上的患者存在反复发作的咳嗽、喘息，常规哮喘控制药物（如吸入糖皮质激素联合长效β₂受体激动剂）治疗效果不佳；约50%的患者咳棕褐色黏冻样痰栓，为ABPA相对特征性表现，痰栓排出后喘息症状可暂时缓解；合并支气管扩张或细菌感染时可出现咳大量脓痰、咯血，咯血多为痰中带血，少见大咯血。2.全身症状：急性发作期可出现低热、乏力、体重下降，部分患者以胸膜炎样胸痛为首发表现。3.肺外表现：极少数患者可合并曲霉致敏性鼻窦炎、过敏性结膜炎，或出现嗜酸性粒细胞浸润性皮肤病、胃肠道病变等肺外表现。（二）体征发作期可闻及双肺弥漫性哮鸣音，局部肺野出现湿啰音常提示痰栓阻塞导致的肺不张或继发感染；晚期合并肺纤维化、支气管扩张者可出现杵状指（趾）、发绀，双肺底闻及Velcro啰音。四、辅助检查（一）实验室检查1.外周血嗜酸性粒细胞计数：急性发作期患者外周血嗜酸性粒细胞比例多>10%，绝对计数>0.5×10⁹/L，严重者可超过1.5×10⁹/L，但糖皮质激素治疗后可迅速下降，因此不能以激素治疗后的正常计数排除ABPA。2.血清总IgE：是ABPA诊断、病情监测及疗效评估的核心指标，未经治疗的活动期ABPA患者血清总IgE通常>1000IU/mL，部分患者可超过10000IU/mL；激素治疗后血清总IgE可快速下降，较基线水平下降50%以上提示治疗有效，若降至<500IU/mL且稳定6个月以上提示病情缓解。需要注意的是，约10%的轻症ABPA患者总IgE可在500~1000IU/mL之间，需结合其他检查综合判断。3.曲霉特异性抗体检测：①烟曲霉特异性IgE（sIgE）：ABPA患者sIgE通常>0.35kUA/L，敏感性达92%、特异性达87%，是曲霉致敏的直接证据；②烟曲霉特异性IgG（sIgG）：即沉淀素抗体，约70%~90%的ABPA患者阳性，其水平升高提示气道内存在持续的曲霉定植及Ⅲ型变态反应，可辅助鉴别单纯曲霉致敏与ABPA。4.痰病原学检查：新鲜痰标本涂片镜检可见分隔、45°分支的菌丝，痰曲霉培养阳性率约50%~60%，但需注意区分定植与感染，反复多次培养阳性支持ABPA诊断。5.其他实验室检查：部分患者外周血总IgG、IgA升高，血沉增快，肺纤维化期可出现缺氧、二氧化碳潴留、呼吸衰竭相关血气分析异常。（二）影像学检查1.胸部X线：急性期典型表现为一过性、游走性的肺实变影或磨玻璃影，多为肺段分布的浸润灶，可见“牙膏征”“指套征”（痰栓阻塞支气管导致的远端肺不张）；慢性期可出现中心性支气管扩张、肺纹理增多紊乱、肺纤维化改变，上叶病变多见。2.胸部高分辨率CT（HRCT）：是诊断ABPA的重要影像学依据，核心特征包括：①中心性支气管扩张：病变累及段及亚段支气管，多位于肺野内侧2/3区域，远端支气管无扩张，表现为双轨征、印戒征，约80%的患者病变累及上叶；②黏液嵌塞：扩张的支气管内充满低密度黏液栓，CT值多为10~30HU，部分因含铁血黄素或钙盐沉积呈高密度（CT值>100HU），即“高密度黏液栓征”，对ABPA的诊断特异性达95%以上；③其他表现：包括游走性磨玻璃影、小叶中心结节、树芽征、肺不张，晚期可见肺纤维化、胸膜增厚、肺大泡、气胸等并发症。（三）肺功能检查急性期多表现为阻塞性通气功能障碍，第一秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FVC）降低，支气管舒张试验阳性；合并肺纤维化时可出现混合性通气功能障碍，弥散量（DLCO）降低；部分缓解期患者肺功能可完全恢复正常。（四）其他检查支气管镜检查适用于临床表现不典型、痰栓阻塞导致肺不张的患者，镜下可见气道黏膜水肿、大量胶冻样棕褐色痰栓堵塞管腔，吸出痰栓后肺不张可快速复张；支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞比例升高（>5%）、烟曲霉sIgE升高、曲霉培养阳性可支持诊断。五、诊断标准目前国际上广泛采用2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）制定的ABPA诊断标准，具体如下：（一）基础疾病存在哮喘（包括重症哮喘、激素依赖性哮喘）、囊性纤维化、支气管扩张症等易感疾病。（二）必要条件（需同时满足）1.烟曲霉sIgE阳性（>0.35kUA/L）或烟曲霉皮试速发反应阳性（风团直径较对照大≥3mm，伴红晕）；2.血清总IgE水平升高（>1000IU/mL）；若临床表现及其他支持证据充足，总IgE500~1000IU/mL也可考虑诊断。（三）次要条件（需满足至少2条）1.外周血嗜酸性粒细胞绝对计数>0.5×10⁹/L（未使用糖皮质激素者）；2.血清烟曲霉sIgG阳性或沉淀素抗体阳性；3.影像学符合ABPA表现：包括中心性支气管扩张、游走性肺浸润、黏液嵌塞征等。（四）分型根据是否合并中心性支气管扩张，将ABPA分为两个亚型：1.ABPA-血清阳性型（ABPA-S）：满足上述诊断标准，胸部HRCT无中心性支气管扩张表现；2.ABPA-支气管扩张型（ABPA-CB）：满足上述诊断标准，胸部HRCT可见中心性支气管扩张。根据疾病活动状态可分为：①新发活动期：首次诊断，未接受治疗，临床表现及免疫学、影像学指标均提示疾病活动；②复发期：临床缓解后再次出现咳嗽、喘息加重，血清总IgE较基线升高1倍以上，或出现新的肺浸润、黏液嵌塞影；③缓解期：停用糖皮质激素及抗真菌药物6个月以上，无临床症状，血清总IgE较峰值下降≥50%且稳定<500IU/mL，胸部HRCT无活动性病变；④慢性激素依赖期：需要长期使用口服糖皮质激素（泼尼松≥10mg/d或等效剂量）才能控制症状，停药后立即复发，多合并不可逆性支气管扩张或肺纤维化。六、鉴别诊断（一）普通哮喘单纯哮喘患者也可出现烟曲霉sIgE阳性，但血清总IgE多<1000IU/mL，无外周血嗜酸性粒细胞显著升高，胸部HRCT无中心性支气管扩张、黏液嵌塞等特征性表现，常规哮喘控制药物治疗反应良好。（二）侵袭性肺曲霉病（IPA）IPA多发生于中性粒细胞缺乏、长期使用免疫抑制剂、器官移植等免疫缺陷人群，临床表现为高热、咳嗽、咯血、胸痛，影像学以结节影、空洞、新月征为主要表现，血清半乳甘露聚糖（GM）试验、BALFGM试验阳性，组织病理学可见曲霉侵袭组织的证据，无血清总IgE及烟曲霉sIgE显著升高。（三）慢性肺曲霉病（CPA）CPA多发生于既往有肺结核、支气管扩张、COPD等结构性肺病的免疫功能正常人群，病程长达数月至数年，影像学表现为肺内空洞、曲霉球、纤维条索影，血清烟曲霉sIgG阳性，但总IgE及sIgE无明显升高，无嗜酸性粒细胞增多。（四）嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）EGPA也可出现哮喘、外周血嗜酸性粒细胞升高、肺浸润影，但多合并鼻窦炎、皮肤紫癜、周围神经病变等肺外表现，血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，无烟曲霉sIgE显著升高，胸部HRCT无中心性支气管扩张及高密度黏液栓。（五）细菌性肺炎细菌性肺炎起病急，多有高热、咳黄脓痰，外周血白细胞、中性粒细胞升高，C反应蛋白、降钙素原显著升高，抗感染治疗有效，无血清总IgE及烟曲霉sIgE升高，影像学无中心性支气管扩张表现。七、治疗ABPA的治疗目标是：控制变态反应、清除气道内曲霉定植、缓解临床症状、预防不可逆性气道结构损伤、改善肺功能、降低急性发作频率。治疗方案需根据疾病分型、活动状态、基础疾病及合并症个体化制定。（一）糖皮质激素治疗糖皮质激素是ABPA的一线基础治疗药物，可通过抑制Th2型免疫反应减轻气道炎症、减少黏液分泌、缓解支气管痉挛。1.急性期诱导缓解治疗：对于新发活动期、复发期患者，首选口服泼尼松，初始剂量为0.5mg·kg⁻¹·d⁻¹，晨起顿服，连续使用2周后评估临床症状、血清总IgE及影像学变化，若症状缓解、总IgE下降≥30%，可逐渐减量至0.25mg·kg⁻¹·d⁻¹，继续使用4~6周后，每2~4周减5mg，直至最小维持剂量或停药，总疗程通常为6~12个月。对于症状严重、合并严重喘息或呼吸衰竭的患者，可先予静脉注射甲泼尼龙40~80mg/d，连续使用3~5天，症状缓解后改为口服泼尼松序贯治疗。2.慢性激素依赖期治疗：对于需要长期口服激素维持的患者，应尽量将泼尼松剂量减至最小有效剂量（通常≤10mg/d），同时联合抗真菌药物、生物制剂等辅助治疗，以减少激素用量，降低长期使用激素导致的糖尿病、骨质疏松、高血压、感染等不良反应风险。3.吸入糖皮质激素（ICS）的作用：ICS不作为ABPA的单一治疗药物，但在全身激素减量过程中联合使用中高剂量ICS联合长效β₂受体激动剂（LABA），有助于控制哮喘症状、减少全身激素用量，推荐用于所有ABPA合并哮喘的患者。（二）抗真菌治疗抗真菌治疗的作用是减少气道内曲霉抗原负荷，降低变态反应刺激，从而减少激素用量、降低复发率，适用于以下情况：①激素治疗效果不佳、激素减量后复发；②慢性激素依赖期患者；③反复急性发作的患者；④合并侵袭性肺曲霉病高危因素的患者。1.伊曲康唑：是首选抗真菌药物，口服胶囊剂型生物利用度个体差异较大，推荐剂量为200mg/次，每日2次，餐后立即服用，疗程至少4~6个月；若使用伊曲康唑口服液，生物利用度更高，剂量为200mg/次，每日2次。治疗期间需监测伊曲康唑血药谷浓度，建议维持在0.5~2μg/mL，以保证疗效并减少肝毒性等不良反应。常见不良反应包括肝功能异常、胃肠道反应、皮疹、低钾血症等，用药前及用药期间每2~4周需监测肝功能。2.伏立康唑：适用于伊曲康唑治疗无效、不能耐受伊曲康唑或耐药的患者，口服剂量为200mg/次，每日2次（体重≥40kg），疗程同伊曲康唑。伏立康唑血药谷浓度建议维持在1~5μg/mL，不良反应包括视觉障碍、肝损伤、皮疹、精神症状等，用药期间需监测血药浓度及肝功能。3.泊沙康唑：作为三线治疗药物，用于伊曲康唑、伏立康唑治疗失败的患者，肠溶片剂量为300mg/次，每日2次，首日负荷剂量为300mg/次，每日2次，次日起改为300mg/次，每日1次，血药谷浓度建议维持在≥0.7μg/mL，不良反应相对较轻，以胃肠道反应、肝功能异常为主。4.雾化吸入抗真菌药物：对于合并支气管扩张、反复痰栓形成的患者，可联合雾化吸入两性霉素B（脱氧胆酸盐剂型5~10mg/次，每日2次；或脂质体剂型15~30mg/次，每日2次），可提高气道局部药物浓度，减少全身不良反应，辅助清除气道内曲霉定植，疗程通常为3~6个月。（三）生物制剂治疗生物制剂适用于经激素联合抗真菌药物治疗后仍反复发作、激素依赖、血清IgE持续升高的难治性ABPA患者，目前已证实有效的生物制剂包括：1.奥马珠单抗（抗IgE单克隆抗体）：通过与游离IgE结合，阻断IgE介导的Ⅰ型变态反应，可显著改善患者喘息症状、减少急性发作频率、降低口服激素用量、降低血清总IgE水平。推荐剂量根据患者基线总IgE水平及体重计算，每2~4周皮下注射1次，疗程至少6~12个月。多项临床研究显示，奥马珠单抗治疗ABPA的有效率达70%~80%，可使约50%的激素依赖患者完全停用口服激素，不良反应轻微，主要为注射部位局部反应、头痛等。2.美泊利单抗（抗IL-5单克隆抗体）：通过阻断IL-5的生物学作用，减少嗜酸性粒细胞的生成、募集及活化，适用于外周血嗜酸性粒细胞持续升高（≥150个/μL）的难治性ABPA患者。推荐剂量为100mg，每4周皮下注射1次，可显著降低急性发作率、减少激素用量、改善肺功能，不良反应包括头痛、咽炎、上呼吸道感染等。3.其他生物制剂：抗IL-4Rα抗体度普利尤单抗、抗IL-13抗体曲洛利单抗在小样本临床研究中也显示出对ABPA的良好疗效，但其适应证尚未获批，需进一步大样本研究验证。（四）对症及支持治疗1.气道廓清治疗：鼓励患者多饮水、咳嗽排痰，合并支气管扩张、痰栓黏稠不易咳出者，可使用氨溴索、乙酰半胱氨酸等祛痰药物，也可采用体位引流、振动排痰、高流量湿化氧疗等措施促进痰栓排出。2.支气管镜介入治疗：对于大量痰栓阻塞气道导致严重呼吸困难、肺不张的患者，可紧急行支气管镜检查，镜下吸除痰栓，必要时予生理盐水灌洗、球囊扩张等介入治疗，可快速缓解气道阻塞症状，预防肺组织不可逆性损伤。3.合并症治疗：合并细菌感染时根据痰培养及药敏结果选用敏感抗生素治疗；合并过敏性鼻炎、鼻窦炎者予鼻用糖皮质激素、鼻腔冲洗等治疗；晚期合并慢性呼吸衰竭者予长期家庭氧疗、无创通气等支持治疗；合并骨质疏松者补充钙剂、维生素D及双膦酸盐治疗。八、病情监测与随访ABPA为慢性复发性疾病，需长期规律随访，监测指标包括：1.临床症状：每次随访需评估咳嗽、喘息、咳痰情况，记录急性发作次数、口服激素用量。2.血清总IgE：诱导