抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂在肉瘤患者中临床应用专家共识总结2026

抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂在肉瘤患者中临床应用专家共识总结2026骨与软组织肿瘤是起源于间叶组织的异质性肿瘤，《WHO软组织与骨肿瘤分类》第五版将其分为良性、中间性和恶性3类

［1］

。骨原发恶性肿瘤初诊时合并转移比例为20%~25%

［2］

，恶性软组织肿瘤中这一比例则为10%~15%

［3］

。目前，局限期患者以手术为基石的综合治疗是主要手段；进展期或转移性患者（除外胃肠间质瘤等特定类型）一线治疗仍以蒽环类药物为基础的化疗为主，二线及后线治疗中，化疗目前仍缺乏标准方案，免疫检查点抑制剂仅在如腺泡状软组织肉瘤（alveolarsoftpartsarcoma，ASPS）、未分化多形性肉瘤（undifferentiatedpleomorphicsarcoma，UPS）等少数亚型中显示一定疗效

［4］

。在此背景下，靶向治疗成为肉瘤治疗的重要组成部分。肉瘤的靶向治疗主要分为特异性靶向治疗和抗血管生成靶向治疗2类。特异性靶向治疗针对特定的基因变异，其疗效显著，但仅适用于携带相应靶点的极少数患者；抗血管生成靶向治疗通过抑制肿瘤血管新生，重塑肿瘤微环境等发挥广谱抗肿瘤作用，适用范围更广。以安罗替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）因其口服方便且可及性不断提高，已被中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）、中国抗癌协会（ChineseAnti-CancerAssociation，CACA）、美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）等国内外诊疗指南推荐，用于晚期非特指型软组织肉瘤（softtissuesarcomas，STS）和恶性骨肿瘤的二线及后线治疗，并在ASPS等部分特殊病理亚型中作为一线治疗推荐。随着临床证据的不断积累，抗血管生成TKI的应用领域已从二线及后线逐步拓展至一线联合治疗、维持及新辅助治疗等

［5］

。然而，肉瘤发病率低、亚型繁多、异质性强，高级别循证医学证据产出极为困难，现有探索多限于单臂、小样本临床研究，其证据级别尚不足以快速更新指南。鉴于此，CSCO肉瘤专家委员会基于现有较高级别循证医学证据及专家广泛认可的临床经验制订本共识，旨在为临床医师科学、规范地拓展抗血管生成TKI的应用范围提供依据及指导，以提高肉瘤治疗效果，改善患者预后。一、共识制订的方法与流程（一）制订方法本共识专家组由CSCO肉瘤专家委员会遴选组成，核心成员均为来自全国多省市三甲医院、具有副高级及以上职称的骨与软组织肿瘤领域资深专家。专家组涵盖了肿瘤内科、骨软组织肿瘤外科、放疗科等多学科背景，确保了共识内容的全面性与权威性。专家组具体分工如下：牵头专家负责共识整体框架设计、临床问题确定、推荐意见终审及共识发布推广；执笔专家负责系统检索国内外文献、汇总评价证据、撰写共识初稿及根据专家意见修改完善；方法学专家负责制定检索策略、指导文献筛选与推荐意见评估、制定和评价（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）分级过程及方法学质量控制；讨论专家负责提出临床问题、参与推荐意见的多轮讨论与匿名投票、审定共识全文内容；外审专家负责共识终稿的独立评审，提出修改意见，确保共识的客观性与准确性；秘书负责会议组织、资料整理、协调沟通及共识修订过程中的事务性工作。本共识旨在指导临床医师科学、规范地进行抗血管生成TKI的临床应用。共识制订过程中，坚持以研究对象（patient，P）、干预措施（intervention，I）、对照措施（comparison，C）、结局（outcome，O）、研究类型（study，S）即PICOS原则为导向、证据级别与推荐并重，以服务临床为宗旨，按“问题、推荐意见（推荐级别）、证据简述”的基本框架进行阐述，建立文献支持小组并确定主要的检索策略，并完成文献检索、筛选及评价。1.文献纳入时间：从各数据库建库至2025年10月发表的文献（聚焦于近10年的新文献）。2.关键词：中文关键词包括“肉瘤”“抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂”“安罗替尼”“培唑帕尼”“瑞戈非尼”“阿帕替尼”等；英文关键词包括“sarcoma”“anti-angiogenictyrosinekinaseinhibitors”“TKI”“anlotinib”“pazopanib”“regorafenib”“apatinib”等。3.数据库：（1）二级数据库：CochraneLibrary；（2）一级数据库：PubMed、WebofScience、中国知网、万方数据知识服务平台及中华医学期刊全文数据库。4.检索文献的类型：随机对照试验（randomizedcontroltrial，RCT）、系统评价和荟萃分析、队列研究、病例对照研究等。（二）制订流程1.临床问题遴选和确定：共识专家组设计结构化开放式问卷，面向全国骨与软组织肿瘤领域临床专家广泛征集临床实践中亟待解决的关键诊疗难题。问卷内容涵盖抗血管生成TKI在肉瘤治疗中的适应证选择、治疗时机、联合策略、特殊亚型应用及不良反应管理等多个维度。共发放问卷80份，回收有效问卷80份，回收率100%。共识专家组对回收问卷进行汇总、去重和初步筛选，剔除过于基础、缺乏争议或超出共识范围的问题后，凝练出12个候选临床问题。随后，组织核心专家组进行多轮讨论，采用德尔菲法对候选问题进行匿名投票评估，综合考量问题的临床重要性、紧迫性、争议性及证据可及性，最终确定本共识纳入的8个核心临床问题，作为本共识构建的基础。2.推荐意见的形成：根据临床问题检索并合成证据，必要时对文献进行系统评价，采用GRADE系统进行证据质量评级和推荐意见分级

［6-7］

（表1），基于证据质量及卫生经济学分析形成推荐意见：当一项干预措施的益处超过其风险且经济上可负担时，推荐意见为“强推荐”；当获益减弱或风险增加时，推荐意见降级为“弱推荐”；当风险大于益处或获益较少而经济负担较大时，推荐意见为“强烈不推荐”或“不推荐”；当证据不足或高质量证据较少时，可给出专家意见，但亦需考虑获益与风险的程度及其经济负担。对于有分歧的推荐意见，采用“德尔菲法则”，共识专家组与各专业领域的专家讨论后达成“循证共识”进而解决分歧。共识定稿后，专家组采用现场投票的方式，对每一条推荐意见及其强度投票，勾选“强烈同意”“同意”“不同意”“强烈不同意”4个选项中的1项，获得“强烈同意”和“同意”的票数达到或超过投票专家总数的75%，则在领域专家中达成共识，可予以公布。所有参与人员均声明：未接受任何利益相关公司的赞助或股票；未持有任何涉及本共识领域的专利。（三）目标人群本共识的使用者主要为从事骨与软组织肿瘤诊疗工作的临床医师、药师及相关护理人员。适用的目标人群为经病理确诊的需要进行系统治疗的肉瘤患者。对于老年（>75岁）、儿童（<18岁）及肝肾功能不全患者，本共识推荐意见需谨慎应用，建议参考药物说明书调整剂量或寻求专科意见。（四）共识的更新与修订原则为确保共识的时效性和科学性，本共识的更新和修订原则如下：计划每2~3年进行一次全面审视，或当出现重大新证据（如大型Ⅲ期临床试验结果发布）时启动修订；修订过程由原编写小组或制订委员会主导，重新检索文献、评估证据，并重复GRADE流程和投票程序，以反映最新临床进展。二、抗血管生成TKI简介血管生成在恶性肿瘤的发生、发展和转移过程中起到关键作用。肿瘤血管生成受到多种因子共同调节

［8］

，血管内皮生成因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是其中促进血管生成最重要的因子之一。抗血管生成TKI通过竞争性抑制血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）上的三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）结合位点，阻断VEGF-VEGFR信号通路的下游传导，从而有效抑制肿瘤血管生成

［9］

。除VEGFR外，部分抗血管生成TKI还可作用于表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）、干细胞因子受体（stemcellfactorreceptor，c-KIT）、FMS样酪氨酸激酶3（FMS-liketyrosinekinase3，FLT3）、间充质-上皮转化因子受体（mesenchymal-epithelialtransitionfactorreceptor，MET）及转染期间重排基因（rearrangedduringtransfection，RET）等多个靶点

［10］

（常用抗血管生成TKI作用靶点详见表2）。这些多靶点作用机制使得抗血管生成TKI还可通过诱导肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤微环境等方式发挥抗肿瘤作用

［11］

。三、共识提出的问题及推荐意见鉴于肉瘤研究领域的高级别循证医学证据相对匮乏，现有研究多为异质性较强的Ⅱ期或回顾性研究，若机械地标注每项研究的证据级别，可能无法真实反映临床治疗的迫切需求与实际获益。因此，本共识在各条目中并未逐一标注具体的证据级别，而是采用综合性的推荐等级（1级或2级）。该等级并非单纯由证据质量决定，而是专家组基于现有证据的可信度、临床获益风险比、患者实际需求及专家共识度做出的综合判定。需特别说明的是，对于部分虽仅有小样本研究支持（证据级别较低），但临床疗效确切且无可替代治疗方案的特殊亚型或场景，本共识仍给予1级推荐（强推荐）。各条推荐意见所依据的具体临床研究数据与结果，则在“推荐说明”中详细阐述，以供临床医师参考。（一）抗血管生成TKI在肉瘤治疗中的应用问题1：晚期非特指型STS二线及后线治疗中，抗血管生成TKI的治疗地位？推荐意见1：对于非特指型晚期STS患者的二线及后线治疗，推荐使用安罗替尼、培唑帕尼（非脂肪肉瘤）及瑞戈非尼（非脂肪肉瘤）等抗血管生成TKI。（推荐等级：1级）推荐说明：安罗替尼是我国自主研发的抗血管生成TKI。其关键ⅡB期研究（ALTER0203研究）证实，与安慰剂相比，安罗替尼显著延长了晚期STS患者的中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）（6.27比1.47个月），提升了客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）（10.1%比1.3%），疾病进展风险降低67%，且在滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤等病理亚型中获益更显著，在脂肪肉瘤中也有一定程度的应答

［12］

。PALETTEⅢ期研究探索了培唑帕尼对晚期STS患者的疗效，基于其前期的Ⅱ期研究结果

［13］

，该研究未纳入脂肪肉瘤亚型。结果显示：培唑帕尼与安慰剂相比没有改善标准化疗失败STS的总生存率，但显著延长了患者PFS（4.6个月比1.6个月，

P<0.0001），ORR为6%比0（

P<0.001）

［14］

。瑞戈非尼尚未获批用于治疗STS，但REGOSARCⅡ期研究证实，瑞戈非尼较安慰剂显著延长了非脂肪型STS患者的PFS（4.0比1.0个月，

P<0.0001）

［15］

。NCCN指南已推荐其用于非脂肪型晚期STS的二线及之后的姑息治疗。此外，在真实世界临床实践中，仑伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿昔替尼等抗血管生成TKI也被用于晚期STS患者，并有小样本研究证实其临床获益

［16-19］

。目前，安罗替尼已获中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批准用于蒽环类药物治疗失败的STS二线治疗，且已纳入国家医保目录，临床可及性高；培唑帕尼、瑞戈非尼及真实世界应用的其他TKI，需结合我国药品适应证获批情况、当地可及性及医保政策，综合患者个体需求决策使用。推荐意见2：对于既往使用抗血管生成TKI治疗曾获益的STS患者，进展后可考虑换用同类其他不同靶点的抗血管生成TKI。（推荐等级：1级）推荐说明：临床研究证实，不同抗血管生成TKI药物之间可能存在不完全的交叉耐药。一项针对非脂肪型STS的Ⅱ期随机对照研究（REGOSARC）显示，在培唑帕尼治疗失败后，使用瑞戈非尼较安慰剂仍能显著延长中位PFS（2.1个月比1.1个月，

P=0.0007）和中位总生存期（overallsurvival，OS）（17.8个月比8.2个月，

P=0.007）

［20］

。2024年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议上报道的另一项多中心回顾性研究评估了在多线抗血管生成TKI治疗耐药后的难治性骨肉瘤和STS患者中使用呋喹替尼单药或者联合用药的疗效和安全性，结果显示：对于既往多线TKI耐药的难治性肉瘤患者，换用呋喹替尼单药的中位PFS可达5.7个月（95%

CI：4.2~7.2个月），且不良反应可接受

［21］

。国内小样本回顾性研究提示，既往TKI获益后进展的患者，换用不同靶点谱药物再挑战，仍可使约1/3的患者获益，中位PFS和中位OS分别为3.3个月和11.7个月

［22］

。尽管该研究为多药物混合队列，单一药物样本量有限，不足以支持特定药物选择，但也为“换用不同靶点TKI”的策略可行性提供了一定价值的参考。因此，对于既往TKI治疗获益但随后进展的患者，换用另一种作用靶点不同的TKI是可行的治疗策略。但需注意的是，患者整体客观有效率偏低，且获益持续时间较短，临床应用中需结合患者个体情况、治疗意愿及药物可及性综合决策。问题2：晚期软组织肉瘤系统治疗中，抗血管生成TKI的联合治疗策略？推荐意见3：对部分晚期STS患者，可考虑抗血管生成TKI与化疗或免疫检查点抑制剂联合的治疗策略，以进一步提升晚期STS患者的疗效。（推荐等级：1级）推荐说明：为克服耐药并追求协同增效，抗血管生成TKI的联合治疗模式已成为重要趋势，主要包括以下3种策略：1.抗血管生成TKI联合化疗：机制上，抗血管生成TKI可诱导肿瘤血管正常化，降低肿瘤间质组织压力，增强化疗药物向肿瘤内部的转运与递送；同时还可改善乏氧的肿瘤微环境，恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性

［23］

。关键证据（一线治疗）：具有里程碑意义的Ⅲ期研究ALTN-Ⅲ-04证实，安罗替尼联合表柔比星序贯安罗替尼维持治疗，较单纯化疗显著延长了晚期STS患者的中位PFS（8.57个月比3.02个月），ORR提升至17.8%，且安全可控

［24］

。目前该联合方案已获得NMPA批准用于局部晚期或转移性STS患者的一线治疗。其他证据（二线及后线）：2024年ASCO会议报告了一项探索安罗替尼联合艾立布林治疗晚期STS患者疗效及安全性的单臂多中心Ⅱ期研究，结果显示24周的无进展生存率为70%，中位PFS为30.1周，ORR为20%

［25］

。一项多中心随机Ⅱ期研究纳入了90例蒽环类药物治疗失败的进展期STS患者，分别接受吉西他滨联合培唑帕尼或单独培唑帕尼治疗，研究主要终点为12周的无进展生存率，结果显示培唑帕尼联合吉西他滨较培唑帕尼单药显著提高了12周无进展生存率（74%比47%，

P=0.01），且中位PFS也明显延长（5.6个月比2.0个月，

P=0.02）

［26］

。2.抗血管生成TKI联合免疫治疗：对于不能耐受化疗或者对免疫治疗相对敏感的病理亚型（如多形性未分化肉瘤），抗血管生成TKI联合免疫治疗也是常见的治疗模式。抗血管生成治疗可以通过重塑免疫微环境、减少免疫抑制细胞、增强抗原提呈及促进T细胞招募等途径促进免疫激活。同时，细胞学及动物学研究表明，免疫检查点抑制剂可促进肿瘤血管正常化，减少转移，增加抗血管生成药物疗效

［27,28］

。一项在韩国开展的单臂Ⅱ期研究探索了程序性死亡受体-配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抗体德瓦鲁单抗联合培唑帕尼治疗二线及二线后的晚期STS的疗效，入组47例患者的总体ORR为30.4%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为89.1%，中位PFS可达7.7个月

［29］

。另一项在中国开展的单中心、单臂Ⅱ期研究探索了安罗替尼联合PD-L1抗体贝莫苏拜单抗治疗局部晚期及转移性STS的疗效，共有30例患者入组，ORR为36.67%，DCR为76.67%。中位PFS为7.85个月（95%

CI：2.89~23.06），中位OS未达到（95%

CI：10.58~NE，NE即notestimable，即因随访时间不足、生存数据尚未成熟而无法估计）；其中，ASPS亚组获益尤为显著，ORR高达75%，中位PFS为23.06个月（95%

CI：8.97~NE）

［30］

。值得注意的是，该研究入组的病理类型中ASPS患者占40%，而这类患者本身为免疫治疗优势人群，因此对总体人群的结果会产生一定偏倚。3.三药联合模式：此外，目前还有小样本研究探索“TKI+化疗+免疫”的三药联合模式。初步数据：2023年ASCO会议上发布的一项Ⅱ期研究，评估了派安普利单抗联合安罗替尼与表柔比星一线治疗STS的疗效，结果显示ORR为12.50%，DCR为68.57%，中位PFS为10.55个月，12个月总生存率为92.64%

［31］

。2023年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）会议上发布的一项艾立布林联合安罗替尼和卡瑞利珠单抗治疗转移性腹膜后脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤的单中心回顾性队列研究，结果显示ORR为27.3%，DCR为76.4%，中位PFS为5.8个月，其中腹膜后脂肪肉瘤的ORR和DCR分别为42.1%和84.2%；平滑肌肉瘤ORR和DCR分别为19.4%和72.2%

［32］

。需指出的是，现有数据表明，三药联合相较于两药联合尚未观察到疗效的显著飞跃，且安全性风险增加，临床应用需谨慎评估风险获益。问题3：晚期软组织肉瘤一线治疗中，抗血管生成TKI的适用人群是哪些？推荐意见4：特殊病理亚型患者（包括晚期ASPS和透明细胞肉瘤）一线可使用抗血管生成TKI。（推荐等级：1级）推荐说明：ASPS和透明细胞肉瘤对传统化疗敏感性极低，但因富血供特性对抗血管生成治疗高度敏感。目前，国内外指南均推荐抗血管生成TKI作为其晚期一线治疗。一项多中心单臂Ⅱ期临床研究显示，安罗替尼治疗ASPS的ORR达46%，中位PFS长达21个月；治疗透明细胞肉瘤的12周无进展生存为54%，中位PFS达11个月

［33］

。此外，回顾性数据显示培唑帕尼、舒尼替尼在ASPS中亦有确切疗效。培唑帕尼单药治疗的ORR为27.6%，中位PFS为13.6个月

［34］

；舒尼替尼单药治疗的ORR为40%~56%，中位PFS15~19个月

［35］

。近期研究还探索了TKI（如安罗替尼、阿昔替尼）联合程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1（programmeddeath-1/programmeddeath-ligand1，PD-1/PD-L1）抑制剂的一线治疗模式。一项单中心单臂Ⅱ期研究评估了阿昔替尼（axitinib）联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）在晚期ASPS中的疗效，结果显示12例患者的3个月无进展生存率为72.7%（95%

CI：37.1%~90.3%）

［36］

。2024年ASCO会议也报告了一项类似研究，探讨安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在晚期ASPS中的疗效及安全性，结果显示ORR为79.3%，其中3例达到完全缓解（completeresponse，CR），20例部分缓解（partialresponse，PR），中位PFS尚未达到

［37］

。推荐意见5：经评估无法耐受化疗的晚期STS患者，一线治疗可采用抗血管生成TKI。（推荐等级：1级）推荐说明：对于高龄或因基础疾病无法耐受化疗的患者，TKI提供了“去化疗”的一线治疗选择。德国肉瘤协作组开展的大型Ⅲ期研究对比了60岁以上老年晚期STS患者使用培唑帕尼或多柔比星作为一线治疗的疗效及安全性差异，结果显示两组患者在ORR（12.3%比15.4%）、OS（12.3个月比14.3个月，

HR=1.08；95%

CI：0.68~1.72；

P=0.735）和PFS（4.4个月比5.3个月，

HR=1.00；95%

CI：0.65~1.53，

P=0.738）方面差异均无统计学意义，但培唑帕尼组严重血液学毒性发生率显著降低（0比10.3%，

P=0.003）

［38］

。另一项Ⅱ期研究评估了安罗替尼作为一线治疗无法耐受化疗的晚期STS的疗效和安全性，结果显示：在总体受试人群中，中位PFS为6.83个月（95%

CI：4.17~8.71），OS为27.40个月（95%

CI：16.43~NE），DCR为67.5%（95%

CI：50.9%~81.4%）；其中，脂肪肉瘤患者的中位PFS和OS时间分别为8.71和16.23个月，安全性可控

［39］

。问题4：晚期软组织肉瘤患者一线化疗获益后，使用抗血管生成TKI作为维持治疗的价值？推荐意见6：对于晚期STS患者，一线治疗后可考虑使用抗血管生成TKI作为维持用药。（推荐等级：1级）推荐说明：维持治疗是指在规定的治疗周期结束后，当病情进入稳定阶段或肿瘤反应达到最大程度时，继续接受一种治疗的模式，核心目的是维持既有疗效，预防或延缓疾病发展，并尽可能提高患者的生活质量

［40］

。鉴于蒽环类药物具有累积性心脏毒性，不宜长期使用，一线化疗获益后的维持治疗策略备受关注。Ⅱ期临床研究（ALTER-S006）评估了安罗替尼用于一线化疗（≥4周期）获益后STS患者的维持治疗，结果显示安罗替尼维持治疗的中位PFS为9.1个月（95%

CI：5.7~12.5），1年总生存率为98%，ORR为16%（95%

CI：7%~30%），DCR为94%（95%

CI：83%~99%），且在多种肉瘤亚型中均具有疗效

［41］

。相较于传统的“观察等待”策略，TKI维持治疗能有效延缓疾病进展，且不良反应相对化疗更易管理，是一种具有临床价值的治疗模式。问题5：局部进展期软组织肉瘤术前使用抗血管生成TKI的疗效与安全性如何？推荐意见7：对于肿瘤体积巨大、解剖位置复杂、初始手术困难的STS患者，经多学科诊疗（multi-disciplinarytreatment，MDT）讨论后，可以尝试使用抗血管生成TKI联合放/化疗作为术前治疗，其中联合化疗需选择对化疗敏感的病理亚型。（推荐等级：1级）推荐说明：对于肿瘤体积巨大或解剖位置复杂的STS患者，通过常规手段难以实施R0切除或迫切希望增加保肢手术可能性的病例，经MDT讨论后，可尝试抗血管生成TKI联合放/化疗作为新辅助治疗（联合化疗者需病理亚型对化疗有一定敏感性）。其目的是缩小肿瘤，增强手术彻底性，提升保肢率，提高局部控制率，并控制微小转移病灶，降低术后复发和远处转移风险。此外，新辅助治疗疗效还可以为术后个体化治疗提供指导。1.抗血管生成TKI联合放化疗：ARST1321研究是一项针对未切除的中/高级别STS的儿童和成人患者，接受术前放化疗联合或不联合培唑帕尼的多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究，结果显示，在术前放化疗（IF/ADM+RT）基础上联合培唑帕尼，可将病理近CR率（残存活肿瘤细胞<10%）从22.4%显著提升至58.3%

［42］

。2.抗血管生成TKI联合化疗：一项多中心Ⅱ期研究旨在评估阿霉素联合异环磷酰胺与安罗替尼（AI/AN）方案作为不可切除软组织肉瘤（uSTS）转化治疗安全性与有效性，结果显示，联合治疗的ORR和DCR分别为28.57%和100.00%，手术患者保肢率和R0切除率分别为91.67%和87.50%，中位PFS和中位无复发生存期（relapse-freesurvival，RFS）分别为21.70个月和23.97个月，67.87%的患者发生≥3级不良反应，未出现治疗相关死亡

［43］

。3.抗血管生成TKI联合放疗：PASART-2是一项多中心、前瞻性Ⅱ期研究，探索培唑帕尼联合放疗的新辅助治疗模式在STS患者中的疗效和安全性，A、B组分别接受50Gy/25次和36Gy/18次的术前放疗。两组均于放疗前一周开始口服培唑帕尼，放疗结束时即停药，4~8周后行手术治疗。主要终点为病理学完全缓解（pathologiccompleteresponse，pCR）率（定义为手术边标本活细胞≤5%）。共入组25例（A组21例、B组4例），结果显示，5例患者（20%）达到pCR，5例患者（20%）发生3级以上急性术后毒性（最常见为伤口感染）。所有患者均完成了完整的放疗方案及手术

［44］

。该研究未达到预设的30%pCR终点，但联合治疗pCR率较单纯新辅助放疗历史数据增加了一倍以上，提示这种治疗模式值得进一步研究。问题6：抗血管生成TKI在骨肉瘤及尤因肉瘤系统治疗中的应用场景有哪些？推荐意见8：骨肉瘤二线治疗，可使用抗血管生成TKI。（推荐等级：1级）推荐说明：索拉非尼是首个被NCCN指南推荐可作为骨肉瘤二线治疗的靶向药。意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究采用索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，结果显示35例入组患者的中位PFS为4个月，中位OS为7个月，临床获益率为29%，DCR达到49%，17%的患者临床获益时间超过6个月

［45］

。进一步的研究采用索拉非尼联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司（索拉非尼500mg/d+依维莫司5mg/d）二线治疗化疗失败的骨肉瘤患者，结果显示：共入组38例患者，6个月无进展生存率为45%，中位PFS达5个月，中位OS达11个月，索拉非尼联合依维莫司表现出了较单药索拉非尼更优的疗效，但是25例（66%）患者因为不良反应需要减量或暂停用药

［46］

。SARC024研究是一项探索瑞戈非尼在特定肉瘤亚型（包括晚期骨肉瘤）中疗效的Ⅱ期临床研究，研究终点为PFS，结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼组的中位PFS显著改善，分别为3.6个月（95%

CI：2.0~7.6）和1.7个月（95%

CI：1.2~1.8）（

HR=0.42；95%

CI：0.21~0.85；

P=0.017）

［47］

。法国一项多中心、单臂、两阶段Ⅱ期研究评估了卡博替尼在晚期骨肉瘤和尤文肉瘤患者中的疗效，骨肉瘤的主要终点包括6个月的ORR和PFS。42例可评估疗效的骨肉瘤患者中，5例（12%）达到PR，14例（33%）在6个月时无进展，最常见的3级或4级为低磷血症，该研究结果显示卡博替尼在晚期骨肉瘤中具有抗肿瘤活性

［48］

，因此，已被NCCN指南推荐为晚期骨肉瘤患者的二线及后线治疗。国内有研究探索了阿帕替尼在标准一线化疗失败骨肉瘤中的疗效，结果显示阿帕替尼单药治疗经化疗进展的晚期骨肉瘤，中位PFS和中位OS分别为4.50个月和9.87个月，获得了43.24%的ORR

［49］

，其疗效不劣于索拉非尼和瑞戈非尼。在安罗替尼中也有类似研究。一项Ⅱ期、多中心、单臂研究入组了42例复发难治性的原发骨肿瘤患者，均予以单药安罗替尼治疗，结果显示：骨肉瘤患者的中位PFS为4.8个月（95%

CI：3.5~7.1），因随访时间短，生存数据不成熟，OS尚未达到

［50］

。推荐意见9：对于复发难治性的晚期骨肉瘤，可以考虑使用抗血管生成TKI联合化疗。（推荐等级：1级）推荐说明：为进一步克服耐药性，TKI联合化疗在复发难治性骨肉瘤中显示出协同增效潜力。一项Ⅰ/Ⅱ期研究（OLIE/ITCC-082）显示，仑伐替尼联合依托泊苷及异环磷酰胺治疗复发骨肉瘤，中位PFS和OS分别延长至8.7个月和16.3个月

［51］

，优于单药历史数据。国内回顾性研究亦提示，安罗替尼联合吉西他滨/多西他赛（GD方案）的ORR（38.4%）及中位PFS（9.0个月）均优于单纯化疗组

［52］

。该联合模式值得在体能状态良好的患者中积极探索。推荐意见10：在复发转移性的晚期尤因肉瘤中二线可考虑使用抗血管生成TKI。（推荐等级：2级）推荐说明：晚期尤因肉瘤缺乏标准二线方案，TKI显示出潜在疗效。CABONEⅡ期研究评估了卡博替尼在进展期尤因肉瘤和骨肉瘤患者中的疗效，结果显示：尤因肉瘤患者的6个月ORR为26%（95%

CI：13%~42%），中位OS为10.2个月，中位PFS为4.4个月

［48］

。REGOBONEⅡ期研究评估了瑞戈非尼在晚期原发骨恶性肿瘤患者中的疗效，结果显示在尤因肉瘤亚组，瑞戈非尼较安慰剂显著延长了PFS（11.4周比3.9周）

［53］

。此外，安罗替尼联合长春新碱及伊立替康的Ⅰb/Ⅱ期研究显示出较高的ORR（儿童组83.3%，成人组62.5%）

［54］

。问题7：局部不可切除或转移性经典型软骨肉瘤和脊索瘤患者中，抗血管生成TKI的疗效如何？推荐意见11：局部不可切除或转移性经典型软骨肉瘤和脊索瘤，治疗可选择抗血管生成TKI。（推荐等级：1级）推荐说明：经典型软骨肉瘤和脊索瘤对传统放化疗均不敏感，治疗选择极为有限。一项单中心单臂Ⅱ期临床研究纳入47例不可切除或转移性1~3级经典型软骨肉瘤患者（其中32%曾接受系统治疗），所有患者均接受培唑帕尼治疗。结果显示：16周DCR为43%（95%

CI：28%~58%），中位PFS为7.9个月（95%

CI：3.7~12.6），中位OS为17.6个月（95%

CI：11.3~35）

［55］

。另一项单中心、单臂Ⅱ期临床研究探索了阿帕替尼治疗晚期脊索瘤的疗效，共纳入32例患者，根据Choi标准评估的ORR为25.9%（95%

CI：8.3%~43.6%），中位PFS为18个月（95%

CI：3~33个月）

［56］

。尽管相关证据主要来自小样本研究，但在系统治疗药物匮乏的情况下，抗血管生成TKI是这两种难治性肿瘤的重要治疗补充。需特别说明的是：本推荐基于两项单中心单臂Ⅱ期研究，样本量较小，无随机对照证实生存获益。临床应用前需与患者充分沟通证据局限性，获取知情同意，并优先考虑临床试验入组。（二）围手术期管理问题8：肉瘤患者围手术期抗血管生成TKI的停药时机与重启原则是什么？推荐意见12：肉瘤患者手术前后需停用抗血管生成TKI。（推荐等级：1级）推荐说明：抗血管生成TKI在围手术期需谨慎使用。一是抗血管生成TKI可导致血管稳态失衡，增加术中及术后的出血风险，这对于涉及大血管或富血供肿瘤的手术尤为关键；二是干扰伤口愈合，血管生成是组织修复和伤口愈合过程中的重要步骤，靶向血管生成途径的药物可能直接阻碍伤口的愈合进程，显著增加伤口并发症的风险，例如切口裂开、愈合延迟、手术部位出血以及继发感染等。因此，为保证手术或有创性操作（如穿刺、介入）等医疗行为的安全，建议手术或有创性操作前后暂时停用抗血管生成TKI。但目前具体停药时间缺乏足够的循证医学证据指导，尤其是考虑到抗血管生成TKI对患者的治疗价值，应综合考虑不同的风险/获益因素，谨慎评估后决定停药时长

［57］

。1.术前建议停药时长参考以下几方面因素：（1）药物的半衰期：半衰期是指药物在体内浓度减少一半所需的时间。一般认为5个半衰期足以使药物从体内清除。各种常见抗血管生成TKI的半衰期详见表3。（2）手术类型和出血风险：不同级别不同部位的手术，其出血及伤口愈合等风险不一样，停药时间也有所不同。一般而言，大型手术比微创手术要求停药时间会更长，软组织覆盖较少的部位可能因伤口愈合问题而延长停药时间；此外，对于出血风险容忍度较低的手术（如神经外科脑部手术、大型腹部手术）必须预留更长的停药时间以降低术中及术后出血风险。对于一些创伤极小、感染及愈合风险较低的小手术或有创性操作（如常规牙科手术、浅表皮肤手术、完全植入式静脉输液港totallyimplantablevenousaccessport，TIVAP）/经外周静脉置入中心静脉导管（peripherallyinsertedcentralcatheter，PICC）置入等，在充分权衡肿瘤控制需求后，甚至可以考虑不中断抗血管生成TKI治疗，或仅作极短暂停药

［58,59］

。值得一提的是，对于需要紧急手术的患者，可能没有足够时间进行长时间停药。在这种情况下，医师需要快速评估风险，并可能采取额外的预防措施来管理出血风险。（3）患者凝血功能：术前评估凝血功能，能够帮助医师了解患者的凝血机制，预测术中可能的出血风险，并制定合理的停药计划。（4）药物代谢状况：患者的整体健康状况、肝肾功能等因素会影响药物的代谢和排泄速度。例如，培唑帕尼主要通过肝脏代谢，而索拉非尼则通过肾脏和肝脏双重代谢。在确定停药时间时需要考虑不同药物的代谢路径，以确保药物能有效清除。（5）药物相互作用：患者同时应用的其他药物可能与抗血管生成TKI产生相互作用，影响其代谢和排泄。因此，需全面评估所有正在使用的药物，以确定停药时间和调整其他药物的使用方案。医师在临床实践中需综合考虑上述因素，权衡利弊，制定个性化的停药方案，最大程度地减少术中和术后的并发症，以保证手术安全性和术后恢复效果。2.术后重启抗血管生成TKI治疗的指导原则：（1）重启前提条件：必须确保伤口达到临床完全愈合，包括：无渗出、无感染征象、无切口裂开等。建议由外科医师进行专业评估，必要时行影像学检查（如超声、CT）确认后再恢复用药。（2）参考时间窗（基于组织愈合一般规律）：一般软组织伤口愈合：术后2~4周；内脏吻合口愈合（尤其结直肠吻合）：术后4~6周；骨与肌腱愈合：术后6~8周。（3）个体化考量因素：上述时间为参考范围，实际重启时间需综合：手术部位及复杂程度；患者营养状况、合并症（如糖尿病）及实际愈合速度；肿瘤生物学行为及停药期间疾病进展风险；患者及家属治疗意愿等。（4）重启后监测：恢复用药后前2周密切监测血压、出血倾向及伤口愈合情况，如出现异常及时处理。四、抗血管生成TKI相关不良反应的管理抗血管生成TKI常见的不良反应包括高血压、手足综合征、蛋白尿、甲状腺功能异常和心血管事件等。了解其发生机制，并实施系统规范的监测与管理，对于提高患者的治疗依从性、用药安全和疗效具有重要意义。（一）不良反应的识别识别的首要步骤是系统地监测患者的临床表现和实验室指标。建议在治疗前建立基线数据，并在治疗过程中定期随访。常用的监测方法包括：1.血压监测：对于高血压风险较高的患者，建议每日监测血压，使用家庭血压监测设备记录数据，并定期向临床医师报告。2.皮肤检查：每次随访时进行详细的皮肤检查，尤其关注手足部位的红斑、肿胀和脱屑等手足综合征的早期迹象。3.尿液分析：通过定期尿液分析（如每月一次）监测蛋白尿情况，结合24h尿蛋白定量检测以评估肾功能损害的程度。4.肝功能检测：治疗开始前必须检查肝功能，包括丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）和总胆红素；治疗前8周建议每2周监测1次，之后若肝功能持续正常，可延长至每4~6周1次；若出现肝酶升高或黄疸，应立即复查并增加监测频率。5.肾功能检测：治疗开始前及治疗期间每4~6周检测血清肌酐，并计算估算的肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）；若出现蛋白尿或肾功能下降趋势，应缩短监测间隔并评估病因。6.血脂检测：治疗前及治疗第4周、第8周检测空腹血脂，包括总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇；若结果显著异常，应启动干预并根据临床需要继续监测。7.甲状腺功能测试：定期行甲状腺功能检测，包括促甲状腺激素（thyroid-stimulatinghormone，TSH）等指标。8.心脏功能评估：使用心电图和心脏超声定期评估心脏功能，特别是对于有心血管疾病史的患者，应增加监测频率。9.胃肠道评估：记录患者的胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐等，并进行必要的实验室和影像学检查以排除其他病因。（二）不良反应相关性判定判断不良反应与抗血管生成TKI治疗的相关性需综合考虑多个因素，运用标准化的评估方法和工具进行系统分析。1.时间关联性：通过时间关系评估不良反应与抗血管生成TKI使用的相关性。一般而言，不良反应在启动治疗后的预期时间内发生，若症状在停药后缓解或减轻，再次用药后症状复发，则高度提示相关。2.剂量反应关系：评估不良反应的发生和严重程度是否与药物剂量呈正相关。例如，高剂量使用抗血管生成TKI时不良反应发生频率和严重性增加，减量或停药后症状减轻或消失。3.排除其他原因：系统排查其他可能导致相似不良反应的原因。包括详细的病史采集、全面的体格检查和必要的辅助检查，以排除其他药物、基础疾病或新发疾病的影响。4.再挑战试验：在不良反应缓解后，重新启动抗血管生成TKI治疗观察是否再次出现相同的不良反应。这一方法可以强有力地确认不良反应与抗血管生成TKI的因果关系，但需谨慎操作，避免对患者造成额外风险。5.使用因果关系评估工具：应用标准化的因果关系评估工具如Naranjo评分系统或世界卫生组织乌普萨拉监测中心（WorldHealthOrganization-UppsalaMonitoringCentre，WHO-UMC）因果关系评估方法，对不良反应进行定量评分和分类，以提高判断的客观性和一致性。（三）常见不良反应的发生机制及处理1.高血压：最常见的不良反应之一。（1）机制：主要VEGF信号通路被抑制后，内皮细胞释放的一氧化氮（nitricoxide，NO）和前列环素（prostacyclin，PGI₂）减少有关，导致血管收缩和外周阻力增加。（2）处理：患者在治疗过程中需定期监测血压，必要时调整降压药物治疗方案。降压药物首选血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptorblocker，ARB）类药物，如不耐受，可选择钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂。同时建议患者调整生活方式，如减少盐摄入，增加体力活动，限制酒精及咖啡因摄入等。2.皮肤反应：主要表现为手足综合征（hand-footsyndrome，HFS）和皮疹。（1）机制：可能与角质形成细胞损伤、皮肤血管损伤以及炎症反应有关。此外，手足综合征可能还与药物在手掌和足底局部浓度较高引发的不良反应相关。HFS表现为以手掌和足底为主，出现对称性红斑、灼烧样疼痛、肿胀、脱屑，严重者可伴有水疱、裂口、溃疡，显著影响患者生活质量。皮疹多为丘疹性、脓疱性或痤疮样皮疹，常分布于面部、胸背部或毛囊丰富的区域，可能伴有瘙痒、红斑和继发感染。（2）处理：根据严重程度，可采取以下预防和治疗措施：预防性护理：使用润肤剂保持皮肤湿润，尤其是手脚部位；避免使用刺激性化妆品和肥皂；减少压力与摩擦，避免穿紧身鞋和袜子。对于轻中度患者，可以局部使用低至中效类固醇药膏减轻红肿和炎症，涂抹抗生素药膏预防感染，必要时可使用局部麻醉剂（如利多卡因乳膏）减轻局部不适。对于重度患者可口服抗组胺药缓解瘙痒，必要时使用口服类固醇。对于HFS，还可使用冷敷和局部麻醉剂缓解症状。3.蛋白尿：常见的肾脏不良反应，（1）机制：可能与抗血管生成TKI抑制VEGF信号通路导致肾小球内皮细胞损伤和通透性增加有关。（2）处理：应定期通过尿常规监测尿蛋白水平。当尿蛋白达到++（1g/L）或以上时，应进行准确的24h尿蛋白定量。一般推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（如ACEI或ARB类药物）来预防、减轻或逆转尿蛋白的发生。轻度蛋白尿（1~2级，即24h尿蛋白为150mg至1g之间或1g至3.5g之间）通常不需要调整TKI治疗，但应加强监测。当发展为中重度蛋白尿（3级及以上，即24h尿蛋白>3.5g）时，应暂停抗血管生成TKI治疗，并优化蛋白尿的药物管理。如蛋白尿持续性升高或伴发肾病综合征（如水