不明原因慢性咳嗽基层诊疗指南2024

不明原因慢性咳嗽基层诊疗指南2024一、定义与流行病学（一）定义不明原因慢性咳嗽（UnexplainedChronicCough，UCC）指以咳嗽为主要或唯一临床表现，病程≥8周，胸部X线检查无明显异常，经规范常规病因排查排除已知病因（包括药物性咳嗽、吸烟/职业暴露相关咳嗽、上气道咳嗽综合征、咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽、支气管肺结构病变、肿瘤、结核等）后仍无法明确病因的慢性咳嗽，既往也称为特发性慢性咳嗽，目前认为75%以上的UCC核心病理生理改变为咳嗽高敏综合征（CoughHypersensitivitySyndrome，CHS）。（二）流行病学2022年中国慢性病及危险因素监测覆盖全国31个省份共17万余名18岁及以上常住居民的数据显示，我国成人慢性咳嗽患病率为10.3%，其中UCC占慢性咳嗽总病例数的19.7%~28.3%，估算全国现有UCC患者超过2000万。该病好发于40~60岁人群，女性发病率显著高于男性，男女发病比约为1:1.9，女性患病率升高可能与女性气道迷走神经张力更高、咳嗽反射敏感性更强有关。约72%的UCC患者首诊于基层医疗机构，仅15%最终转诊至上级医院，因此基层医师的规范诊疗是降低UCC疾病负担、改善患者预后的核心环节。二、病因与发病机制（一）核心机制：咳嗽高敏综合征目前研究证实，75%~85%的UCC与咳嗽反射弧敏感性增高直接相关。正常生理状态下，咳嗽反射的传入通路主要为迷走神经支配的气道C纤维和Aδ纤维，当气道上皮受到损伤后，神经末梢暴露，同时发生神经重塑、炎症介质（如前列腺素、缓激肽）释放导致传入神经阈值降低，轻微刺激即可诱发强烈咳嗽反射。常见的损伤诱因包括：急性上呼吸道病毒/非典型病原体感染（占UCC诱因的30%~35%）、长期环境污染物暴露（PM2.5、臭氧、挥发性有机物）、变应原持续刺激等，感染后UCC约30%可在1~2年内自行缓解，特发性UCC多呈慢性持续病程。（二）隐匿性嗜酸粒细胞性气道炎症约15%~20%的UCC存在轻度嗜酸粒细胞性气道炎症，因痰嗜酸粒细胞计数未达到嗜酸粒细胞性支气管炎诊断标准（<2.5%），常规检查难以发现，这种隐匿性炎症可持续刺激气道神经末梢，增高咳嗽敏感性。此类患者对吸入糖皮质激素治疗应答较好。（三）隐匿性胃食管微反流约10%~15%的UCC由胃食管微反流导致，反流物仅达到食管上段甚至喉部，未引起典型的反酸、烧心等胃食管反流症状，常规食管pH监测也难以检出，仅可通过食管多通道腔内阻抗技术发现，因此常规病因排查容易漏诊，归为UCC。（四）心因性因素仅不到5%的UCC与心因性因素相关，多见于儿童和青少年，成人多合并焦虑、抑郁状态，心理因素通过神经内分泌通路增高咳嗽反射敏感性，或形成习惯性咳嗽，需排除器质性病变后方可诊断。三、临床表现与基层初步识别（一）典型临床表现UCC多表现为刺激性干咳，或仅咳少量白色黏液痰，咳嗽多为发作性，遇冷空气、油烟、粉尘、异味、过度说话、情绪激动等诱发因素即可突发咳嗽，部分患者表现为持续的咽部发痒、异物感，频繁清咳。多数患者无发热、大量咳痰、咯血、胸闷、气喘、体重下降等预警症状，无明显昼夜规律，与体位无明确相关性，睡眠后咳嗽多减轻或消失。（二）基层问诊要点基层医师首诊时需按顺序完成系统问诊，初步排查已知病因：1.病程确认：明确咳嗽持续时间是否≥8周，排除急性、亚急性咳嗽；2.暴露史与用药史：询问是否有ACEI类降压药、β受体阻滞剂、非甾体类抗炎药等可诱发咳嗽的用药史，询问吸烟史、职业粉尘/化学物质暴露史，是否有近期上呼吸道感染史；3.既往病史：询问是否有过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘、胃食管反流病、慢性咽炎、结核病史，是否有肿瘤家族史；4.伴随症状：询问是否有鼻塞、流涕、鼻后滴流感，是否有反酸、烧心、嗳气，是否有低热、盗汗、痰中带血、体重下降、声音嘶哑等，若存在上述症状，首先考虑对应已知病因，优先排查。（三）体格检查要点基层可完成的体格检查包括：1.一般检查：测量血压、心率、体重，评估生命体征，观察是否有发绀、杵状指；2.头颈部检查：检查咽部是否有充血、淋巴滤泡增生，检查鼻腔是否有脓性分泌物、黏膜水肿，排查上气道病变；3.胸部检查：双肺听诊是否有哮鸣音、湿啰音、胸膜摩擦音，心脏听诊是否有杂音、心律失常，排除心肺器质性病变。若双肺闻及固定湿啰音提示支气管扩张，闻及哮鸣音提示支气管哮喘，均不属于UCC范畴。四、诊断与鉴别诊断（一）基层可开展的检查项目结合我国基层医疗机构设备配置现状，推荐UCC诊断中基层可开展以下检查：1.必需检查：（1）胸部X线片：所有慢性咳嗽患者均需常规行胸部X线检查，排除肺炎、肺结核、支气管扩张、肺癌、肺间质病变等影像学可见的疾病，若胸部X线未见异常，方可进入下一步病因排查；（2）血常规+C反应蛋白（CRP）+外周血嗜酸粒细胞计数：排查细菌感染，外周血嗜酸粒细胞升高提示变应性疾病或嗜酸粒细胞性气道炎症；（3）肺通气功能检查+支气管激发/舒张试验：排查咳嗽变异性哮喘，支气管激发试验阳性提示气道高反应性，支持咳嗽变异性哮喘诊断，该项检查目前已在我国60%以上的中心乡镇卫生院开展。2.可选检查：（1）诱导痰细胞学检查：操作简便，无需特殊高端设备，基层可开展，用于排查嗜酸粒细胞性支气管炎，以痰嗜酸粒细胞≥2.5%为阳性临界值；（2）呼出气一氧化氮（FeNO）：检测便捷，FeNO>32ppb提示嗜酸粒细胞性气道炎症，<25ppb基本排除显著嗜酸粒细胞炎症，目前多数县级基层医疗机构已配置FeNO检测设备；（3）鼻窦X线检查：怀疑上气道病变时可开展，排查鼻窦炎。（二）基层UCC诊断流程基层医疗机构需按以下流程逐步排查，明确UCC诊断：第一步：确认慢性咳嗽：符合病程≥8周，咳嗽为主要或唯一临床表现；第二步：排除外源性病因：①若为ACEI等药物诱发，停药4周后咳嗽消失或明显缓解，即可诊断药物性咳嗽，排除UCC；②若为吸烟、职业暴露诱发，戒烟、脱离暴露环境4周后咳嗽缓解，排除UCC；第三步：排除影像学异常：胸部X线检查提示明确病变者，转诊上级医院进一步明确诊断，按对应疾病处理，排除UCC；第四步：排查常见慢性咳嗽病因：按我国慢性咳嗽病因分布，按顺序排查以下四大常见病因：1.上气道咳嗽综合征（UACS）：存在鼻炎、鼻窦炎病史，有鼻塞、流涕、鼻后滴漏症状，经验性给予鼻用糖皮质激素+第二代抗组胺药治疗2~4周有效，即可诊断UACS，排除UCC；2.咳嗽变异性哮喘（CVA）：支气管激发/舒张试验阳性，或FeNO升高，经验性给予吸入糖皮质激素+支气管舒张剂治疗2~4周有效，即可诊断CVA，排除UCC；3.嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）：诱导痰嗜酸粒细胞≥2.5%，糖皮质激素治疗有效，即可诊断EB，排除UCC；4.胃食管反流性咳嗽（GERC）：有典型反酸、烧心症状，或经验性给予质子泵抑制剂治疗2~4周有效，即可诊断GERC，排除UCC；第五步：完成上述所有排查后，仍未明确病因，即可诊断为不明原因慢性咳嗽。我国多中心研究数据显示，四大常见病因占慢性咳嗽总病因的70%~80%，剩余20%~30%经基层规范排查后可诊断为UCC。（三）鉴别诊断基层需重点与以下疾病鉴别：1.早期中央型支气管肺癌：部分中央型肺癌早期病灶局限，胸部X线可无明显异常，若患者年龄>40岁、有长期吸烟史、出现痰中带血、体重下降、声音嘶哑等预警症状，需立即转诊上级医院行胸部CT+支气管镜检查排除，此类情况占X线阴性慢性咳嗽的1%~2%；2.不典型咳嗽变异性哮喘：部分CVA患者支气管激发试验可为阴性，若临床高度怀疑，可给予经验性抗哮喘治疗，有效则支持诊断，无效方可归为UCC；3.变应性咳嗽：变应性咳嗽指存在过敏史、外周血嗜酸粒细胞升高、抗组胺药和激素治疗有效，但不符合哮喘或EB诊断标准，目前多认为变应性咳嗽属于UCC的特殊亚型，归为UCC范畴管理；4.支气管结核：原发性支气管结核早期胸部X线可无异常，若患者存在低热、盗汗、乏力等结核中毒症状，需转诊排除；5.心因性咳嗽：多表现为白天咳嗽频繁，睡眠后完全消失，咳嗽与情绪、注意力相关，排除器质性病变后方可诊断。五、治疗（一）治疗原则结合基层诊疗特点，UCC的治疗遵循以下原则：①诱因优先：首先指导患者规避诱发因素，去除可逆诱因；②分层治疗：根据咳嗽严重程度（采用视觉模拟评分VAS，0分无咳嗽，10分最严重咳嗽，VAS<3分为轻度，3~6分为中度，>6分为重度）选择治疗方案；③目标导向：以降低咳嗽敏感性、控制咳嗽症状、改善生活质量为核心治疗目标；④避免过度医疗：无需过度检查，根据治疗反应调整方案，减少不必要的转诊。（二）一般治疗1.诱因规避：告知患者避免所有明确的诱发因素，包括冷空气、油烟、挥发性异味、辛辣刺激食物、过度用嗓，戒烟戒酒，肥胖患者指导减重，对于怀疑隐匿性反流的患者，指导抬高床头15~20cm，睡前2~3小时禁食禁水，避免高脂饮食、咖啡、浓茶；2.心理干预：UCC患者因长期咳嗽多存在不同程度的焦虑，焦虑会进一步增高咳嗽敏感性，形成恶性循环，基层医师需做好疾病教育，告知UCC为良性疾病，无生命危险，解除患者顾虑，必要时给予简单的心理疏导，改善情绪状态。（三）药物治疗1.一线治疗药物（1）神经调节药物：神经调节药物针对UCC核心病理生理改变咳嗽高敏，为所有UCC的一线首选药物，循证证据充分：①加巴喷丁：2023年Cochrane系统评价纳入12项随机对照研究共1126例UCC患者的数据显示，加巴喷丁治疗UCC的整体应答率为63%，显著高于安慰剂的31%。用法：起始剂量100mg口服，每晚1次，每3~5天递增100mg剂量，直至咳嗽控制或出现不可耐受的不良反应，最大剂量不超过1800mg/天，分3次口服，临床常用维持剂量为300~600mg/次，每日3次。不良反应主要为轻度头晕、嗜睡，多发生于用药后1周内，多数患者可耐受，年龄≥65岁老年患者起始剂量减半为50mg每晚1次，缓慢加量。②普瑞巴林：生物利用度高于加巴喷丁，不良反应发生率更低，整体应答率约为67%，适合不能耐受加巴喷丁不良反应的患者。用法：起始剂量75mg口服，每晚1次，每3~5天递增75mg，最大剂量不超过600mg/天，分2次口服，常用维持剂量为150~300mg/天。不良反应同加巴喷丁，程度更轻，患者依从性更高。③阿米替林：三环类抗抑郁药物，价格低廉，适合基层医疗机构使用，对合并焦虑抑郁状态的UCC患者效果更好，整体应答率约为55%。用法：起始剂量10~25mg口服，每晚1次，缓慢递增，最大剂量不超过75mg/天，老年患者剂量不超过50mg/天。不良反应主要为口干、嗜睡、体位性低血压，青光眼、前列腺增生患者慎用。（2）吸入性糖皮质激素（ICS）：适用于怀疑存在隐匿性嗜酸粒细胞性气道炎症的患者，即FeNO25~32ppb、痰嗜酸粒细胞2%~2.5%、合并过敏史的UCC患者，治疗有效率为45%~55%。用法：推荐选用布地奈德吸入剂，200μg/次，每日2次，疗程4~8周，治疗有效者可逐步减量停药，总疗程不超过12周，无效者停药，无需长期使用。（3）质子泵抑制剂（PPI）：适用于怀疑隐匿性胃食管微反流的UCC患者，即咳嗽餐后加重、平卧加重、肥胖、无典型反酸烧心的患者，经验性治疗有效率为30%~40%。用法：推荐奥美拉唑20mg/次，每日2次，或埃索美拉唑40mg/次，每日1次，餐前半小时口服，疗程8周，有效者可逐步减量停药，无效者停药。（4）第二代抗组胺药物：适用于合并咽痒明显、过敏史的UCC患者，用法：氯雷他定10mg/次，每日1次，或西替利嗪10mg/次，每日1次，疗程4周。2.二线治疗药物一线治疗无效的中度、重度UCC，可选用二线药物：（1）P2X3受体拮抗剂：吉法匹生（gefapixant）为高选择性P2X3受体拮抗剂，2024年1月正式获批在中国上市用于治疗成人UCC和难治性慢性咳嗽，两项国际多中心III期临床研究共纳入1903例UCC患者，结果显示治疗12周后24小时咳嗽频率降低47%，显著优于安慰剂，整体应答率达72%。不良反应主要为轻中度味觉障碍，发生率约19%，多数可自行缓解。用法：起始剂量50mg/次，每日2次口服，空腹服用，适合一线治疗无效的重度UCC患者，基层可在上级医院评估后处方使用。（2）巴氯芬：γ-氨基丁酸B受体激动剂，可降低咳嗽反射敏感性，起始剂量5mg/次，每日2次，逐步递增至10~20mg/次，每日3次，不良反应主要为嗜睡、乏力，适合二线治疗。（3）中枢镇咳药物：右美沙芬，15~30mg/次，每日3次，可短期用于症状严重的UCC，改善急性发作症状，不建议长期连续使用。3.心因性UCC的治疗：在心理疏导的基础上，可选用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），如舍曲林50mg/次，每日1次，或氟西汀20mg/次，每日1次，配合行为矫正治疗。（四）非药物治疗非药物治疗无不良反应，适合所有UCC患者，可作为一线治疗的辅助，或轻度UCC的初始治疗：1.咳嗽抑制训练（CST）：是国内外指南推荐的一线非药物治疗，研究显示CST可使40%~50%的UCC患者咳嗽频率降低，方法：教会患者当出现咳嗽冲动时，立即做小口吞咽动作，或做缩唇腹式呼吸，抑制咳嗽反射，长期坚持训练可降低咳嗽敏感性；2.喉部卫生指导：建议患者避免过度用嗓，少量多次饮水保持喉部湿润，每日用温生理盐水漱口1~2次，避免辛辣刺激食物，改善咽部敏感性；3.针灸治疗：国内多中心临床研究显示，针灸选取肺俞、列缺、合谷、天突等穴位，每周2~3次，疗程4周，可使UCC患者VAS评分降低2~3分，适合不愿意接受药物治疗的患者。六、转诊指征基层医疗机构