弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗指南

弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗指南一、概述弥漫大B细胞淋巴瘤（DiffuseLargeB-CellLymphoma,DLBCL）是起源于生发中心B细胞或活化B细胞的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（Non-HodgkinLymphoma,NHL），是NHL中最常见的病理亚型，占全球成人NHL的30%~40%，占我国NHL的35%~50%。DLBCL可发生于任何年龄，中位发病年龄为60~70岁，男性发病率略高于女性。本病临床表现异质性强，多数患者以快速增大的无痛性淋巴结肿大起病，约40%患者原发于结外器官，最常见累及胃肠道、中枢神经系统、皮肤、骨、睾丸等，晚期可出现发热、盗汗、体重下降等B症状，以及受累器官压迫、浸润相关症状。近年随着分子分型、靶向治疗及细胞免疫治疗的进展，DLBCL的诊疗模式已从基于组织病理的传统治疗，转变为分子分层指导下的精准治疗，一线治疗治愈可达60%~70%，复发难治患者的生存也得到显著改善。二、诊断与分期（一）病理诊断DLBCL的诊断必须依靠组织病理学检查，细针穿刺仅可用于疑似复发患者的初步排查，初诊患者必须行完整淋巴结切除或核心针穿刺活检，获取足够的组织标本满足形态学、免疫组化、流式细胞学、分子遗传学检测需求。1.形态学：镜下可见弥漫浸润的中等偏大异型淋巴样细胞，细胞核大小约为正常淋巴细胞的2倍及以上，核仁明显，胞质丰富，正常淋巴结结构完全破坏。2.免疫表型：DLBCL为成熟B细胞肿瘤，典型免疫表型为CD19、CD20、CD22、CD79a阳性，绝大多数病例CD45阳性，生发中心B细胞（GCB）型通常表达CD10、BCL6，约30%~50%病例存在BCL-2蛋白过表达，10%~15%存在MYC蛋白过表达；活化B细胞（ABC）型通常表达IRF4/MUM1，CD10阴性。需注意排除其他B细胞肿瘤，如套细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤等。3.特殊亚型分类：2022版WHO淋巴造血组织肿瘤分类将DLBCL分为多个特定亚型，包括：①DLBCL，非特指型（DLBCL-NOS），占所有DLBCL的80%以上；②高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），伴MYC、BCL-2和/或BCL-6重排（即双打击/三打击淋巴瘤，DHL/THL），占DLBCL的5%~8%；③原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL），占DLBCL的2%~4%，好发于青年女性，起源于胸腺B细胞；④原发中枢神经系统DLBCL（PCNS-DLBCL），占DLBCL的1%~3%，局限于中枢神经系统；⑤原发睾丸DLBCL（PT-DLBCL），占DLBCL的1%~2%，多为单侧发病，对侧睾丸复发风险高；⑥EB病毒阳性DLBCL，EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型（EBV+DLBCL-NOS）占DLBCL的5%~10%，老年人群多见，预后较差；EB病毒阳性粘膜皮肤溃疡（EBV+MCU）预后较好；此外还包括皮肤原发DLBCL，腿型、伴11q异常的DLBCL等少见亚型。4.分子分型：基于基因表达谱（GEP）可将DLBCL-NOS分为三个预后不同的分子亚型：GCB型（约50%）、ABC型（约35%）、不能分类型（约15%），其中GCB型预后显著优于ABC型。基于NGS的深度分型可进一步将DLBCL分为MCD（MYD88L265P+CD79B突变）、BN2（BCL6易位+NOTCH2突变）、N1（NOTCH1突变）、EZB（EZH2突变+BCL2易位）、STEDER（TET2/SGK1突变）、TP53突变亚型，不同亚型对治疗的敏感性差异显著：如BN2和EZB亚型预后较好，MCD和N1预后较差，TP53突变对传统化疗耐药。临床实践中可采用免疫组化替代法进行分型，Hans算法对GEP分型的一致率约80%，具体判断标准：CD10阳性、BCL6阳性/阴性归为GCB；CD10阴性、BCL6阴性归为ABC；CD10阴性、BCL6阳性，根据IRF4/MUM1判断，阳性归为ABC，阴性归为GCB。对于初诊患者推荐有条件的单位开展NGS分子分型及预后相关突变检测，指导分层治疗。5.细胞遗传学检测：所有DLBCL初诊患者推荐行FISH检测MYC、BCL-2、BCL-6基因重排，明确是否为DHL/THL，该类疾病侵袭性强，传统R-CHOP方案预后差，需要更强的治疗方案。（二）分期检查DLBCL分期采用AnnArbor-Cotswolds分期系统，具体分期如下：Ⅰ期：累及单个淋巴结区域或单个结外器官局限受累；Ⅱ期：累及横膈一侧≥2个淋巴结区域，或单个结外器官局限受累伴横膈同侧区域淋巴结受累；Ⅲ期：累及横膈两侧淋巴结区域，可伴脾受累或局限结外器官受累；Ⅳ期：弥漫性累及一个或多个结外器官，或孤立结外器官受累伴远处淋巴结受累。所有患者需要完成以下分期检查：1.病史采集与体格检查：详细记录有无发热、盗汗、体重下降（6个月内体重下降超过10%）等B症状，全面检查浅表淋巴结（颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等），检查肝脾大小，有无腹部肿块，睾丸受累需行专科检查。2.实验室检查：血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血沉、乙肝五项/HBV-DNA、丙肝抗体、HIV检测、骨髓穿刺涂片+活检+流式细胞学检测，怀疑中枢受累需行腰椎穿刺脑脊液检查，LDH升高提示肿瘤负荷大，是重要的预后因素，HBV感染者化疗后存在再激活风险，需提前预防性抗病毒治疗。3.影像学检查：①全身增强CT：是分期的常规检查，可评估全身淋巴结及结外器官受累情况；②PET-CT：推荐所有初诊DLBCL患者治疗前完成PET-CT检查，分期准确性较CT提高10%~20%，同时可为治疗中期、治疗结束后疗效评估提供基线参考；③中枢神经系统受累高危患者（累及鼻窦、睾丸、骨髓、硬膜外、≥2个结外部位，LDH升高）推荐行头颅增强MRI检查。（三）预后分层目前临床最常用的预后评分系统是国际预后指数（IPI），分为低危、低中危、高中危、高危四个组别：①IPI评分：年龄>60岁、LDH升高、Ⅲ/Ⅳ期、ECOG体能评分≥2分、结外受累部位>1个，每项1分；②危险分层：0分低危，1分低中危，2分高中危，3~5分高危；不同分层5年总生存（OS）率分别为低危83%、低中危70%、高中危52%、高危32%。针对年龄校正的IPI（aaIPI）适用于年龄≤60岁患者，评分项目包括LDH升高、Ⅲ/Ⅳ期、ECOG体能评分≥2分，每项1分，危险分层：0分低危，1分中危，2分高危，5年OS率分别为88%、77%、55%。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐采用PET-CT评估中期疗效，结合分子生物学预后因素进一步分层，如TP53突变/缺失、MYC重排、EB病毒阳性、细胞起源亚型均为独立预后因素，临床实践中需结合这些因素调整治疗强度。三、一线治疗DLBCL一线治疗的决策依据包括分期、预后分层、病理亚型、分子特征、患者年龄及体能状态，以治愈为目标，选择合适的治疗方案。（一）局限期DLBCL（Ⅰ~Ⅱ期，无大肿块）目前推荐的标准治疗方案为：R-CHOP（利妥昔单抗375mg/m²d0+环磷酰胺750mg/m²d1+阿霉素50mg/m²d1+长春新碱1.4mg/m²，最大剂量2mgd1+泼尼松100mgd1~5）方案化疗3~4周期联合受累部位放疗（ISRT，剂量30~36Gy），或R-CHOP方案化疗6周期，两种策略的无进展生存（PFS）和OS无显著差异，对于不能耐受放疗的患者可选择单纯化疗。循证数据显示，对于IPI评分0~1分的局限期患者，接受上述方案治疗后5年OS可达85%~90%，近年研究显示，中期PET-CT阴性的患者可省略放疗，不影响生存，减少放疗相关远期毒性。（二）进展期DLBCL（Ⅱ期伴大肿块，Ⅲ~Ⅳ期）进展期DLBCL一线标准治疗仍以抗CD20单抗联合化疗为主，根据预后分层调整方案：1.年轻低中危患者：标准方案为R-CHOP-21（每21天1周期）方案化疗6周期，该方案经过大量循证医学验证，可使约60%~70%的患者获得治愈，较CHOP方案提高20%的总生存。GCB亚型患者R-CHOP方案治疗效果已经较好，不推荐常规替换更强方案，ABC亚型患者可在R-CHOP基础上联合BTK抑制剂（伊布替尼或泽布替尼），尤其是MYD88突变患者，多项研究显示可改善PFS。2.年轻高危、DHL/THL患者：该类患者R-CHOP方案治疗的预后较差，5年OS约40%~50%，推荐采用更强化的方案，如DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素联合利妥昔单抗），中位随访5年的研究显示DA-EPOCH-R治疗DHL的PFS率可达70%左右，优于R-CHOP方案的50%左右。对于高危患者，一线自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗的价值目前存在争议，指南推荐仅在临床试验中应用，不常规推荐。3.老年体弱患者：年龄≥60岁但体能状态ECOG≥2分，或不能耐受蒽环类药物的患者，可选择R-miniCHOP（减低剂量的CHOP联合利妥昔单抗）方案，具体剂量：利妥昔单抗375mg/m²d0，环磷酰胺400mg/m²d1，阿霉素25mg/m²d1，长春新碱1mgd1，泼尼松40mg/m²d1~5，每21天1周期共6周期，治疗相关不良反应发生率低，2年OS可达60%左右，优于最佳支持治疗。对于不能耐受化疗的老年患者，可选择R²方案（利妥昔单抗+来那度胺），客观缓解率（ORR）约50%~60%，中位OS约1~2年，适合体能状态差不能耐受化疗的患者。4.特殊亚型一线治疗：原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）：推荐DA-EPOCH-R方案作为一线首选，不推荐常规联合纵隔放疗，对于治疗结束后PET-CT阴性的患者可省略放疗，减少纵隔器官的远期损伤，若PET-CT阳性残留可考虑局部放疗，DA-EPOCH-R治疗PMBL的5年PFS可达75%~85%，显著优于R-CHOP方案。对于复发难治PMBL，CD30阳性患者可联合维布妥昔单抗。原发中枢神经系统DLBCL（PCNS-DLBCL）：不推荐采用传统CHOP方案，因为多数药物不能透过血脑屏障，标准一线方案为大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，3~3.5g/m²）为基础的联合方案，常用方案为R-MTX-Ara-C：利妥昔单抗+大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷，联合或不联合拓扑替康，年龄≤65岁体能状态好的患者，获得缓解后推荐行大剂量化疗联合ASCT巩固治疗，不能行ASCT的患者可推荐全中枢放疗，但需注意远期神经毒性。近年研究显示，靶向联合免疫治疗（如BTK抑制剂、PD-1抑制剂）在PCNS-DLBCL中显示出良好疗效，适合不能耐受大剂量化疗的老年患者。原发睾丸DLBCL（PT-DLBCL）：一线推荐R-CHOP方案化疗6周期，化疗后推荐对侧睾丸预防性放疗，降低对侧复发风险，同时行中枢神经系统预防性鞘内注射化疗，因为PT-DLBCL中枢复发风险约15%~20%。EBV+DLBCL-NOS：老年患者多见，预后较差，体能状态允许优先推荐R-CHOP联合免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂），或参加临床试验。四、疗效评估DLBCL疗效评估推荐采用2014版Lugano疗效评价标准，结合PET-CT进行评估，分为完全代谢缓解（CMR）、部分代谢缓解（PMR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。具体评估时间点为：治疗中期（2~4周期化疗后）评估、治疗结束后评估，后续随访每2~3个月评估一次，2年后每3~6个月评估一次，5年后每年评估一次。中期PET-CT评估对预后有很强的预测价值：中期PET-CT阴性（Deauville评分1~3分）的患者，后续治疗的PFS率可达80%以上，Deauville评分4~5分的患者预后较差，约30%~40%会出现治疗失败，可考虑调整治疗方案，转换为更强的方案或参加临床试验。治疗结束后PET-CT评估是判断是否治愈的关键，治疗结束后CMR的患者可以进入观察随访，PET-CT提示残留病灶需要结合活检明确是否为残留肿瘤，部分残留为坏死纤维化，不需要进一步治疗。五、复发难治DLBCL的治疗复发难治DLBCL（R/RDLBCL）定义为：一线治疗后未获得缓解（原发难治），或获得缓解后12个月内复发（早期复发），或获得缓解后12个月以上复发（晚期复发）。对于R/RDLBCL，治疗前需要再次行病理活检明确复发，排除转化，推荐行二代测序明确分子特征，指导治疗选择。（一）二线挽救治疗适合移植的患者（年龄≤70岁，体能状态好，器官功能正常），二线挽救治疗首选化疗联合靶向/免疫治疗，获得缓解后行大剂量化疗联合ASCT巩固治疗，这是目前年轻R/RDLBCL的标准治疗，约30%~40%的患者可获得长期治愈。常用的二线挽救方案包括：DHAP（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷）、GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）、GemOX（吉西他滨、奥沙利铂）联合利妥昔单抗，二线挽救治疗的ORR约60%~70%，约40%~50%的患者可成功过渡到ASCT。近年研究显示，二线挽救治疗联合靶向/免疫治疗可提高缓解率：ABC亚型R/RDLBCL联合BTK抑制剂，CD30阳性联合维布妥昔单抗，PD-L1阳性联合PD-1抑制剂均可提高缓解率。对于不适合移植的患者，二线选择以延长生存、改善生活质量为主，推荐采用靶向免疫联合方案或参加临床试验。（二）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗CAR-T细胞治疗是目前R/RDLBCL最具突破性的治疗，推荐用于：二线及以上治疗失败的R/RDLBCL，或一线治疗后高危复发（12个月内复发）、不适合ASCT的患者，目前国内获批的CAR-T产品包括阿基仑赛、瑞基奥仑赛、泽沃基奥仑赛等，多项全球多中心研究显示，CAR-T治疗R/RDLBCL的4年OS率可达40%~50%，约40%的患者可获得长期治愈，疗效显著优于传统挽救化疗联合ASCT。对于复发难治患者，若符合CAR-T治疗指征，优先推荐CAR-T治疗，尤其是年龄较大不适合ASCT的患者。（三）造血干细胞移植对于化疗敏感的复发患者，年龄≤65岁体能状态好，大剂量化疗联合ASCT是标准巩固治疗，5年PFS率约30%~40%，对于CAR-T治疗失败的患者，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是唯一可能治愈的手段，适合年轻体能状态好，有合适供者的患者，5年OS率约20%~30%，但移植相关死亡率较高，约15%~25%，需要严格筛选适应症。（四）靶向免疫治疗对于不适合CAR-T治疗、造血干细胞移植的老年体弱R/RDLBCL患者，可采用靶向免疫联合方案：1.R²方案：利妥昔单抗联合来那度胺，ORR约40%~50%，中位PFS约6~10个月，不良反应较轻，适合老年体弱患者。2.PolatuzumabVedotin（维博妥珠单抗，Pola）联合BR方案：Pola是抗CD79b抗体药物偶联物（ADC），联合苯达莫司汀+利妥昔单抗，治疗不适合移植的R/RDLBCL，中位OS可达12个月以上，较BR方案提高近1倍，目前已经纳入NCCN指南推荐，国内已经获批适应症。3.XPO1抑制剂塞利尼索：联合利妥昔单抗治疗R/RDLBCL，ORR约40%左右，对于多线治疗失败的患者有一定疗效，口服给药方便，不良反应可控。4.EZH2抑制剂他泽司他：对于EZH2突变的复发难治DLBCL，ORR约60%，野生型ORR约30%，适合多线治疗失败的患者。5.双特异性抗体：CD20/CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗，治疗R/RDLBCL，ORR约40%~50%，对于多线治疗失败、不能耐受CAR-T的患者是可选方案，目前国内已经获批适应症。六、中枢神经系统预防DLBCL中枢神经系统（CNS）受累的发生率约2%~5%，高危患者发生率可达10%~20%，高危因素包括：受累部位为睾丸、鼻窦、硬膜外、骨髓、血液受累，LDH升高、≥2个结外部位受累，MYC重排，IPI评分≥3分。对于高危患者推荐进行CNS预防，预防方案包括：鞘内注射甲氨蝶呤10~12mg+阿糖胞苷50~100mg，每周期化疗1次，共4~6次，或采用大剂量甲氨蝶呤静脉给药（≥