儿童性早熟诊疗指南（2024版）

儿童性早熟诊疗指南（2024版）一、定义与分类性早熟是指儿童青春期启动时间显著早于正常人群平均年龄的生长发育异常性疾病，目前国内通用诊断标准为：女孩在8周岁之前、男孩在9周岁之前出现第二性征发育，即可临床定义为性早熟。根据发病机制，性早熟可分为三大类：1.中枢性性早熟（centralprecociouspuberty,CPP）：也称为促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟、真性性早熟，是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）过早激活，导致性腺发育成熟、功能激活，能够产生配子，具备生殖潜力，是临床最常见的性早熟类型。2.外周性性早熟（peripheralprecociouspuberty,PPP）：也称为非GnRH依赖性性早熟、假性性早熟，HPG轴并未激活，而是由于内源性（性腺肿瘤、肾上腺疾病）或外源性（误服药物、环境暴露）来源的性激素大量升高，刺激第二性征提前出现，生殖系统不具备成熟生殖能力。3.不完全性性早熟（部分性性早熟）：属于性发育变异，是HPG轴部分激活导致的单一第二性征提前出现，不进行性进展，多数可自行消退，临床常见类型包括单纯乳房早发育、单纯阴毛早发育、单纯早初潮。二、流行病学近年来全球范围内儿童性早熟患病率均呈上升趋势，中国2020-2023年覆盖华东、华北、华南、西南7个省市121625名6~12岁在校儿童的多中心流调数据显示，我国儿童性早熟总体患病率为1.83%，其中女孩患病率为2.91%，男孩为0.52%，男女患病比例约为1:5.6；城镇儿童患病率为2.18%，农村儿童为1.15%，城镇患病率显著高于农村，主要与城镇儿童肥胖率更高、环境内分泌干扰物暴露更多相关。特发性中枢性性早熟占所有CPP的比例，女孩为80%~90%，男孩仅为35%~40%，男孩性早熟中超过半数为器质性病因，因此男孩性早熟需更警惕中枢或全身病变。三、病因与发病机制（一）中枢性性早熟病因1.特发性中枢性性早熟（ICPP）：无明确器质性病因，占临床CPP的绝大多数，目前认为发病与遗传因素、营养状态、环境内分泌干扰物暴露、肥胖等多因素相关，约10%~12%的ICPP存在家族聚集性，已明确的致病基因包括MKRN3、kiss1、GPR54等，其中MKRN3基因突变是家族性CPP最常见的病因，占家族性病例的30%左右。2.器质性中枢性性早熟：继发于中枢神经系统病变，常见病因包括：①肿瘤占位性病变：下丘脑错构瘤、颅咽管瘤、松果体肿瘤、生殖细胞肿瘤等；②先天性发育异常：透明隔-视神经发育不良、蛛网膜囊肿、脑积水等；③获得性病变：颅脑外伤、中枢神经系统感染、放化疗损伤术后瘢痕等；④其他疾病继发：先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征、原发性甲状腺功能减退症等长期未控制的疾病，可诱导HPG轴提前激活，转化为中枢性性早熟。（二）外周性性早熟病因1.内源性性激素分泌过多：①性腺疾病：女孩卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、卵巢囊肿，男孩睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等；②肾上腺疾病：先天性肾上腺皮质增生症（21羟化酶缺陷最常见）、肾上腺皮质腺瘤、肾上腺癌等，可分泌大量雄激素；③其他：McCune-Albright综合征、家族性男性限性性早熟，均可导致自主性性激素分泌过多。2.外源性性激素摄入：临床常见病因包括误服含雌/孕激素的避孕药、儿童长期服用含有性激素的保健品（如蜂王浆、雪蛤、号称长高/增强免疫力的成人保健品）、儿童不当使用成人含雌激素的化妆品、护肤品，以及长期接触含环境内分泌干扰物的物品，如双酚A、邻苯二甲酸酯类物质，均可以类雌激素作用导致外周性性早熟。（三）不完全性性早熟病因多为HPG轴一过性部分激活，最常见的单纯乳房早发育多见于婴儿期女孩，主要由于婴儿期下丘脑-垂体对负反馈的敏感性较低，少量雌激素即可刺激乳腺发育，多数可随着负反馈建立自行消退；部分病例也与卵巢一过性小囊肿分泌雌激素有关，通常无进行性HPG轴激活。四、临床表现（一）中枢性性早熟CPP的第二性征发育按照正常青春期顺序进展：1.女孩CPP：首发症状多为乳房发育，初始可表现为一侧乳房硬结，伴触痛，逐渐对侧也发育，乳晕、乳头逐步增大；随后半年至1年出现阴毛生长，外生殖器色素沉着、阴道黏膜成熟改变，最终多数患儿在10周岁之前出现月经初潮。2.男孩CPP：首发症状为睾丸容积增大，一般睾丸容积≥4ml（睾丸直径≥2.5cm）即为发育启动，随后阴茎增粗、增长，阴毛、胡须逐步生长，出现喉结、变声，多数在11岁之前出现遗精。3.共性表现：所有CPP患儿均会出现生长速率异常加快，青春期前儿童年生长速率为5~7cm，CPP患儿年生长速率通常＞7cm，显著快于同龄儿童；同时骨龄成熟加速，骨龄超过实际年龄1岁及以上；由于骨骺闭合提前，多数未经治疗的CPP患儿会出现最终成年身高受损，比遗传靶身高低5~10cm不等。此外，性早熟患儿由于身体外形和同龄儿童不同，容易出现自卑、焦虑、社交恐惧等心理问题，早初潮也会给患儿带来生活照料和心理上的负担。（二）外周性性早熟外周性性早熟的第二性征发育通常不按照正常顺序进展，无性腺的整体发育成熟：比如外源性激素摄入导致的女孩性早熟，可先出现阴道出血，而无明显乳房渐进性发育；男孩外周性性早熟可出现阴毛、阴茎增大，但睾丸容积仍处于未发育水平（<4ml）。症状轻重与性激素接触时间和剂量有关，停止接触后症状可逐步消退，如果是肿瘤导致的，症状会进行性加重。（三）不完全性性早熟1.单纯乳房早发育：最常见，好发于2岁以内女童，仅表现为乳房轻度增大，可单侧或双侧，无阴毛生长、无阴道出血，生长速率正常，骨龄无明显超前，绝大多数患儿在1~2年内自行消退，不会影响最终身高，仅约5%~10%进展为中枢性性早熟。2.单纯阴毛早发育：好发于6~8岁儿童，仅表现为阴毛、腋毛提前出现，无其他第二性征发育，HPG轴未激活，多数患儿发育进程正常，少数可合并肾上腺功能早现，需排除先天性肾上腺皮质增生症。3.单纯早初潮：罕见，指女童未出现其他第二性征发育，就发生一过性阴道出血，可自行停止，后续青春期启动正常，多为子宫内膜对一过性雌激素升高敏感导致。五、诊断性早熟的诊断遵循“三步诊断法”：第一步明确是否为性早熟，第二步区分性早熟类型，第三步明确病因。（一）诊断标准（中枢性性早熟）根据中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组2023年更新的《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识》，CPP的诊断标准为：1.第二性征提前出现：符合女孩<8岁、男孩<9岁出现第二性征的标准；2.性腺发育增大：盆腔B超提示女孩卵巢容积>1ml，可见多个直径≥4mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4ml；3.HPG轴激活：GnRH激发试验提示促黄体生成素（LH）峰值≥5.0IU/L（化学发光法），且LH峰值/卵泡刺激素（FSH）峰值≥0.6；若基础LH水平≥3IU/L，可直接提示HPG轴激活，无需行激发试验；4.生长速率加快，骨龄成熟超前：骨龄超过实际年龄1岁及以上。（二）辅助检查1.骨龄测定：拍摄左手腕部正位X线片，采用G-P图谱法进行骨龄评估，是判断骨龄成熟度最常用、准确度最高的方法，骨龄超前程度是判断是否需要治疗、评估疗效的核心指标。2.性腺及肾上腺B超：女孩常规检查子宫、卵巢、卵泡大小，明确性腺发育情况，排查卵巢肿瘤、囊肿；男孩检查睾丸、附睾、肾上腺，排查占位性病变。3.GnRH激发试验：是诊断CPP的金标准，方法为静脉注射GnRH（戈那瑞林）2.5μg/kg（最大剂量100μg），分别于注射前、注射后30分钟、60分钟、90分钟采血测定LH、FSH水平，目前临床通用化学发光法检测，因此诊断切割值更新为上述标准，取代了既往放免法的切割值，诊断准确率可达95%以上。4.激素基础测定：常规检测基础LH、FSH、雌二醇（E2）、睾酮（T）、17α-羟孕酮（17-OHP）、促甲状腺激素（TSH）、甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（β-HCG），其中17-OHP用于排查先天性肾上腺皮质增生症，AFP和β-HCG用于排查生殖细胞肿瘤，TSH用于排查原发性甲状腺功能减退症导致的性早熟。5.中枢神经系统影像学检查：所有确诊CPP的男孩，以及发病年龄<6岁的女孩，均需要常规行头颅核磁共振成像（MRI）检查，排查中枢神经系统肿瘤、发育畸形；发病年龄在6~8岁的女孩，若存在头痛、呕吐、视力异常等神经系统症状，也需要行头颅MRI检查。6.基因检测：对于有阳性家族史、怀疑遗传性疾病、中枢病变不典型的患儿，可行相关基因检测，明确病因，指导遗传咨询。（三）鉴别诊断1.单纯乳房早发育vsICPP：是临床最常见的鉴别诊断，单纯乳房早发育多发生于2岁以内女童，仅表现为乳房轻度增大，无进行性增大，生长速率正常，骨龄无超前，GnRH激发试验LH峰值<5IU/L，LH/FSH峰值<0.6，B超提示卵巢无明显增大，多数可自行消退；而ICPP乳房进行性增大，生长加快，骨龄超前，激发试验阳性。2.男性乳房发育vs男孩性早熟：仅表现为乳房增大，睾丸容积无增大，无其他第二性征发育，激素水平正常，多为肥胖或一过性激素异常导致，不属于性早熟。3.先天性肾上腺皮质增生症vsCPP：男孩先天性肾上腺皮质增生症可表现为阴毛早现、生长加快，易误诊为CPP，但该病睾丸容积不增大，17-OHP显著升高，伴皮肤色素沉着，HPG轴未激活，可鉴别。4.McCune-Albright综合征：典型表现为三联征：外周性性早熟、皮肤牛奶咖啡斑、骨纤维发育不良，女孩多见，HPG轴未激活，可通过基因检测明确，容易鉴别。六、治疗性早熟的总体治疗目标为：①抑制过早激活的HPG轴，延缓第二性征发育进程；②延缓骨龄成熟速度，改善患儿最终成年身高；③预防和缓解性早熟带来的心理行为问题，避免早初潮相关的生活困扰。治疗方案根据性早熟类型、严重程度个体化制定。（一）中枢性性早熟的治疗1.治疗指征：不是所有CPP都需要药物治疗，符合以下指征者建议启动治疗：①骨龄超前：骨龄超过实际年龄1.5岁以上，且女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁，仍有改善身高的空间；②预测成年身高异常：女孩预测成年身高<150cm，男孩<160cm，或预测成年身高低于遗传靶身高2个标准差以上；③性发育进程快速：骨龄进展速度超过年生长速率，1年内骨龄增长超过1岁，预测身高受损风险高；④出现早初潮或严重心理行为问题，影响正常学习生活。对于性发育进程缓慢，骨龄无明显超前，预测成年身高在正常范围，不低于遗传靶身高的患儿，可仅定期随访，无需药物治疗。2.药物治疗：促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是目前CPP治疗的首选药物，通过持续作用于垂体GnRH受体，降调节HPG轴，抑制LH和FSH分泌，从而抑制性腺发育，延缓骨龄成熟。目前临床常用剂型为每月1次的缓释剂型（曲普瑞林、亮丙瑞林），以及每3个月1次的长效缓释剂型，两种剂型疗效相当，长效剂型可减少注射次数，提高患儿依从性。剂量方案：首次剂量为80~100μg/kg，最大剂量不超过3.75mg，首剂后2周可加强注射1次，抑制效果更好；后续每月注射1次，每次剂量为60~80μg/kg；3个月长效剂型剂量为120~160μg/kg，每12周注射1次。治疗过程中根据患儿身高增长速度、LH水平调整剂量，维持LH峰值在2IU/L以下即为抑制有效。疗效评估：GnRHa治疗后1~3个月，多数患儿第二性征会明显消退，女孩乳房变软，触痛消失，男孩睾丸缩小，月经停止；生长速率降至每年4~6cm的正常范围，每半年骨龄增长不超过0.5岁，提示抑制效果良好。疗程：GnRHa的总疗程一般至少需要2年，停药时机为女孩骨龄达到12~12.5岁，男孩骨龄达到13~13.5岁，骨骺接近闭合，改善身高的空间不大时即可停药。停药后HPG轴会逐步恢复正常发育，多数患儿会在停药后1~2年内出现月经初潮，生育功能不受影响。不良反应：GnRHa的不良反应发生率极低，常见的为注射局部红肿、硬结，多数可自行消退；少数患儿可出现一过性潮热、头痛、情绪波动，症状轻微，无需停药；长期大样本随访研究证实，GnRHa治疗不会影响患儿成年后的糖代谢、生殖功能，也不会导致骨密度下降，只要常规补充维生素D和钙，即可维持正常骨健康，既往关于“GnRHa会导致不孕不育”的说法并无循证医学依据。3.联合治疗：部分CPP患儿应用GnRHa治疗后，生长速率明显下降，年生长速率<4cm，单纯GnRHa无法改善身高，这种情况下可联合重组人生长激素（rhGH）治疗，指征为：预测成年身高低于遗传靶身高，GnRHa治疗后生长速率<4cm/年，骨骺未闭合。剂量为rhGH每天0.15~0.2U/kg，每晚睡前皮下注射，定期监测血糖、胰岛素样生长因子-1，调整剂量，联合治疗的安全性和有效性已经得到多项研究证实，可显著提高患儿最终成年身高。（二）外周性性早熟的治疗外周性性早熟的核心治疗原则为去除病因，针对性治疗：①外源性性激素摄入导致的性早熟，立即停止接触相关来源的性激素，观察3~6个月，多数患儿症状可逐步消退，无需特殊药物治疗；②肿瘤导致的外周性性早熟，尽早行手术切除肿瘤，术后根据病理结果后续辅助治疗；③先天性肾上腺皮质增生症，长期给予糖皮质激素（氢化可的松）替代治疗，抑制雄激素过度分泌；④McCune-Albright综合征、家族性男性限性性早熟等遗传性疾病导致的性早熟，可给予芳香化酶抑制剂（来曲唑）治疗，抑制雄激素向雌激素转化，控制性发育进程，改善身高。（三）不完全性性早熟的治疗不完全性性早熟无需特殊药物治疗，核心管理为定期随访，排除器质性病变，每3~6个月监测身高、体重、第二性征变化，每6~12个月复查骨龄、性腺B超，若发现病情进展，转化为中枢性性早熟，再按照CPP规范治疗。七、随访管理所有性早熟患儿均需要长期规范随访，根据治疗状态调整随访方案：①未接受药物治疗、仅观察随访的患儿：每3个月复诊一次，测量身高体重，检查第二性征发育情况，