结直肠癌诊疗指南

结直肠癌诊疗指南.一、筛查与预防（一）流行病学数据结直肠癌是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，2020年中国新发结直肠癌病例约56万例，死亡病例约29万例，发病率呈逐年上升趋势，城市地区发病率显著高于农村，发病年龄逐渐年轻化，45岁以上人群发病率占总发病的90%以上。约80%以上的结直肠癌起源于腺瘤性息肉，息肉发展为浸润性癌一般需要10~15年时间，为筛查干预提供了充足窗口期。（二）筛查人群与频率1.一般风险人群：40~75岁人群无论性别均应接受定期结直肠癌筛查；40岁以下无相关症状及家族史人群不推荐常规筛查，但应保持健康生活习惯并关注相关症状。2.高风险人群：符合以下任意一项即为高风险人群，应将筛查起始年龄提前至40岁，每1~2年筛查1次：①有结直肠癌家族史，一级亲属确诊结直肠癌年龄<60岁者，所有一级亲属从40岁或比家族最小发病年龄提前10年开始筛查；②既往有腺瘤性息肉、溃疡性结肠炎、克罗恩病等癌前疾病史；③既往接受过结直肠癌根治性手术；④符合遗传性结直肠癌综合征诊断标准：家族性腺瘤性息肉病（FAP）、林奇综合征（LS）等；⑤存在大便隐血阳性、不明原因便血、慢性腹泻、体重下降等报警症状。（三）筛查方法推荐筛查方法敏感度特异性优势局限性推荐等级粪便隐血试验（FOBT）70%~85%（免疫法FIT）90%以上无创、价格低廉、易操作对进展期腺瘤敏感度较低，每年需复查A级推荐（一般人群首选初筛）粪便DNA检测（sDNA）约92%（进展期结直肠癌），约42%（进展期腺瘤）约87%无创、敏感度高于FIT价格较高，每1~3年复查B级推荐结肠镜检查95%（进展期肿瘤）98%以上可直接观察病灶并取活检，是诊断金标准肠道准备要求高、侵入性操作，存在麻醉风险A级推荐（初筛阳性者必须行诊断性结肠镜）CT结肠成像（CTC）约90%（>1cm肿瘤）约96%无创，可观察肠外转移灶对<5mm息肉敏感度低，存在辐射风险B级推荐（无法耐受结肠镜者备选）1.生活方式调整：维持体重指数（BMI）在18.5~23.9kg/m²，每周进行≥150分钟中等强度有氧运动，避免久坐；戒烟限酒，吸烟可使结直肠癌发病风险升高20%~30%，饮酒量每增加10g/天，发病风险升高约7%。2.饮食调整：增加全谷物、新鲜蔬菜水果、富含膳食纤维食物的摄入，推荐每日膳食纤维摄入≥25g；减少红肉（猪牛羊肉）及加工肉类摄入，每周红肉摄入量不超过500g，明确加工肉类为一类致癌物，每日摄入每增加100g，结直肠癌发病风险升高16%；减少高糖、高脂、腌制食物摄入。3.化学预防：针对高风险人群（腺瘤性息肉术后、炎症性肠病），可在医师指导下每日口服小剂量阿司匹林（75~100mg），可降低结直肠癌发病风险约20%~30%，但需评估消化道出血风险；不推荐一般人群常规使用阿司匹林预防结直肠癌。二、诊断与分期（一）临床表现早期结直肠癌多无明显特异性症状，随疾病进展可出现以下表现：①排便习惯改变：便秘、腹泻或便秘腹泻交替，排便次数增多、里急后重；②便血：多为暗红色便血，合并痔疮时可表现为鲜红色便血，易漏诊；③腹痛：定位不确切的隐痛或腹部不适，肿瘤梗阻时可出现阵发性绞痛；④腹部肿块：右侧结直肠癌多见，约40%患者确诊时可触及腹部肿块；⑤全身症状：贫血、消瘦、乏力、低热，晚期可出现恶病质；⑥转移相关症状：出现肝转移可出现肝区疼痛、黄疸，肺转移可出现咳嗽、咯血，腹膜转移可出现腹水，淋巴结转移可触及腹股沟、锁骨上淋巴结肿大。（二）辅助检查1.实验室检查：①血常规：明确是否存在贫血；②粪便隐血试验：作为初筛方法，持续阳性提示消化道出血；③肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）是结直肠癌最常用的标志物，术前CEA升高提示预后不良，术后监测CEA可提前5~6个月发现复发转移，敏感度约60%~80%；糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）可作为辅助诊断指标，对腹膜转移、黏液腺癌有一定提示意义；推荐所有患者初诊时常规检测CEA，术后每3~6个月检测CEA用于随访监测。2.影像学检查：①胸腹部增强CT：评估原发肿瘤浸润深度、区域淋巴结转移情况，同时明确是否存在肺、肝等远处转移，是术前分期的首选检查，诊断远处转移敏感度约85%~90%；②盆腔MRI：针对直肠癌患者，盆腔高分辨率MRI可清晰评估肿瘤浸润深度（T分期）、环周切缘（CRM）状态、区域淋巴结转移情况，准确率可达85%以上，是直肠癌术前分期的金标准；③腹部超声：价格低廉，可作为肝转移筛查的初筛手段，对>1cm肝转移灶敏感度约70%，不如增强CT及MRI准确；④全身PET-CT：不推荐常规用于初诊分期，推荐用于怀疑存在远处转移但常规检查未发现转移灶、评估复发灶再分期、准备行根治性转移灶切除前明确全身转移情况，诊断远处转移敏感度约90%，特异度约85%；⑤经直肠腔内超声（ERUS）：对早期直肠癌（T1~T2期）分期准确率约80%~90%，适用于怀疑早期直肠癌拟行局部切除的患者。3.组织病理学检查：所有疑似结直肠癌的患者必须通过结肠镜活检获得病理诊断，明确肿瘤组织学类型：腺癌占90%以上，包括管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、微卫星不稳定型癌等，少见类型包括神经内分泌癌、鳞状细胞癌、胃肠间质瘤等；病理报告必须明确肿瘤分化程度、脉管侵犯、神经侵犯、切缘状态、错配修复蛋白（MMR）表达或微卫星不稳定性（MSI）检测结果，这是后续治疗方案选择及预后判断的核心依据。（三）TNM分期（AJCC第8版）TNM分期是目前通用的结直肠癌分期系统，是治疗方案选择的依据：T分期（原发肿瘤）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌，上皮内癌，未侵犯黏膜肌层；T1：肿瘤侵犯黏膜下层；T2：肿瘤侵犯固有肌层；T3：肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织；T4：肿瘤穿透脏层腹膜（T4a），或直接侵犯其他器官或结构（T4b）。N分期（区域淋巴结）：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：1~3枚区域淋巴结转移（N1a：1枚，N1b：2~3枚，N1c：肿瘤沉积于浆膜下或结直肠旁脂肪，无淋巴结转移）；N2：≥4枚区域淋巴结转移（N2a：4~6枚，N2b：≥7枚）。M分期（远处转移）：M0：无远处转移；M1：存在远处转移（M1a：转移局限于单个器官或部位，无腹膜转移；M1b：转移至多个器官或部位；M1c：转移至腹膜，伴或不伴其他器官转移）。临床分期组合：0期（TisN0M0）、I期（T1~2N0M0）、II期（T3~4N0M0）、III期（任何TN1~2M0）、IV期（任何T任何NM1）。三、治疗原则（一）非转移性结直肠癌非转移性结直肠癌指无远处转移的I~III期结直肠癌，治疗核心是根治性切除，结合辅助治疗降低复发风险。1.外科治疗①结肠癌根治术：根治性手术原则为完整切除原发肿瘤、清扫足够范围的区域淋巴结（要求清扫淋巴结数目不少于12枚，保证分期准确性，清扫不足12枚会导致分期低估，影响后续治疗决策），根据肿瘤位置选择不同术式：右半结肠切除术、扩大右半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术、乙状结肠切除术；腹腔镜及机器人辅助腹腔镜手术目前已经成为主流术式，与开腹手术相比，远期复发率及生存率无差异，且创伤小、术后恢复快，中转开腹率约5%~10%，推荐有经验的中心开展。②直肠癌根治术：全直肠系膜切除术（TME）是中低位直肠癌根治术的金标准，要求沿盆筋膜脏壁两层之间的间隙完整切除直肠及直肠周围系膜，保证环周切缘阴性，可降低局部复发率约50%，提高5年生存率约10%；对于距离肛缘<5cm的低位直肠癌，既往多主张行腹会阴联合切除术（APR）切除肛门并行永久性结肠造口，目前对于肿瘤T1~T2期、术前评估无淋巴结转移、距离肛缘2~5cm的直肠癌，可开展经肛全直肠系膜切除术（TaTME）或括约肌间切除术（ISR），保留肛门功能，长期生存率与APR相当；对于高危局部进展期直肠癌（T3~T4期或淋巴结阳性），推荐术前新辅助放化疗后再行根治性手术。③局部切除术：仅适用于T1N0期、分化程度良好、无脉管神经侵犯、肿瘤直径<3cm、占据肠周径<30%的早期直肠癌，可经肛门、经括约肌或经骶骨行局部切除，术后病理提示为T1期，切缘阴性、低危因素者可观察随访，若为T2期、切缘阳性、存在高危因素（脉管侵犯、低分化）者，需补充行根治性全直肠系膜切除术。2.新辅助治疗①适应证：局部进展期直肠癌（T3~T4期或N+期，中低位直肠癌），可降低肿瘤分期、提高根治性切除率、增加保肛概率、降低局部复发率。②方案：目前标准方案为长程放化疗：盆腔放疗总剂量45~50.4Gy，分25~28次照射，同步联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗（卡培他滨单药或5-FU/LV），放化疗结束后6~8周行根治性手术；对于部分肿瘤体积较小、肿瘤距肛门近、无法耐受长程放化疗的患者，也可选择短程放疗（25Gy分5次照射），放疗后1周内手术或延迟手术。③对于局部进展期结肠癌，不推荐常规新辅助化疗，仅对于肿瘤体积较大、侵犯周围器官、初始无法根治切除的结肠癌，可考虑新辅助化疗后再行手术。3.辅助治疗辅助治疗目的为清除术后微小残留病灶，降低复发转移风险。①I期（T1~2N0M0）：不推荐辅助化疗，术后定期随访即可。②II期结肠癌：低危II期（T3N0M0，无任何高危因素）不推荐辅助化疗，可观察随访；高危II期（合并以下任一高危因素：T4期、淋巴结清扫不足12枚、脉管侵犯、神经侵犯、分化差（低分化/未分化）、切缘阳性或贴近、术前合并肠梗阻/穿孔），推荐行3个月或6个月的辅助化疗；若患者为错配修复缺陷/高微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）型II期结直肠癌，无论是否合并高危因素，均不推荐氟尿嘧啶单药辅助化疗，可观察或采用含奥沙利铂的联合方案化疗。③III期结直肠癌：所有III期患者均推荐术后辅助化疗，疗程：低危III期（T1~3N1M0，无高危因素）推荐3个月CAPEOX方案化疗，高危III期（T4或N2）推荐6个月辅助化疗；对于无法耐受奥沙利铂毒性的患者，可选择卡培他滨或5-FU/LV单药化疗。④直肠癌：术后辅助治疗原则与结肠癌基本一致，接受术前新辅助放化疗的患者，术后仍需完成总疗程为6个月的围手术期治疗（新辅助+辅助治疗总疗程不超过6个月）。⑤辅助化疗方案：一线方案为CAPEOX（卡培他滨+奥沙利铂）或FOLFOX（5-FU/LV+奥沙利铂）；不能耐受奥沙利铂者选择卡培他滨单药或5-FU/LV。4.特殊分子分型处理：所有结直肠癌患者初诊时均需常规行错配修复蛋白免疫组化或MSI检测：对于dMMR/MSI-H型非转移性结直肠癌，II期患者不推荐氟尿嘧啶单药化疗，III期患者采用含奥沙利铂的联合化疗；对于dMMR/MSI-H型局部进展期结直肠癌，新辅助治疗可考虑在放化疗基础上联合免疫检查点抑制剂，目前多项临床研究支持该策略可提高病理完全缓解率。（二）转移性结直肠癌（IV期）转移性结直肠癌（mCRC）治疗核心为综合治疗，根据转移灶是否可根治性切除选择治疗策略，总体5年生存率已经从10年前的不足10%提升至目前的20%~30%，可根治性切除者5年生存率可达40%~50%。1.分层治疗原则①可切除转移性结直肠癌：定义为原发灶可根治性切除，所有转移灶也可完整R0切除，无不可切除的远处转移病灶；治疗策略推荐：原发灶联合转移灶同期或分期切除，术后行6个月辅助化疗；也可选择术前新辅助化疗2~3个月后再行手术切除，可缩小肿瘤、评估化疗敏感性、清除微小转移灶，提高手术根治率；对于dMMR/MSI-H型可切除mCRC，可考虑术前联合免疫治疗。②潜在可切除转移性结直肠癌：定义为初始转移灶无法R0切除，但经过转化治疗后肿瘤缩小，转化为可切除病灶；转化治疗方案需要选择高反应率的联合方案，根据RAS/BRAF基因状态选择方案：RAS/BRAF全野生型左半结肠癌，推荐三药化疗（FOLFOXIRI）联合抗EGFR单抗（西妥昔单抗），客观缓解率可达60%~70%，转化切除率可达30%左右；RAS突变或右半结肠癌，推荐三药化疗联合抗VEGF单抗（贝伐珠单抗），或两药化疗联合靶向治疗；对于dMMR/MSI-H型患者，推荐一线采用PD-1/PD-L1单抗免疫单药治疗，部分患者可获得肿瘤显著缩小，获得手术切除机会。转化治疗后每2个月复查评估，若转化为可切除，及时行手术切除。③不可切除转移性结直肠癌：定义为转移灶广泛无法根治性切除，治疗目的为延长生存期、改善生活质量、控制肿瘤进展，采用姑息性全身治疗为主，同时处理原发灶及转移灶相关并发症。2.全身治疗方案选择，基于分子分型所有转移性结直肠癌必须常规检测RAS（KRAS、NRAS）、BRAF、MMR/MSI状态，这是治疗方案选择的核心依据：（1）dMMR/MSI-H型mCRC：无论一线、二线，均推荐PD-1/PD-L1单抗免疫单药治疗，中位生存期可达3年以上，疗效显著优于传统化疗，不推荐初始采用单纯化疗。（2）pMMR/MSS型mCRC：①RAS野生型、BRAF野生型：原发灶位于左半结肠，一线治疗推荐两药化疗（CAPEOX/FOLFOX/FOLFIRI）联合西妥昔单抗，或两药化疗联合贝伐珠单抗，优先推荐联合西妥昔单抗，客观缓解率更高，总生存期更长；原发灶位于右半结肠，优先推荐两药化疗联合贝伐珠单抗。②RAS突变型（任何原发部位）：一线治疗推荐两药化疗联合贝伐珠单抗，适合体力状态较差的患者，也可选择单药卡培他滨联合贝伐珠单抗。③BRAFV600E突变型mCRC：预后较差，中位生存期约12~18个月，一线推荐三药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗，或联合BRAF抑制剂+EGFR抑制剂靶向治疗，可显著延长生存期。④维持治疗：一线联合治疗4~6个月后，肿瘤控制稳定、无进展，可停用奥沙利铂，采用卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展，可降低化疗毒性，延长无进展生存期。⑤二线及后线治疗：一线治疗进展后，更换未使用过的化疗药物联合靶向治疗；对于RAS野生型，一线使用贝伐珠单抗者，二线可更换化疗联合西妥昔单抗；三线及后线推荐瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102单药治疗，可延长中位生存期约2~3个月；也可选择三线PD-1单抗联合CTLA-4抑制剂双免疫治疗，对于MSS型患者也可获得一定疗效。3.局部治疗手段①原发灶处理：对于无症状的不可切除mCRC，不推荐常规预防性切除原发灶，可先进行全身治疗，若出现肠梗阻、穿孔、大出血等并发症时再行姑息性手术切除或造口；对于有症状的原发灶，可先行姑息性手术处理症状后再行全身治疗。②转移灶局部治疗：对于不可切除的肝/肺转移灶，可采用消融治疗（射频消融、微波消融），对于直径<3cm的转移灶，消融治疗可达到类似手术切除的效果，对于寡转移患者，可延长生存期；对于合并肝转移灶压迫胆管、骨转移疼痛、盆腔复发压迫神经者，可采用姑息放疗缓解症状；对于合并腹膜转移患者，可采用腹腔热灌注化疗（HIPEC）联合全身治疗，控制