儿童肾病综合征诊疗指南2024

儿童肾病综合征诊疗指南2024一、定义与流行病学儿童肾病综合征（nephroticsyndrome,NS）是一组由多种原因导致肾小球滤过膜通透性增加，大量血浆蛋白从尿中丢失的临床综合征，核心诊断标准为：①大量蛋白尿：尿蛋白≥50mg/(kg·d)或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥200mg/mmol（≥2mg/mg），或1周内3次尿蛋白定性≥+++；②低白蛋白血症：血清白蛋白＜25g/L；③水肿；④高脂血症：血清总胆固醇＞5.7mmol/L，其中前两项为必备诊断条件。2024年最新流行病学数据显示，全球儿童NS年发病率为（1.15~16.9）/10万儿童，患病率为（15.8~160）/10万儿童，我国儿童NS年发病率约为4.5/10万，占儿童泌尿系统疾病住院患儿的21%~31%，好发年龄为1~5岁，男性患儿占比约60%~65%。约70%~80%的初发NS患儿对糖皮质激素治疗敏感，20%~30%表现为激素耐药或频繁复发，10%~15%的患儿最终进展为慢性肾脏病（CKD），其中2%~5%可进展为终末期肾病（ESRD），是儿童CKD的第三大病因。二、病因与发病机制（一）病因分类1.原发性肾病综合征（PNS）：占儿童NS的90%以上，无明确病因，发病与遗传易感性、免疫功能紊乱、足细胞损伤密切相关。2024年最新研究证实，我国汉族儿童PNS易感基因包括HLA-DR7、HLA-DR9，约5%~10%的散发性激素耐药型肾病综合征（SRNS）患儿存在单基因突变，常见致病基因为NPHS1、NPHS2、WT1、PLCE1等，1岁以内SRNS患儿单基因突变检出率可达30%~40%。2.继发性肾病综合征：占儿童NS的5%~10%，常见病因包括：①感染相关性：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体感染等；②自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、幼年特发性关节炎、系统性血管炎等；③药物相关性：非甾体类抗炎药、抗生素（如头孢噻肟、利福平）、抗惊厥药、免疫检查点抑制剂等；④肿瘤相关性：淋巴瘤、白血病等。3.先天性/遗传性肾病综合征：占儿童NS的3%~5%，多在出生后3个月内起病，由单基因突变导致足细胞结构或功能异常所致，临床多表现为SRNS，预后较差。（二）发病机制2024版指南更新了发病机制认知，明确以下核心机制：①免疫紊乱：T淋巴细胞亚群失衡、B淋巴细胞异常活化，导致循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成，激活补体及炎症通路，损伤肾小球滤过膜；②足细胞损伤：免疫炎症、遗传突变、血流动力学异常等因素导致足细胞裂孔膜结构破坏、细胞凋亡或脱落，滤过膜屏障功能丧失；③炎症介质参与：肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-17等促炎因子，以及血管内皮生长因子、转化生长因子-β等细胞因子共同参与肾小球损伤及纤维化进程。三、诊断与分型（一）临床诊断符合NS核心诊断标准即可确诊，诊断时需同时评估以下内容：1.临床特征评估：详细记录水肿发生时间、部位、程度，尿量及尿泡沫情况，有无肉眼血尿、高血压、少尿等伴随症状；询问近期感染史、疫苗接种史、药物使用史、既往肾脏疾病史及家族肾脏疾病史。2.实验室初筛检查：①尿常规+尿沉渣镜检：明确蛋白尿程度，筛查血尿、管型尿；②24小时尿蛋白定量或UPCR：验证大量蛋白尿，UPCR检测可替代24小时尿蛋白定量，准确率达92%以上，适合留取24小时尿液困难的婴幼儿；③血清生化：检测血清白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、血肌酐、尿素氮、电解质、肝功能，评估低白蛋白血症、高脂血症程度及肾功能；④感染筛查：乙肝五项、丙肝抗体、艾滋病抗体、梅毒抗体、抗链球菌溶血素O、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB），排除继发性感染因素；⑤免疫相关检查：抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、补体C3/C4、免疫球蛋白定量，排查自身免疫性疾病；⑥凝血功能检测：凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、D-二聚体，评估高凝状态。（二）临床分型1.基于糖皮质激素治疗反应分型（2024版优化分型标准）：激素敏感型肾病综合征（SSNS）：足量泼尼松[60mg/(m²·d)或2mg/(kg·d)]治疗4周内尿蛋白转阴（连续3天尿蛋白定性阴性或UPCR＜20mg/mmol）。激素耐药型肾病综合征（SRNS）：足量泼尼松治疗满4周，尿蛋白仍为阳性或UPCR≥200mg/mmol。需注意排除感染、血栓、药物依从性差等因素导致的假性耐药。2.基于复发特点分型：初发NS：首次确诊、未接受糖皮质激素治疗的病例。复发NS：连续3天尿蛋白定性≥+++或UPCR≥200mg/mmol，之前已达到尿蛋白转阴状态。频繁复发型NS（FRNS）：6个月内复发≥2次，或12个月内复发≥3次。激素依赖型NS（SDNS）：连续2次在糖皮质激素减量过程中或停药后2周内复发。（三）病理分型原发性NS常见病理类型包括：①微小病变型肾病（MCD）：占儿童PNS的70%~80%，多表现为SSNS，预后好；②局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：占10%~15%，多表现为SRNS，易进展为CKD；③系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）：占5%~10%，部分表现为FRNS/SDNS；④膜性肾病（MN）：占2%~5%，儿童多为继发性，原发性少见；⑤膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：占1%~3%，多伴低补体血症，预后较差。2024版指南明确肾活检指征：①所有SRNS患儿；②临床或实验室检查提示继发性NS可能；③持续血尿、高血压、肾功能不全的SSNS患儿；④FRNS/SDNS患儿治疗效果不佳，需明确病理类型调整方案者；⑤先天性/遗传性NS患儿。四、一般治疗（一）饮食管理1.水肿阶段：限制钠盐摄入，每天钠摄入量＜2mmol/kg（约相当于氯化钠120mg/kg），严重水肿或高血压时需严格限钠至每天1mmol/kg，避免腌制食品、加工肉制品等高钠食物。水肿消退、血压正常后可恢复正常钠盐摄入，无需长期限盐。2.蛋白质摄入：肾功能正常患儿蛋白质摄入量为1.2~1.5g/(kg·d)，优先选择优质动物蛋白（鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼类），避免高蛋白饮食（＞2g/(kg·d)），防止加重尿蛋白及肾小球高滤过。肾功能不全患儿蛋白质摄入量需降至0.8~1.0g/(kg·d)，同时补充α-酮酸。3.脂类摄入：高脂血症阶段减少饱和脂肪酸及胆固醇摄入，增加不饱和脂肪酸（橄榄油、鱼油）及膳食纤维摄入，避免动物内脏、油炸食品。4.维生素与矿物质补充：长期糖皮质激素治疗患儿需每天补充维生素D400~800IU、元素钙10~15mg/(kg·d)，定期监测血清25-羟维生素D水平，维持在≥20ng/ml。水肿严重、利尿剂使用频繁患儿需定期监测血钾、血钠等电解质，及时补充缺失的电解质。（二）水肿管理1.轻度水肿：无腹腔积液、胸腔积液，尿量正常者，无需使用利尿剂，限制钠盐摄入、卧床休息后水肿多可自行消退。2.中重度水肿：伴少尿、腹腔积液或胸腔积液者，可使用利尿剂：①氢氯噻嗪1~2mg/(kg·d)，分2~3次口服，用药3~5天效果不佳可加用螺内酯1~2mg/(kg·d)，分2~3次口服，注意监测血钾；②袢利尿剂：呋塞米口服剂量1~2mg/(kg·次)，每天2~3次，静脉剂量0.5~1mg/(kg·次)，每天最大剂量不超过6mg/kg，需避免长期大剂量使用导致电解质紊乱及耳毒性；③严重低白蛋白血症（血清白蛋白＜15g/L）、利尿剂抵抗者，可先输注白蛋白0.5~1.0g/(kg·次)，输注结束后30分钟内静脉注射呋塞米1mg/kg，提升利尿效果。2024版指南明确，除非存在严重水肿导致呼吸循环障碍，否则不推荐常规输注白蛋白，避免增加肾小球高滤过及肾小管损伤风险。（三）感染防控1.NS患儿感染风险是健康儿童的3~5倍，最常见感染部位为呼吸道、泌尿道、腹膜及皮肤，致病菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、革兰阴性杆菌为主，是导致NS复发、治疗失败的首要原因。2.防控措施：①治疗阶段避免去人员密集场所，接触呼吸道感染患者需佩戴口罩，做好手卫生；②激素及免疫抑制剂治疗期间禁用减毒活疫苗，灭活疫苗可在病情缓解期接种，建议所有NS患儿每年接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗，病情稳定6个月以上可接种灭活新冠疫苗；③出现感染症状时需及时就医，明确感染病原后选择肾毒性小的敏感抗生素足量足疗程治疗，避免感染诱发复发。2024版指南新增：SSNS患儿复发与病毒感染的相关性达60%以上，出现上呼吸道病毒感染时可短期（3~5天）增加糖皮质激素剂量至维持量的2倍，降低复发风险。（四）高凝状态与血栓防治NS患儿血栓栓塞发生率为2%~5%，以肾静脉血栓、下肢深静脉血栓最常见，严重者可出现肺动脉栓塞、脑静脉窦血栓，是NS的严重致死性并发症。1.预防指征：①血清白蛋白＜20g/L；②病理类型为MN、FSGS；③既往有血栓病史；④同时存在感染、长时间卧床、大剂量利尿剂使用等血栓高危因素。2.预防方案：①口服双嘧达莫3~5mg/(kg·d)，分2~3次服用；②高危患儿可使用低分子肝素100IU/(kg·d)，皮下注射，每天1次，用药期间监测血小板计数、凝血功能，维持抗Xa因子活性在0.5~1.0IU/ml。3.血栓治疗：确诊血栓形成者，急性期使用低分子肝素抗凝，之后序贯口服华法林治疗6~12个月，维持国际标准化比值（INR）在2.0~2.5；严重动静脉血栓可在6小时内行溶栓治疗，首选重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）0.1~0.2mg/(kg·h)静脉泵入，用药期间密切监测出血风险。五、糖皮质激素治疗糖皮质激素是儿童PNS的一线治疗药物，2024版指南优化了治疗疗程及减量方案，兼顾治疗效果与激素不良反应防控。（一）初发SSNS治疗1.诱导缓解阶段：足量泼尼松（泼尼松龙）60mg/(m²·d)或2mg/(kg·d)，最大剂量不超过60mg/d，分3~4次口服，疗程4周。90%以上的SSNS患儿可在4周内尿蛋白转阴，若用药2周尿蛋白仍未转阴，可延长至4周评估疗效。2.巩固维持阶段：尿蛋白转阴后改为隔日晨起顿服，剂量为40mg/(m²·d)或1.5mg/(kg·d)，最大剂量不超过40mg/隔日，维持4周；之后每2~4周减量1次，每次减量5~10mg，总疗程6~9个月。2024版多中心随机对照研究显示，9个月疗程相比6个月疗程可使FRNS发生率降低18%，且不会显著增加激素不良反应发生率。对于起病年龄＜3岁、家族有NS病史、诱导缓解时间＞2周的高复发风险患儿，推荐总疗程延长至12个月。（二）FRNS/SDNS治疗1.复发诱导治疗：足量泼尼松60mg/(m²·d)或2mg/(kg·d)，分3次口服，直至尿蛋白连续3天阴性，之后改为40mg/(m²·d)或1.5mg/(kg·d)隔日顿服，维持4周后缓慢减量，每2~4周减量2.5~5mg，总疗程12~18个月。2.小剂量长期维持：对于频繁复发患儿，在激素减量至0.25~0.5mg/kg隔日时，维持治疗6~12个月，可显著降低复发率。3.激素不良反应防控：长期使用糖皮质激素需定期监测身高、体重、血压、血糖、眼压、骨密度，常见不良反应包括库欣综合征、生长迟缓、高血压、糖尿病、白内障、骨质疏松、感染风险增加，多数不良反应在停药后可逐渐恢复。2024版指南建议，长期激素治疗患儿每6个月监测1次骨密度，骨密度Z值＜-2.0时需加用双膦酸盐类药物治疗。（三）SRNS治疗首先需排除假性耐药因素：①药物依从性差：询问患儿服药情况，必要时监测血药浓度；②合并感染：筛查隐匿性呼吸道、泌尿道、腹膜感染；③合并血栓：排查肾静脉等部位血栓；④药物代谢异常：部分患儿存在糖皮质激素代谢酶基因多态性，导致药物生物利用度降低。排除上述因素后确诊为SRNS的患儿，需尽快启动免疫抑制剂治疗。六、免疫抑制剂治疗免疫抑制剂主要用于FRNS/SDNS、SRNS患儿，需根据病理类型、复发频率、激素不良反应风险个体化选择方案。（一）钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为SRNS、FRNS/SDNS的一线免疫抑制剂，2024版指南优先推荐：1.环孢素A（CsA）：剂量为3~5mg/(kg·d)，分2次口服，用药1~2周后监测血药谷浓度，维持在100~150ng/ml，诱导缓解疗程3~6个月，尿蛋白转阴后逐渐减量至2~3mg/(kg·d)，维持血药浓度50~100ng/ml，总疗程1~2年。不良反应包括肾毒性、高血压、多毛、牙龈增生，用药期间每3个月监测血肌酐，若血肌酐较基线升高≥30%需减量或停药。2.他克莫司（FK506）：剂量为0.1~0.15mg/(kg·d)，分2次口服，血药谷浓度维持在5~10ng/ml，诱导缓解疗程3~6个月，维持浓度3~5ng/ml，总疗程1~2年。不良反应相较CsA更轻，肾毒性、多毛、牙龈增生发生率低，常见不良反应为震颤、血糖升高、胃肠道反应，适合无法耐受CsA不良反应的患儿。（二）烷化剂1.环磷酰胺（CTX）：用于FRNS/SDNS患儿，方案包括：①口服方案：2~3mg/(kg·d)，分2次口服，总疗程8~12周，累积剂量不超过168mg/kg；②静脉冲击方案：8~12mg/(kg·d)，连续2天，每2周1次，共6~8次，累积剂量不超过150mg/kg。2024版指南明确，CTX治疗2年缓解率可达60%~70%，不良反应包括白细胞减少、肝功能损伤、出血性膀胱炎、性腺损伤，青春期男孩需谨慎使用，用药期间需水化、碱化尿液，定期监测血常规、肝功能。2.苯丁酸氮芥：因不良反应发生率高，2024版指南已不推荐作为常规用药。（三）抗代谢类药物1.吗替麦考酚酯（MMF）：剂量为20~30mg/(kg·d)，分2次口服，霉酚酸（MPA）谷浓度维持在2~4μg/ml，总疗程1~2年。适用于FRNS/SDNS维持治疗，以及CNI治疗无效或不耐受的SRNS患儿，2年缓解率约50%~60%。不良反应轻微，主要为胃肠道反应、白细胞减少、感染风险增加，无肾毒性，适合长期维持治疗。2.硫唑嘌呤：1~2mg/(kg·d)，分2次口服，因不良反应较多，疗效不优于MMF，仅作为二线备选药物。（四）生物制剂2024版指南将利妥昔单抗（RTX）列为FRNS/SDNS、CNI依赖/耐药SRNS的一线推荐药物，循证医学证据等级提升至A级：1.适应证：①FRNS/SDNS患儿，激素及传统免疫抑制剂治疗效果不佳，或出现严重激素不良反应；②CNI依赖或治疗无效的SRNS患儿；③病理类型为MCD、MsPGN的患儿有效率可达80%以上，FSGS患儿有效率约40%~50%。2.治疗方案：375mg/(m²·次)，每周1次，共4次；或1000mg/次，间隔2周重复1次，总剂量2000mg（体表面积≥1.73m²患儿）。用药后监测CD19+B细胞计数，维持＜5个/μl，若CD19+B细胞恢复、尿蛋白升高，可每6~12个月重复输注1次，维持缓解。3.不良反应：包括输注反应（发热、皮疹、支气管痉挛）、低丙种球蛋白血症、感染风险增加，用药前需排查乙肝、结核等隐匿性感染，用药后6个月内密切监测免疫球蛋白水平，IgG＜5g/L时可补充静脉丙种球蛋白。4.其他生物制剂：对于RTX治疗无效的SRNS患儿，可尝试使用奥法妥木单抗、贝利尤单抗等，目前仍处于临床研究阶段，需严格掌握适应证。（五）其他治疗1.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）：所有伴高血压、持续蛋白尿的NS患儿均需使用，常用药物为贝那普利0.2~0.3mg/(kg·d)、缬沙坦1~1.5mg/(kg·d)，可降低尿蛋白30%~50%，延缓肾纤维化进展，用药期间监测血压、血钾及血肌酐。2.清蛋白透析：对于严重水肿、利尿剂抵抗、伴严重肺水肿的患儿，可通过清蛋白透析清除多余水分及中小分子毒素，缓解症状。3.基因治疗：对于单基因突变导致的遗传性NS，2024年已有NPHS2基因相关的FSGS基因治疗进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，未来可作为新的治疗选择。七、遗传性肾病综合征诊疗（一）基因检测指征2024版指南推荐以下患儿需行基因测序（全外显子组测序优先）：①1岁以内起病的NS患儿；②SRNS患儿，尤其对激素及多种免疫抑制剂治疗无反应；③有家族性NS病史、父母近亲结婚的患儿；④伴肾外表现（如眼部异常、神经系统异常、男性假两性畸形）的NS患儿。（二）诊疗原则1.单基因突变导致的NS，多数对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗无效，不推荐过度使用免疫抑制剂避免增加不良反应。2.治疗以对症支持为主：使用ACEI/ARB减少尿蛋白，控制血压、纠正高脂血症、防治血栓及感染，延缓肾功能进展。3.进展为ESRD的患儿，可行肾移植治疗，NPHS1基因突变导致的先天性NS患儿肾移植后复发率＜5%，预后较好。八、预后评估与随访管理（一）预后评估1.SSNS患儿总体预后好，90%以上可长期缓解，仅5%左右进展为CKD。FRNS/SDNS患儿若规范使用免疫抑制剂，80%以上可维持长期缓解，10%~15%进展为CKD。2.SRNS患儿预后较差，10年ESRD发生率为20%~40%，影响预后的独立危险因素包括：病理类型为FSGS/MPGN、持续蛋白尿＞6个月、确诊时即存在肾功能不全、携带致病性单基因突变。（二）随访管理1.