精神影像助力精神障碍个体化精准诊疗的进展2024

精神影像助力精神障碍个体化精准诊疗的进展2024（全文）

世界卫生组织2022年发布的《世界精神卫生报告》指出，世界上约1/8

的人患有精神障碍。精神障碍是导致伤残生命年的主要原因，占全球伤残

生命年的1/6。在全球每年约8。万的自杀人群中，精神障碍患者占据了

绝大多数。在中国人群中，精神障碍的发病率高于世界平均水平，根据

2019年发布的《中国精神卫生调查》显示，中国人群的精神障碍的终身

患病率为16.6%[1],也就意味着我国约有2.3亿的精神障碍患者。

如何基于先进的医学诊疗技术，实现精神障碍的早筛、早诊、早治已经刻

不容缓。

一直以来，精神障碍被认为是传统放射影像学中的诊断盲区，没有肉眼可

见的器质性改变可作为疾病诊断或者鉴别诊断的特征性影像学证据。直到

医学影像迅猛发展的今天，学者们才真正有机会通过影像观察到与精神和

心理活动相关的脑功能活动和形态改变。精神影像的出现实现了精神障碍

患者大脑结构与功能的可视化和可量化。精神影像是一个集医学影像、脑

科学、心理学、精神病学与精神卫生及计算机科学等多学科交叉的新型学

科领域，其主要目的是以影像学手段来客观、定量地分析精神障碍患者的

大脑活动机制，为疾病的辅助诊断、治疗以及临床监测提供客观的影像学

特征[2]。作为全球首次提出精神影像的学科团队，借《中华放射

学杂志》创刊70周年和华西放射百年华诞之际，该文总结了华西精神影

像团队在该领域的关键研究成果及其在辅助精神障碍临床精准诊疗的重

要进展。

2014年，华西精神影像团队率先在《中华放射学杂志》提出血氧水平依

赖-功能MRI在中枢神经系统，特别是精神疾病的应用价值以及存在问题

［3］o李仕广等［4］研究证实了基于支持向量机的全脑扩散张

量成像可用于铺助诊断社交焦虑障碍，全脑的各向异性分数可能是潜在的

诊断社交焦虑障碍的特异性指标。2016年，我国学者在Radiology上发

表特邀综述，率先在国际上提出“精神影像学”这一新兴交叉学科概念。

基于此背景，中华医学会放射学分会磁共振学组率先提出《精神分裂症脑

结构MR数据采集、质控和分析专家共识》，旨在从适应证、数据采集、

质量控制、数据分析以及多中心研究等方面阐述精神影像技术在精神分裂

症的临床应用和推广普及的重要意义［5］。2019年，中华医学会放

射学分会磁共振学组进一步细化精神影像的临床操作，并提出《精神分裂

症MR脑结构成像技术规范化应用中国指南》［6］。随后，华西精

神影像团队提出应积极开展精神分裂症的MRI脑影像研究，促进精神影

像学的发展和临床应用，通过精神影像检查，定量分析，并积极寻找精神

分裂症客观标志物以期早期诊断、风险评估及临床治疗，结合机器学习技

术，逐渐从明确患者和正常对照的差异过渡到个体化诊断中［7,8］。

最近，华西精神影像团队发表一篇关于个体化影像定位辅助经颅磁刺激治

疗重度抑郁症的综述，指出精神影像有助于提高靶点定位的精确性，促进

个体化精神障碍的精准诊疗［9］。

一、精神影像助力精神障碍辅助诊断

精神障碍是包括精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍等一系列的认知

受损、情绪调节和行为异常的精神疾病［10］。患者表现出幻觉、妄

想、思维紊乱以及异常行为如怪异姿势、刻板印象以及蜡样扭曲等［11,

12］o精神障碍的传统诊断模式以美国《精神障碍诊断与统计手册》

(diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders,DSM)或

国际疾病分类(internationalclassificationofdiseases,ICD)为参

考，主要是依靠精神科医师根据患者的临床症状和行为学表现进行诊断。

由于精神障碍复杂多变的临床表现、跌宕起伏的病程改变、混杂的社会心

理因素以及缺乏知情者提供可靠的病史，不同医师难以做出一致的诊断。

现有以症状学为主的临床诊断模式更不足以满足患者人数增长对个体化

精准诊断的需求。因此，如何利用客观的影像生物学技术揭示精神障碍患

者大脑结构和功能异常，并明确这些脑异常与临床症状和认知损害之间的

联系，将有助于理解精神障碍患者的病理生理学过程并为疾病的辅助诊断

提供客观的影像学指标。

1.精神障碍患者的大脑结构异常如何影响功能进而导致临床症状：精神障

碍患者是否存在大脑结构和功能的异常，及其如何导致临床症状是困扰该

领域近百年的难题。解决该问题的关键是在发病初期揭示患者的脑异常并

揭示其与临床表现的相关性。依据当时全球最大的首发未用药精神分裂症

脑影像数据库(68例患者)，华西精神影像研究团队发现精神分裂症患者

表现出多个脑区的灰质体积显著降低，分别是右侧颍上回、右侧颛中回和

右侧扣带回前部，且这些脑区灰质体积与患者大体功能量表评分呈正相关,

即脑区灰质体积越高，患者一般功能越好。这一结果说明这些区域灰质体

积的降低与患者社会角色的损害直接相关，且以这些脑区的功能连接异常

也与患者的临床症状密切相关［13］。Zhang等［14］通过对

一批长期未用药的精神分裂症患者进行研究，结果表明随着年龄增加，长

期未治疗的精神分裂症患者较健康对照表现出右侧腹内侧前额叶皮质、左

侧颜上回和右侧三角部的皮质变薄速度更快。随后，该团队继续扩大样本

量，进一步发现大脑解剖结构缺陷在疾病的病程早期已经出现，灰质体积

改变主要在丘脑-皮层网络,并且这些灰质体积的缺陷与未治疗的病程以及

患者的阳性症状无关，表明精神分裂症大脑结构的改变相对静止或进展缓

慢，但某些灰质结构的差异，如左侧背外侧前额叶灰质体积与阴性症状存

在一定的相关性［15,16］。由此，提出了“脑结构-功能-行为耦联”

理论，并被认为“开始回答灰质体积如何影响行为学和临床症状”这一领

域难题［17］。该疾病解析模型也先后被用于揭示抑郁症、创伤后应

激障碍等精神障碍患者的脑结构和功能异常，以及不同疾病病程演变过程

中的动态脑影像学特征与规律［14,15,18,19］o此外，近期

的神经网络结构功能研究则发现了精神分裂症脑影像改变与免疫炎症反

应的联系，揭示了外周炎症因子的改变可引起不同类型的神经环路异常,

支持了精神分裂症发病机制中的“免疫炎症”学说［2。，21］o

针对重性抑郁，特别是难治性、自杀性问题，学者采用多种成像技术开展

了一系列研究。早期使用无创的动脉自旋标记技术测量脑血流，证实与难

治性重症抑郁患者相比，症状显著改善的患者显示出在特定分布的脑区网

络内，包括边缘系统和纹状体区域等，血流灌注明显降低［22］。采

用磁化传递成像技术，发现难治性抑郁症患者的前扣带、岛叶、海马旁回、

尾状核等边缘系统结构磁化转移率下降［18］。Jia等［23］采

用扩散张量成像对自杀未遂和无自杀行为的抑郁患者进行研究，结果发现

自杀未遂患者大脑左侧内囊前肢部分各向异性分数值明显降低，提示该区

域白质破坏导致额叶纹状体通路受损，继而提出抑郁症患者自杀起因的新

假说；Li等［19］进一步研究也支持“额叶-纹状体-边缘-丘脑”自

杀神经环路的存在。上述研究阐释了抑郁症耐药性及自杀行为的潜在神经

机理。最新的研究表明，脑结构网络拓扑指标在识别抑郁症患者自杀意念

与行为上，较传统形态学参数更具预测价值，差异主要与突触信号传导及

细胞生物大分子代谢等过程有关，为抑郁症患者自杀意念与行为发生的神

经生物学基础提供了新的见解［24］。

2.能否基于影像学特征实现精神障碍的精准辅助诊断:Zhang等［14］

和Gong等［16］结合图卷积网络、多示例学习等深度学习方法，建

立了以精神分裂症、抑郁症、焦虑障碍为代表的重型精神障碍的分类模型,

早期诊断准确度可提高至80%以上。针对注意缺陷多动障碍患儿，基于结

构和扩散MRI脑灰质形态学及脑白质纤维特征，利用全相关特征筛选方

法和随机森林分类模型，判断患儿组与正常儿童、患儿注意力缺陷与混合

不同亚型的分类准确度分别为73.7%、80.1%［25］o针对神经退

行性疾病，精神影像技术也有助于疾病的鉴别诊断及亚型分类，如肌萎缩

侧索硬化，基于个体水平脑白质纤维连接，采用支持向量机方法可区分疾

病不同进展速度亚型，区分快速进展与缓慢进展的平均准确度达85%

[26]o虽然这些结果暂时还未应用于临床，但说明使用机器学习算

法从个体水平做出诊断是将研究结果推向临床应用的关健步骤。

自2019年起，四川大学华西医院开设国际首个精神影像门诊并开始MRI

精神影像专病检查，目的是通过定量、精确、标准、可视的大脑结构分析，

为神经系统疾病和各类精神障碍患者大脑异常的定量分析提供影像学证

据。随后，通过回顾性研究，发现大脑高分辨定量检查初筛抑郁症、精神

分裂症、双相情感障碍、焦虑症的灵敏度约86.6%,针对临床诊断为痴呆

疾病的患者，MRI精神影像检测典型脑萎缩的患者占比为91.7%,远高

于常规MRI(58.3%)[27]o将常规大脑MRI用于重大精神障碍

患病风险筛查研究也在逐步开展中，初步研究发现MRI初筛精神障碍患

者灵敏度要显著高于自评量表，表明在高风险人群进行精神障碍风险筛查

时，自评量表容易受到主观意识干扰，而MRI作为更客观的一种评估方

法，在高危人群如留守儿童、空巢老人等的专病体检的临床应用具有广阔

前景[28]。

二、精神影像助力精神障碍临床预后预测和药物/治疗选择

除铺助疾病精准诊断外，基于精神影像的临床预后预测和药物/治疗方法

选择也成为精神影像研究团队的主要研究方向。目前，在临床工作中，患

者首次就诊即选对正确的治疗药物的概率仅为30%。同时，并非每例患者

对常规治疗药物均有反应。以精神障碍中最严重的精神分裂症为例，作为

社会人均成本最高的精神疾病，约30%的患者药物治疗无效，且疾病最终

临床治愈率不到14%［29］。据2022年世界卫生组织发布的《世

界精神卫生报告》指出，大约50%的世界人口所在国家每20万或以上人

口才有1名精神科医师且多数精神疾病患者完全没有得到治疗。

1.基于影像特征预测患者的临床预后：解决上述问题的方法之一在于早期

识别对药物治疗无效的患者从而开展个性化的治疗。在早期的研究中，多

数研究团队通过对患者的纵向随访，基于治疗前后的影像特征改变，并筛

选出与治疗预后密切相关的影像特征，从而实现药物的疗效预测。例如，

有研究基于全球首个最大的首发未治疗精神分裂症的脑影像数据库，通过

对精神分裂症患者治疗前的白质纤维结构进行分析，以期明确基线时的白

质纤维结构的异常是否可预测患者接受1年治疗后的临床预后。该研究结

果发现，相对于预后好的患者，预后较差的患者左侧肌肌体和前丘脑放射

冠存的部分各向异性分数值降低，且在右侧上纵束和下纵束部分各向异性

分数值升高。同时，这些大脑的白质结构影像特征可以在基线时个体化预

测精神分裂症患者接受药物治疗1年的疗效，灵敏度和特异度分别为74.4%

和95.2%,其效能超过了单纯利用精神病理学症状和未用药病程的预测效

果，且影像特征和临床信息结合并不能显著提高预测准确度［30］。

上述研究结果表明，相较于靠主观评估的临床症状，利用更加客观且稳定

的影像学特征和信息，对患者治疗预后的预测效能更高，且更加可靠。

随着机器学习方法在精神影像中的应用，脑影像结合机器学习的模式逐步

应用在患者疗效预测和药物选择中。例如，在有监督的机器学习中，利用

患者治疗预后的临床标签（有效VS无效）分别标记不同的患者，随后利

用支持向量机等机器学习方法通过对不同患者的影像特征的提取和学习，

筛选出能够区分出不同标签患者的关键影像特征，从而实现基于影像特征

的预后预测和患者筛选。利用此方法，Gong等［31］早期发现灰质

相较于白质结构特征，在预测首发为治疗抑郁症患者临床预后中有更高的

价值。随后，Sun等［32］发现，基于无监督的聚类分析和大脑白

质纤维特征，可在首发未用药的精神分裂症患者中筛选出了具有更重阴性

症状的患者。Zhang等［33］在临床双盲随机对照试验中，基于大

脑皮层厚度及聚类分析，对青少年双相情感障碍患者进行生物分型并在治

疗前成功筛选出唾硫平治疗6周后100%有效的生物亚型患者。

2.首创影像生物分型解析疾病异质性，并开展精准诊疗：以DSM和ICD

为主的精神障碍诊断标准依然在不断完善，这种传统基于临床症状的诊断

不能解决“同病异因”的问题。此外，以前将精神疾病作为一种均质独立

的疾病，忽略其内在异质性，这给目前精神障碍的精准临床诊治带来很大

困难。故如何解析神经精神疾病的异质性，并进行个体化诊断和精准分型，

是目前神经精神疾病领域研究的热点和难点。有研究从2015年开始率先

利用精神影像技术，结合前沿人工智能方法，探索了包括精神分裂症、抑

郁症、注意缺陷多动障碍等在内的重大神经精神障碍脑影像表征的异质性,

发现了不同病理损害模式的疾病生物亚型，揭示了其神经生物学机理及药

物作用机制［21,25,32,34］。近年来，经颅磁刺激作为

一种非侵入性的脑刺激技术，已成为神经精神疾病和神经系统疾病患者在

一线药物治疗后仍未获得最佳疗效的替代干预方法［35,36］。前额

叶背外侧皮层是临床中最常见的经颅磁刺激靶点，可以通过默认模式网络

以及中央执行网络发挥治疗抑郁症的作用［37］。目前本团队也在逐

步开展通过精神影像辅助经颅磁刺激定位治疗的临床以及科学研究，促进

个体化精神障碍如重度抑郁症以及创伤后应激障碍等患者的临床症状缓

解。

在上述研究的基础上，以影像生物信息为核心的多组学生物信息也正在被

整合，旨在以精神障碍的影像生物亚型为突破口，整合多组学交联整合分

析（基因-表观遗传-细胞因子）驱动的精神障碍亚型识别［2。，21,

38］,揭示精神障碍患者稳定的影像生物亚型并由此揭示疾病的发病机

理并建立与临床预后的相关性，构建基于精神影像的精神障碍早期分型技

术链，辅助临床开展精准诊疗并开发个性化的治疗新方法［39］，致

力成为优化临床诊疗的可靠策略［21］o例如有研究基于基因分析

［40］、DNA甲基化和T细胞受体多样性［21］以及外周细胞

因子［20,41］,发现了精神分裂症患者中存在一组高免疫反应

的患者亚型；在尝试建立不同免疫亚型患者脑影像特征的差异时，发现高

免疫反应患者存在大脑皮层的增厚和皮层下灰质的体积增大［21,

41］,以及水分子扩