儿童肾病综合征诊疗指南

儿童肾病综合征诊疗指南一、定义与流行病学肾病综合征（NephroticSyndrome,NS）是一组由多种病因引起的肾小球基底膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征，临床核心特征为“三高一低”：大量蛋白尿（尿蛋白定量≥50mg/（kg·d）或尿蛋白/肌酐≥2.0mg/mg、晨尿蛋白定性≥+++）、低白蛋白血症（血清白蛋白＜25g/L）、高脂血症（血清总胆固醇＞5.7mmol/L）、不同程度的水肿。儿童NS90%以上为原发性，其次为继发性（继发于过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、乙型肝炎病毒感染等），遗传性NS占比不足5%。我国儿童NS年发病率约为2/10万~7/10万，患病率约为16/10万，发病高峰年龄为1~5岁，男性患儿占比约为60%~65%，男女比例约为1.5~2:1。二、诊断流程（一）初始诊断评估1.临床表现核实重点评估水肿特点：初始多为眼睑及颜面部水肿，晨起明显，逐渐蔓延至四肢及全身，可出现胸水、腹水、阴囊水肿，重症者可出现眼睑肿胀无法睁眼、皮肤透亮甚至渗液。同时询问是否存在肉眼血尿、少尿、高血压、关节痛、皮疹、发热等继发或并发症相关表现。2.实验室检查必做项目（1）尿液检查：晨尿尿常规明确尿蛋白定性，24小时尿蛋白定量或随机尿蛋白/肌酐比值确诊大量蛋白尿；尿沉渣镜检明确是否存在镜下血尿、管型尿。（2）血液检查：血清白蛋白、总蛋白确诊低白蛋白血症；血脂（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）明确高脂血症；肾功能（血肌酐、尿素氮、胱抑素C、肾小球滤过率估算值）评估肾脏损伤程度；电解质（钾、钠、氯、钙、磷）排查电解质紊乱；乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒筛查排除感染相关性NS；抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、补体C3/C4排查自身免疫性疾病继发NS。（3）影像学检查：肾脏超声评估双侧肾脏大小、皮质回声、皮髓质分界，排除先天性肾脏发育异常。3.肾活检指征儿童原发性NS多数为微小病变型，对激素敏感，因此无需首次发病即行肾活检，符合以下情况需及时行肾穿刺活检明确病理类型：对糖皮质激素治疗抵抗（足量激素治疗4周尿蛋白未转阴）；频繁复发或激素依赖（规范减量过程中复发或停药后1个月内复发，1年内复发≥3次）；临床高度怀疑继发性NS或遗传性NS；起病时即合并持续镜下血尿、高血压、肾功能不全、低补体血症；治疗过程中出现不明原因的肾功能急性恶化、大量蛋白尿持续不缓解。肾活检病理分型主要包括：微小病变型肾病（MCD，占儿童原发性NS的70%~80%）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS，占10%~15%）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN，占5%~10%）、膜性肾病（MN，占1%~3%）、膜增生性肾小球肾炎（MPGN，不足1%）。（二）分型诊断1.按病因分型原发性NS：无明确继发因素，排除遗传性、继发性因素后确诊；继发性NS：继发于感染（乙肝、丙肝、HIV、巨细胞病毒等）、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、幼年特发性关节炎等）、药物（重金属、非甾体类抗炎药、青霉胺等）、肿瘤等；遗传性NS：由单基因突变导致，如NPHS1、NPHS2、WT1等基因突变，多在1岁以内起病，常表现为激素抵抗，易进展为终末期肾病。2.按激素治疗反应分型激素敏感型NS（SSNS）：足量泼尼松治疗≤4周尿蛋白转阴；激素耐药型NS（SRNS）：足量泼尼松治疗4周尿蛋白仍阳性；激素依赖型NS（SDNS）：对激素敏感，但连续2次减量过程中或停药1个月内复发；复发：连续3天尿蛋白由阴性转为≥+++，或24小时尿蛋白定量≥50mg/kg，或尿蛋白/肌酐≥2.0mg/mg；频繁复发型NS（FRNS）：6个月内复发≥2次，或12个月内复发≥3次。三、规范化治疗（一）一般治疗1.休息与活动水肿明显、大量蛋白尿期需卧床休息，水肿消退、一般情况好转后可逐渐恢复正常活动，避免剧烈运动，学龄期儿童病情缓解期可正常上学，注意避免过度劳累。2.饮食管理水肿及高血压期：严格限制水钠摄入，钠盐摄入量控制在1~2g/d，严重水肿者需量出为入，每日液体摄入量为前1日尿量+不显性失水（约300~500ml，根据年龄调整）。蛋白质摄入：大量蛋白尿期无需高蛋白饮食，避免加重肾小球高滤过，蛋白质摄入量控制在1.2~1.5g/（kg·d），优先选择优质动物蛋白（牛奶、鸡蛋、瘦肉、鱼等），缓解期可恢复正常蛋白质摄入。脂肪摄入：高脂血症期限制动物脂肪、饱和脂肪酸摄入，增加不饱和脂肪酸及可溶性纤维摄入，避免食用油炸食品、肥肉、动物内脏。微量元素补充：长期蛋白尿可导致锌、铜、钙等微量元素丢失，需适当补充维生素D（400~800IU/d）及钙剂，预防骨质疏松及低钙惊厥。3.感染防控NS患儿免疫功能低下，激素及免疫抑制剂治疗期间感染风险显著升高，需注意：避免接触呼吸道感染、水痘、麻疹等传染病患者，流行季节减少前往人员密集场所；一旦出现发热、咳嗽、腹泻等感染征象，需及时就医评估感染类型，细菌感染需足量足疗程使用敏感抗生素，避免使用肾毒性抗生素（氨基糖苷类、万古霉素等）；若接触水痘、带状疱疹患者，需暂停免疫抑制剂，24小时内给予水痘-带状疱疹免疫球蛋白被动免疫，发病者需及时予阿昔洛韦抗病毒治疗；病情缓解且停用免疫抑制剂3个月以上，可按计划接种常规疫苗，避免接种减毒活疫苗。（二）对症治疗1.利尿消肿轻度水肿无需使用利尿剂，限制水钠摄入、激素起效后多可自行消肿。重度水肿合并胸水、腹水、尿量减少者，可予利尿剂治疗：噻嗪类利尿剂：氢氯噻嗪1~2mg/（kg·d），分2~3次口服，适用于轻症水肿，注意监测血钾。袢利尿剂：呋塞米1~2mg/（kg·次），每日1~2次口服或静脉注射，利尿效果不佳时可适当加量，严重低白蛋白血症（血清白蛋白＜20g/L）者，可先输注白蛋白0.5~1g/kg，输注结束后30分钟内予呋塞米静推，增强利尿效果，白蛋白输注不宜过频，避免加重肾小球滤过负担。保钾利尿剂：螺内酯1~2mg/（kg·d），分2~3次口服，常与噻嗪类或袢利尿剂联用，减少低钾血症风险，肾功能不全者慎用，避免高钾血症。利尿过程中需每日监测体重、尿量、血压、电解质，避免利尿过快导致血容量不足、血栓形成。2.降脂治疗轻症高脂血症随尿蛋白转阴可自行恢复，无需特殊用药。持续高脂血症（总胆固醇＞7mmol/L持续3个月以上）可予他汀类药物治疗：阿托伐他汀0.2~0.5mg/（kg·d），睡前口服，用药期间监测肝功能、肌酶，避免肌损伤。3.抗凝治疗NS患儿存在高凝状态，血栓栓塞发生率约为1.8%~5%，以肾静脉血栓、下肢深静脉血栓最为常见，符合以下情况需启动抗凝治疗：血清白蛋白＜20g/L；合并血尿、高血压、肾功能不全；存在血栓既往史或家族血栓倾向；长期卧床或使用大剂量激素治疗。抗凝方案：低分子肝素：100IU/（kg·d），每日1~2次皮下注射，用药期间监测凝血功能、血小板计数，调整剂量维持抗Xa因子活性在0.5~1.0IU/ml，疗程至血清白蛋白＞25g/L、尿蛋白转阴。口服抗凝药：华法林0.05~0.1mg/（kg·d），分1~2次口服，维持国际标准化比值（INR）在1.5~2.5，适用于需长期抗凝的患儿，需定期监测INR调整剂量。抗血小板聚集：双嘧达莫3~5mg/（kg·d），分3次口服，作为常规辅助用药，降低血栓风险。（三）糖皮质激素治疗糖皮质激素是儿童原发性NS的一线治疗药物，首选中效制剂泼尼松/泼尼松龙，原则为“起始足量、缓慢减量、长期维持”。1.初始诱导缓解阶段足量泼尼松2mg/（kg·d）（最大剂量不超过60mg/d），分3~4次口服，疗程4~6周，若4周内尿蛋白转阴，继续足量巩固2周；若4周未转阴，评估为激素耐药，需调整治疗方案。2.巩固维持阶段诱导缓解后改为隔日顿服，剂量为1.5mg/kg（最大剂量不超过40mg/隔日），维持4~6周，之后每2~4周减量1次，每次减量2.5~5mg，总疗程9~12个月。3.复发治疗首次复发者可重新予足量泼尼松治疗，尿蛋白转阴后2周改为隔日顿服，之后快速减量至之前的维持剂量，总疗程根据复发频率调整；频繁复发或激素依赖者，需加用免疫抑制剂联合治疗，减少激素用量，降低激素不良反应。4.激素不良反应防控长期激素治疗可出现库欣综合征、高血压、糖尿病、骨质疏松、消化道溃疡、生长发育迟缓、白内障等不良反应，治疗期间需：每日监测血压，定期监测血糖、眼压；常规补充维生素D及钙剂，每年行骨密度检查；加用胃黏膜保护剂，避免空腹服药；每3个月监测身高、体重，评估生长发育情况。（四）免疫抑制剂治疗适用于FRNS、SDNS、SRNS患儿，可减少激素用量，降低复发率，延缓肾功能进展。1.环磷酰胺（CTX）为FRNS/SDNS的首选免疫抑制剂之一，方案：口服方案：2~3mg/（kg·d），分2~3次口服，疗程8~12周，累积总剂量不超过160~200mg/kg，避免性腺损伤。静脉冲击方案：8~12mg/（kg·d），连续2天为1个疗程，每2周1个疗程，累积总剂量同口服方案。不良反应：骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺损伤、恶心呕吐、脱发，用药期间需多饮水，定期监测血常规、肝功能，青春期患儿需充分告知性腺损伤风险。2.钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为SRNS的一线用药，包括环孢素A（CsA）和他克莫司（FK506）：环孢素A：4~6mg/（kg·d），分2次口服，起始用药1周后监测血药浓度，维持谷浓度在80~120ng/ml，诱导缓解后逐渐减量，总疗程1~2年。不良反应包括肾毒性、多毛、牙龈增生、高血压、肝损伤，需定期监测肾功能、血药浓度，避免长期大剂量使用导致慢性肾间质损伤。他克莫司：0.1~0.15mg/（kg·d），分2次口服，维持谷浓度在5~10ng/ml，不良反应较环孢素A轻，肾毒性更小，适合需长期用药的患儿，需注意监测血糖、血钾。3.吗替麦考酚酯（MMF）适用于FRNS、SDNS及不能耐受CNI的SRNS患儿，剂量为20~30mg/（kg·d），分2次口服，维持血药浓度-时间曲线下面积（AUC）在30~60mg·h/L，总疗程1~2年。不良反应轻微，主要为胃肠道反应、白细胞减少、感染风险升高，无需常规监测血药浓度，耐受性好。4.利妥昔单抗（RTX）为抗CD20单克隆抗体，适用于难治性NS（多种免疫抑制剂治疗无效的FRNS/SDNS/SRNS），方案：375mg/m²，每周1次静脉滴注，共4次，或每次1g，间隔2周使用2次，用药后6个月评估疗效，若B细胞重建（CD19+细胞＞1%）且病情复发可重复输注。不良反应包括输注反应、低血压、感染风险升高，用药前需予抗过敏预处理，用药后6个月内避免接种活疫苗。5.其他雷公藤多苷：1mg/（kg·d），分3次口服，疗程3~6个月，对部分FRNS有效，但需注意性腺抑制、肝损伤、骨髓抑制等不良反应，青春期及育龄期患儿慎用。（五）特殊类型NS治疗1.遗传性NS1岁以内起病的SRNS需首先排查基因突变，确诊遗传性NS者激素及免疫抑制剂治疗无效，治疗重点为对症支持：控制水肿、补充白蛋白、防控感染、抗凝治疗，延缓肾功能进展，进展至终末期肾病者需行肾脏替代治疗（透析或肾移植），部分遗传性NS肾移植后复发率较低。2.继发性NS以治疗原发病为主：过敏性紫癜性肾炎所致NS需联合激素、免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、环磷酰胺）治疗；狼疮性肾炎所致NS需根据病理分型予激素联合环磷酰胺或吗替麦考酚酯诱导缓解，长期维持治疗；乙肝病毒相关性NS需予抗病毒治疗（恩替卡韦、替诺福韦），多数患儿病毒复制控制后NS可缓解，不推荐常规使用激素及免疫抑制剂，避免病毒激活。四、并发症管理（一）感染为NS最常见并发症，也是导致死亡的首要原因，常见感染类型包括呼吸道感染、原发性腹膜炎、泌尿道感染、皮肤感染。一旦出现感染征象，需立即留取相关标本（血、尿、痰、腹水等）行病原学检查，经验性予广谱抗生素治疗，待药敏结果回报后调整用药，避免使用肾毒性药物，严重感染时可暂时减少激素剂量，补充丙种球蛋白支持治疗。（二）血栓栓塞突发腰痛、肉眼血尿、肾区肿块提示肾静脉血栓；突发胸痛、咯血、呼吸困难提示肺栓塞；下肢肿胀、疼痛、双侧肢体不对称提示下肢深静脉血栓。怀疑血栓栓塞时需立即行血管超声、CT血管造影明确诊断，急性期予尿激酶溶栓治疗（4000IU/kg负荷量静推，之后4000IU/（kg·h）维持，监测纤维蛋白原水平），同时予低分子肝素抗凝，溶栓后需继续口服抗凝药治疗3~6个月。（三）急性肾损伤发生率约为3%，常见诱因包括有效血容量不足（过度利尿、呕吐腹泻）、肾静脉血栓、药物肾毒性、急性肾小管坏死、严重增生性肾小球病变。治疗需首先纠正诱因：补充血容量、停用肾毒性药物、溶栓治疗血栓，必要时行血液透析过渡，多数患儿诱因纠正后肾功能可恢复，SRNS合并病理类型为FSGS、MPGN者易进展为慢性肾功能不全。（四）电解质紊乱及低血容量性休克常见低钠血症、低钾血症、低钙血症，需定期监测电解质，及时调整饮食及利尿剂用量，对症补充。患儿出现烦躁、四肢湿冷、血压下降、尿量减少提示低血容量性休克，需立即予生理盐水、低分子右旋糖酐扩容治疗，同时纠正电解质紊乱。五、随访管理（一）随访频率治疗诱导缓解期每1~2周随访1次，评估尿蛋白转阴情况、激素不良反应；维持治疗期每1~2个月随访1次，调整激素及免疫抑制剂用量；停药后前1年每3个月随访1次，之后每6个月随访1次，持续随访至少3年。（二）随访内容每次随访需查尿常规、尿蛋白/肌酐比值，监测血压、体重、身高；每1~3个月查血常规、肝肾功能、血清白蛋白、血脂、电解质；使用免疫抑制剂者需定期监测药物血药浓度、凝血功能；长期用药者每年查骨密度、血糖、眼压。（三）家长健康教育指导家长学会使用尿蛋白试纸自测