继发性甲状旁腺功能亢进诊疗指南

继发性甲状旁腺功能亢进诊疗指南一、定义与流行病学继发性甲状旁腺功能亢进（SecondaryHyperparathyroidism,SHPT）是指各种原因所致的低血钙、低血镁或高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺激素（ParathyroidHormone,PTH），进而引发的一组临床综合征，以甲状旁腺组织增生、钙磷代谢紊乱、骨矿化异常及心血管并发症为核心特征。SHPT最主要的病因为慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease,CKD），据国际肾脏病预后与生存质量倡议（KDIGO）2020年慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）临床实践指南数据，CKDG3-G5期患者中SHPT的患病率随肾功能下降显著升高：G3期为20%~50%，G4期升至50%~70%，G5期透析患者患病率高达80%~90%。除CKD外，其他少见病因包括维生素D缺乏、肠吸收不良综合征、假性甲状旁腺功能减退、低镁血症、长期应用锂剂及骨软化症等，其中维生素D缺乏人群中SHPT患病率可达30%~40%，在老年、高纬度日照不足人群中患病率进一步升高。二、发病机制（一）CKD相关SHPT核心发病机制1.钙磷代谢紊乱：CKD进展至G3b期后，肾小球滤过率（eGFR）降至<45ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹，肾小管磷排泄能力进行性下降，出现高磷血症。高磷血症可直接刺激甲状旁腺细胞增殖，同时通过降低血清游离钙浓度、抑制1,25-(OH)₂D₃合成间接促进PTH分泌；低钙血症持续刺激甲状旁腺钙敏感受体（Calcium-sensingReceptor,CaSR）激活不足，进一步促进PTH合成与释放。2.维生素D缺乏与抵抗：正常生理状态下，1,25-(OH)₂D₃可通过结合甲状旁腺细胞核内维生素D受体（VitaminDReceptor,VDR）抑制PTH基因转录。CKD患者残余肾单位减少，1α-羟化酶合成不足，循环1,25-(OH)₂D₃水平下降，对PTH分泌的负反馈抑制作用减弱；同时甲状旁腺VDR表达下调，出现维生素D抵抗，即使补充外源性维生素D也无法有效抑制PTH合成。3.甲状旁腺结节性增生与自主分泌：长期持续刺激下，甲状旁腺由弥漫性增生进展为结节性增生、腺瘤样改变，增生结节中CaSR、VDR表达下调，部分结节可出现自主分泌PTH的特性，对药物治疗反应差，进展为难治性SHPT。4.其他因素：klotho蛋白表达下降、FGF-23抵抗、钙敏感受体表达下调、炎性因子激活等均参与SHPT的发生发展，其中成纤维细胞生长因子23（FGF-23）早期随磷潴留代偿性升高，晚期klotho表达不足出现FGF-23抵抗，进一步加重高磷血症与SHPT。（二）非CKD相关SHPT发病机制维生素D摄入不足、皮肤合成减少或肠道吸收障碍导致血清25-(OH)D降低，肠道钙吸收减少引发低钙血症，刺激PTH分泌；低镁血症可抑制PTH分泌的负反馈调节，长期低镁可诱导PTH合成增加；锂剂可降低甲状旁腺CaSR对钙的敏感性，导致PTH分泌阈值升高，引发SHPT。三、临床表现SHPT临床表现缺乏特异性，早期可无明显症状，随病情进展可累及多器官系统：（一）骨骼肌肉系统是SHPT最常见的受累部位，表现为：①骨痛：多位于腰背部、髋部、下肢负重骨，活动后加重，严重者可出现病理性骨折，CKD患者SHPT相关骨折发生率可达20%~30%，髋部骨折后1年死亡率高达25%；②骨骼畸形：维生素D缺乏相关SHPT可引发儿童佝偻病（鸡胸、O型/X型腿、方颅），成人骨软化症，CKD患者可出现脊柱压缩性骨折、胸廓畸形；③肌无力：近端肌肉对称性无力，步态不稳，严重者影响日常活动；④纤维囊性骨炎：长期高PTH破骨作用增强，可出现骨囊肿、棕色瘤，局部可扪及骨性肿块。（二）心血管系统SHPT是CKD患者心血管事件的独立危险因素，主要表现为：①血管钙化：高磷、高PTH促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞转化，引发动脉内膜、中膜钙化，增加冠心病、脑卒中、外周血管疾病风险，透析患者SHPT合并严重血管钙化的全因死亡率较无钙化者升高2.3倍；②心肌钙化与心功能异常：心肌间质钙化可导致心肌顺应性下降、舒张功能不全，严重者诱发心力衰竭；③继发性高血压：高PTH可增加血管阻力、促进平滑肌增殖，升高血压，同时钙磷沉积于肾脏可进一步加重肾功能损伤。（三）神经精神系统高PTH可影响中枢神经系统功能，表现为疲劳、失眠、记忆力减退、情绪不稳定，严重者可出现抑郁、认知功能障碍；周围神经病变可出现肢体麻木、瘙痒、不宁腿综合征，透析患者中不宁腿综合征患病率在重度SHPT中可达40%。（四）其他表现皮肤钙盐沉积可引发顽固性皮肤瘙痒；转移性钙化可累及肺、眼、胃肠道等器官，肺钙化可出现咳嗽、呼吸困难，眼结膜钙化可引发结膜结石、刺激性结膜炎，消化道钙化可出现消化不良、腹痛；长期高PTH可促进蛋白质分解，引发营养不良，增加感染风险。四、辅助检查（一）实验室检查1.血清PTH检测：是SHPT诊断的核心指标，推荐采用第二代或第三代发光免疫法检测全段PTH（iPTH）。KDIGO2020指南推荐：CKDG3-G5期患者iPTH目标值范围为正常上限的2~9倍，即150~600pg/ml（不同检测试剂盒正常参考范围略有差异，需结合实验室标准判断）；若iPTH持续高于目标值上限，结合临床可诊断SHPT。非CKD相关SHPT患者iPTH多为轻度升高，通常<150pg/ml。2.钙磷检测：①血清总钙/离子钙：早期SHPT多为低钙血症或血钙正常，进展至难治性SHPT可出现高钙血症，离子钙检测较总钙更准确，不受白蛋白水平影响；②血清磷：CKD相关SHPT多合并高磷血症，eGFR<30ml·min⁻¹·(1.73m²)⁻¹患者高磷血症发生率超过60%，维生素D缺乏相关SHPT多为低磷血症。3.维生素D检测：推荐检测血清25-(OH)D评估维生素D储备，25-(OH)D<20ng/ml为维生素D缺乏，20~30ng/ml为维生素D不足，SHPT患者普遍存在维生素D缺乏。4.其他生化指标：碱性磷酸酶（ALP）尤其是骨特异性碱性磷酸酶（bone-specificALP,bALP）可反映骨转换水平，SHPT骨转换增强时bALP显著升高，其水平与PTH升高幅度正相关，可作为预后评估指标；血镁检测可明确低镁血症相关SHPT；肌酐、尿素氮、eGFR可明确肾功能状态，排查CKD病因。（二）影像学检查1.甲状旁腺超声：是SHPT首选影像学检查，无创、价廉，可清晰显示甲状旁腺大小、数目、回声特征。正常甲状旁腺大小约3~5mm，SHPT患者增生的甲状旁腺可表现为低回声结节，直径多>5mm，超声对增大甲状旁腺的检出率可达85%~95%，尤其适合术前定位。2.99mTc-MIBI甲状旁腺显像：对增生甲状旁腺、异位甲状旁腺的检出灵敏度高于超声，可达90%以上，尤其适合超声定位不清、怀疑多发结节或结节性增生、术前定位的患者，诊断结节性增生的特异度可达85%以上。3.颈部CT/MRI：CT可清晰显示甲状旁腺与周围血管、气管食管的解剖关系，怀疑纵隔异位甲状旁腺时推荐行胸部CT增强检查；MRI对软组织分辨率高，可鉴别甲状旁腺结节与甲状腺结节，多用于复杂病例的术前评估。4.骨密度与骨影像学检查：双能X线骨密度（DXA）可检测腰椎、髋部骨密度，SHPT患者多表现为骨量减少或骨质疏松，以皮质骨受累更显著；X线检查可发现骨膜下骨吸收（纤维囊性骨炎特征性表现，多见于指骨桡侧）、骨质疏松、病理性骨折、棕色瘤、佝偻病/骨软化症特征性改变；高分辨率外周定量CT（HR-pQCT）可更精准评估皮质骨微结构，早期发现骨损伤。5.血管钙化评估：推荐采用侧位腹部X线片检测腹主动脉钙化，或胸部CT评估冠脉钙化评分，用于心血管风险分层。（三）骨活检骨活检是诊断CKD-MBD骨类型的金标准，对于不明原因的骨痛、骨折、怀疑骨软化症或恶性肿瘤骨转移的患者，可考虑行骨活检明确诊断，不推荐作为SHPT的常规检查。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.存在SHPT高危因素：CKDG3-G5期、维生素D缺乏、肠吸收不良、长期锂剂治疗、低镁血症病史；2.实验室检查提示血清iPTH水平高于目标范围，合并或不合并钙磷代谢异常：CKD相关SHPT多表现为iPTH升高、高磷血症、低钙或正常血钙、维生素D缺乏；维生素D缺乏相关SHPT表现为低血钙、低血磷、25-(OH)D降低、iPTH轻度升高；3.影像学证实甲状旁腺增生或结节样改变，排除原发性甲状旁腺功能亢进；4.评估靶器官损伤：明确是否存在骨病、心血管钙化、神经病变等并发症，进行风险分层。（二）鉴别诊断1.原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）：PHPT多表现为高钙血症、低磷血症、iPTH升高，无明确CKD或维生素D缺乏病史，多为单个甲状旁腺腺瘤，SHPT多有基础疾病病史，早期为低钙或正常血钙，合并高磷血症，甲状旁腺多为多发增生，鉴别困难时可结合病程、家族史、基因检测明确。2.三发性甲状旁腺功能亢进：三发性甲旁亢是在SHPT基础上，甲状旁腺增生组织进展为自主分泌腺瘤，出现持续性高钙血症，多发生于长期透析或肾移植术后患者，可通过病史、血钙水平鉴别。3.恶性肿瘤相关高钙血症伴PTH升高：少见，恶性肿瘤可分泌PTH相关蛋白（PTHrP），多数患者PTH降低，仅少数罕见恶性肿瘤可分泌PTH导致iPTH升高，可通过肿瘤标志物、影像学排查原发肿瘤鉴别。六、治疗SHPT治疗的核心目标是维持钙磷代谢平衡，控制iPTH在目标范围，抑制甲状旁腺增生，预防骨病与心血管并发症，降低死亡率。治疗方案根据病因、iPTH水平、甲状旁腺增生情况制定。（一）基础治疗1.限制磷摄入，维持血磷达标：CKD相关SHPT患者推荐每日磷摄入量控制在800~1000mg，避免加工肉类、碳酸饮料、动物内脏等高磷食物，优先选择低磷蛋白食物。KDIGO2020指南推荐CKDG3-G5期透析患者血磷目标范围为0.87~1.45mmol/L，通过饮食控制仍不达标者加用磷结合剂。2.纠正维生素D缺乏：所有SHPT合并25-(OH)D<30ng/ml的患者，均需补充维生素D，推荐每日补充普通维生素D₃1000~4000IU，维持血清25-(OH)D水平在20ng/ml以上，优先纠正维生素D缺乏后再调整活性维生素D治疗。3.维持合适血钙水平：推荐校正血钙维持在正常范围（2.1~2.5mmol/L），避免高钙血症，高钙血症会增加血管钙化风险，低钙血症会加重SHPT刺激。透析患者推荐使用钙浓度1.25~1.5mmol/L的透析液，根据血钙水平调整。（二）药物治疗1.磷结合剂：用于高磷血症的控制，分为含钙磷结合剂、不含钙磷结合剂两类：①含钙磷结合剂：碳酸钙（每次1~2g，每日3次，餐中服用）、醋酸钙，价格低廉，降磷效果明确，长期应用可增加高钙血症、血管钙化风险，适合血钙偏低、无明显血管钙化的患者，每日元素钙摄入量不超过1500mg；②不含钙磷结合剂：司维拉姆（碳酸司维拉姆，每次800~1600mg，每日3次餐中）、碳酸镧（每次500~1000mg，每日3次餐中），无高钙血症风险，可降低冠脉钙化进展风险，适合血钙正常或升高、合并血管钙化的患者，碳酸镧长期应用需监测血清镧浓度，极少发生镧蓄积；③含镁磷结合剂：氢氧化镁，适合合并低镁血症的患者，需监测血镁避免高镁血症。2.活性维生素D及其类似物：通过结合VDR抑制PTH基因转录，降低iPTH水平，适用于iPTH高于目标范围、维生素D缺乏已纠正的SHPT患者。常用药物包括骨化三醇（1,25-(OH)₂D₃）、阿法骨化醇、帕立骨化醇。给药方式包括每日小剂量口服：骨化三醇0.25~0.5μg/d，阿法骨化醇0.25~1μg/d，适合轻度SHPT；大剂量间歇冲击治疗：骨化三醇1~4μg/次，每周2~3次，透析患者可静脉给药，适合中度SHPT（iPTH300~800pg/ml）。治疗期间需监测血钙、血磷，避免发生高钙高磷血症，帕立骨化醇对肠道钙吸收影响更小，高钙血症发生率低于骨化三醇，更适合合并高钙风险的患者。3.钙敏感受体激动剂（拟钙剂）：西那卡塞是首个临床应用的拟钙剂，通过结合甲状旁腺细胞膜CaSR，提高CaSR对细胞外钙的敏感性，抑制PTH分泌，同时降低血钙水平，尤其适合合并高钙血症的SHPT患者。起始剂量为25mg每日1次，根据iPTH、血钙调整剂量，最大剂量不超过100mg每日，可将70%~80%的中度SHPT患者iPTH控制至目标范围，同时降低钙磷乘积，减少血管钙化风险。对于iPTH>600pg/ml、合并高钙血症、不适宜手术的患者，西那卡塞为首选药物。新型长效拟钙剂伊伏卡塞每周给药1次，依从性更好，疗效与西那卡塞相当。4.镁剂补充：低镁血症相关SHPT患者，补充镁剂纠正低镁后，iPTH可恢复正常，推荐口服氧化镁或门冬氨酸钾镁，维持血镁在正常范围。（三）甲状旁腺切除术（Parathyroidectomy,PTX）1.手术适应证：KDIGO指南推荐，符合以下条件的难治性SHPT可考虑甲状旁腺切除术：①iPTH持续>800pg/ml；②合并药物治疗无法控制的高钙血症或高磷血症；③影像学证实至少1枚甲状旁腺增大（直径>1cm）；④出现严重临床并发症：如骨痛、病理性骨折、顽固性皮肤瘙痒、血管钙化进展、心功能不全等。研究显示，PTX可降低透析患者全因死亡率15%~20%，显著改善骨痛、瘙痒症状，提高生活质量。2.手术方式：目前常用术式包括：①甲状旁腺全切除术+自体移植：将部分增生的甲状旁腺组织切碎移植至前臂肌肉或胸锁乳突肌，适合肾功能不佳、未来可能接受肾移植的患者，复发后可再次切除移植的甲状旁腺组织，手术成功率90%~95%；②甲状旁腺次全切除术：保留约50mg活性良好的甲状旁腺组织，操作简单，术后低钙血症发生率低于全切移植，但复发率高于全切移植，约为5%~10%；③甲状旁腺全切除术不移植：适合无肾移植计划、严重钙化性尿毒症性小动脉病患者，术后需长期补充钙与维生素D维持血钙。3.围手术期管理：术后最常见的并发症为低钙血症，发生率可达30%~60%，主要为骨饥饿综合征，大量钙沉积于骨导致，需常规监测血钙，术后给予静脉补钙联合口服钙与活性维生素D，维持血钙在正常低限以上，严重低钙血症可出现手足抽搐、喉痉挛，需及时处理。（四）经皮超声引导下甲状旁腺乙醇注射术（PEI）PEI是将无水乙醇注入增生的甲状旁腺组织，使组织坏死缩小，减少PTH分泌，适合不能耐受外科手术、PTX术后复发的难治性SHPT患者，尤其是合并单个结节性增生的患者。PEI创伤小、操作简便、费用低，对iPTH的缓解率可达70%~80%，并发症包括一过性声音嘶哑、出血，严重并发症少见。（五）经皮超声引导下甲状旁腺射频消融/微波消融近年来热消融技术逐渐应用于SHPT治疗，通过热效应使增生甲状旁腺组织凝固坏死，适合不能耐受手术、结节性增生直径<3cm的患者，创伤小，术后恢复快，对iPTH的控制率优于PEI，1年缓解率可达85%以上，长期疗效仍需更多大样本