胰腺癌免疫治疗现状与展望

最新：胰腺癌免疫治疗现状与展望

摘要

胰腺癌是一种预后极差且治疗手段有限的恶性肿瘤，开展新的治疗策略,

延长病人生存迫在眉睫。免疫治疗在诸多实体瘤中已取得显著疗效，但其

在胰腺癌中的效果仍有限。胰腺癌的致密基质及高度免疫抑制的肿瘤微环

境可能是影响免疫治疗效果的关键因素。逆转胰腺癌免疫抑制状态，重塑

肿瘤微环境有望提高免疫治疗的效果。免疫检查点抑制剂与化疗、放疗等

的联合治疗已经显示出一定的临床疗效，但尚处于探索阶段。过继细胞治

疗、溶瘤病毒及肿瘤疫苗等新型疗法初显潜力，但仍存在局限性。全面解

析胰腺癌复杂的肿瘤生态是提升免疫治疗效果的关键。个体化、精准化的

联合治疗将是胰腺癌免疫治疗的未来发展方向。

胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速且预后极差的恶性肿瘤［11手术切除

是其唯一的根治手段，但由于切除率不足20%,系统治疗在胰腺癌管理中

显得尤为重要。当前的化疗方案仅能提供有限的生存获益，因此，探索新

的治疗策略以延长病人生存期尤为迫切［2L近年来，免疫治疗在

多种实体瘤中展现出显著疗效，使其在胰腺癌治疗中备受期待。然而，胰

腺癌因固有的免疫逃逸特性及高度抑制的肿瘤微环境(tumor

microenvironment,TME),导致既往免疫治疗效果欠佳。深入研究胰腺

癌免疫治疗疗效不佳的原因与关键机制势在必行。本文综述了胰腺癌TME

的特性及其对抗肿瘤免疫反应的影响，旨在为未来研究方向与发展提供理

论支持。

1胰腺癌TME特性胰腺癌TME是一个复杂的生态系统包括肿瘤细胞、

免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associatedfibroblasts,CAFs)

及基质等。不同成分之间的相互作用深刻影响胰腺癌的进展、转移及其对

免疫治疗的敏感性［3L胰腺癌TME的独特性主要体现在以下几个方面:

(1)低免疫原性。胰腺癌的基因突变发生率较低，具备高微卫星不稳定

性或高肿瘤突变负荷等免疫治疗有效性特征的病人仅占1%［4以2)CAFs

及基质成分。大量基质成分的堆积阻碍了血管灌注，形成胰腺癌的物理屏

障，助长免疫逃逸。(3)复杂的免疫抑制信号网络及耗竭的效应细胞。通

过调控RAS、PI3K/AKT.NF-KB等信号通路,使TME朝向有利于肿瘤

细胞增殖的方向发展［5L免疫效应细胞逐渐被耗尽，转化为免疫抑制表

型，或被免疫抑制细胞替代。此外，胰腺癌TME具备广泛的异质性，所

有这些因素协同作用，使胰腺癌有别于其他肿瘤，为免疫治疗带来巨大挑

战。有效的胰腺癌免疫治疗需基于对TME特性的深入理解，制定综合治

疗策略［6L

2胰腺癌TME重塑策略胰腺癌TME高度纤维化、缺氧及免疫抑制的特

性，不仅促进肿瘤生长，还阻碍了药物和免疫细胞的渗透，导致单一免疫

治疗难以有效逆转其免疫抑制环境。因此,重塑胰腺癌TME以增强免疫

反应成为研究的重点。在胰腺癌TME中，CAFs是最丰富的细胞类

型之一，可通过白细胞介素(interleukin,IL)-6的间接信号传导促进肿

瘤细胞增殖和侵袭。在KPC小鼠模型中，IL-6抑制剂与程序性细胞死亡

配体XPD-L1弹抗联合应用可显著增加细胞毒性T细胞浸灌［71Zhang

等［8］通过小分子药物XL-888抑制热休克蛋白90,减少IL-6分泌，并

与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1弹抗联用显著增强了瘤内T细胞浸润。

笔者团队研究发现,CAFs自噬介导的IL-6分泌可激活胰腺癌泛素-蛋白酶

体系统上调PD-L1表达抑制CAFs自噬可提升免疫治疗效果［91

CAFs分泌的趋化因子CXCL12可形成致密基质网络阻碍免疫细胞浸润。

抑制CXCR4-CXCL12信号可促进T细胞进入TME,提升肿瘤对抗PD-1

疗法的敏感度［101一项H期临床试验(NCT02826486)中，CXCR4

拮抗剂、PD-1单抗与化疗联合应用于胰腺癌，初步显示其客观缓解率

(ORR)为21.1%,疾病控制率(DCR)为63.2%,未发隹处转移的

病人中ORR达37.5%,DCR达87.5%。

转化生长因子伙TGF-p)是胰腺癌免疫抑制微环境的关键因素之一［11］,

TGF千和PD-L1抑制剂在胰腺癌中可能存在协同作用［12L一项I期临

床研究(NCT02734160)评估了TGF干受体抑制剂与PD-L1单抗联合应

用于复发或转移性胰腺癌(MPC)病人，32例病人中1例病人出现疾病

进展(progressivedisease,PD),7例病人病情稳定(stabledisease,

SD),DCR仅为25%,疗效有限［131

CD40激动剂可增强树突状细胞的活化，启动肿瘤特异性T细胞反应。-

项工b期临床试蛉(NCT03214250)评估了CD40激动剂联合吉西他滨

和白蛋白紫杉醇(加或不加PD-1单抗)治疗胰腺癌的疗效，部分缓解

(partialresponse,PR)率达58%［14J,IL-10调控主要组织相容性

复合体口类抗原的呈递，增强肿瘤对T细胞的敏感性，但一项DI期临床试

验(NCT02923921)显示zIL-10激动剂联合FOLFOX治疗晚期胰朦癌

较单纯化疗无显著总生存期(OS)获益［15L

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是免疫细胞及细胞因子网络的核心。阻断集

落刺激因子1(CSF-1)信号通路可诱导TAM极化，重塑TME并增强免

疫反应［16L但H期临床试验(NCT03336216)显示,CSF-1抑制剂、

PD-1单抗及化疗联合应用对晚期胰腺癌无显著临床益处［171笔者团队

通过TAM亚群分析发现，增殖驻留巨噬细胞与胰腺癌纤维化及化疗抵抗

相关［181Dai等［19］的临床试验(NCT05218889)研究了一种能够

同时靶向CSF-1等多个受体的抗血管生成药物联合PD-1单抗和化疗治疗

MPC的效果，中位无进展生存期(PFS)和OS分别达到9.2个月和15.6

个月，提示该疗法能够改善胰腺癌微环境，是靶免联合化疗治疗胰腺癌的

一个重要进展。目前该方案的口/印期临床研究(NCT06361888)正在进

行中，结果值得关注。

3免疫检查点抑制剂在胰腺癌治疗中的应用目前，抗肿瘤免疫疗法涉及

免疫检查点抑制剂(IQs\溶瘤病毒、肿瘤疫苗及过继细胞疗法等多种策

略。其中，ICIs通过阻断免疫检查点及其配体的结合解除免疫抑制状态,

逆转效应T细胞功能障碍并重新发挥抗肿瘤效应，是目前肿瘤免疫治疗的

主流策略。

尽管ICIs在多种肿瘤中取得了显著疗效，但在胰腺癌中的效果有限。

CTLA-4单抗作为胰腺癌最早应用的ICIs之一，虽通过抑制B7与CD28

结合调节T细胞功能，但既往n期临床试验显示其未显著延长病人os,

单药治疗免疫反应驯氐［20L

PD-1/PD-L1单抗虽在多种癌症中表现良好,但在胰腺癌的单药应用效

果欠佳。派姆单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗在晚期胰腺癌临床试验

中未达预期疗效。鉴于多靶点ICIs可能产生协同效应，O'Re川y等［21］

在NCT02558894试验中联合PD-1与CTLA-4单抗应用，结果显示OS

无显著改善，ORR在单药与联合治疗中分别为0和3.1%,提示ICIs或需

与其他疗法联合使用。ICIs单药对胰腺癌OS改善有限，但其与化

疗联合的协同效果尚待考量。2014年Aglietta等［22］开展的CTLA-4

单抗联合吉西他滨治疗I期试验(NCT00556023)至今，ICIs与化疗联

合研究已持续10年°笔者团队发起的CISPD-3研究(NCT03977272)

显示，PD-1单抗与改良FOLFIRINOX方案联合使用显著提高了MPC病

人ORR,从23.9%提升至50%［23］,然而联合治疗组与单独化疗组在

中位OS及PFS差异无统计学意义。同样，CTLA-4单抗联合吉西他滨

(NCT01473940)以及吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇联合PD-L1单抗

和CTLA-4单抗NCT02879318对MPC的OS改善均不明显［24-25］,

这提示化疗与ICIs可能并非最佳组合。放疗作为传统治疗手段，不

仅可促进肿瘤抗原释放及改善免疫微环境，还可激活免疫相关转录因子及

信号通路,增强肿瘤细胞的免疫原性。ICIs与放疗联合理论上可提升胰腺

癌疗效。但I期试验(NCT02303990)中，4例MPC病人接受PD-1单

抗与低分次放疗后均显示PD［26LXie等［27］研究了CLTA-4单抗土

PD-L1单抗联合立体定向放射治疗(SBRT)治疗MPC(NCT02311361)

的效果，39例病人中共2例获得PR,ORR为5.1%。同样在另一项口期

试验(NCT04361162)中，PD-1单抗和CTLA-4单抗联合放疗治疗MPC

的方案ORR仅为3%,均未达到预期疗效［271

一项II临床试验(NCT03245541)结果显示，36例边缘可切除及局部晚

期胰腺癌病人在完成FOLFIRINOX化疗后接受PD-L1单抗联合SBRT治

疗，9例实现转化手术，6个月PFS达69%［28］,这提示ICIs联合放疗

可能更适用于局部肿瘤，而对全身性转移瘤疗效有限［29L

胰腺癌TME高度复杂，需针对其多特征采取多模式策略并考虑靶向途径

的互补性［30L同时，基质靶向治疗可能因分子异质性而导致不同临床

效果，给胰腺癌TME的重塑带来挑战。

4新型免疫疗法在胰腺癌中的探索

4.1溶瘤病毒

溶瘤病毒是一类通过天然或基因工程改造的病毒，能够选择性地裂解肿瘤

细胞而不损伤正常细胞，通过释放肿瘤特异性抗原及激发TME中的炎性

反应，将免疫反应不敏感的〃冷〃肿瘤转变为能够激发强烈免疫反应的"热〃

肿瘤，从而间接增强机体的抗肿瘤免疫反应［31L

目前，呼肠孤病毒、腺病毒及1型单纯疱疹病毒等是研究较为深入的溶瘤

病毒类型。单药应用的溶瘤病毒治疗胰腺癌相比对照组未能显示出显著获

益［32-33］，因此，与化疗等传统治疗方法的联合应用成为主要研究方向。

Mahalingam等［34］在I期临床试验(NCT00998322)中报告，呼肠

孤病毒联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌联合治疗组的中位OS为:L0.2个月,

1年及2年生存率分别为45%和24%,相较于吉西他滨单药治疗组显示

显著优势。另一项研究报告，呼肠孤病毒联合PD-L1单抗和吉西他滨/白

蛋白结合型紫杉醇治疗MPC病人，13例病人中8例实现PR,ORR达到

62%,并具有良好的安全性和有效性［35］»在呼肠孤病毒联合PD-1单

抗及化疗的Ib期试脸中，10例一线治疗失败的病人中，1例实现PR,2

例达到SD，临床受益病人的肿瘤组织中观察到T细胞浸润和PD-L1表达

上调［36L

胰腺癌的致密促纤维增生性基质是药物渗透的主要障碍。

Bazan-Peregrino等［37］开发的新型溶瘤腺病毒VCN-01能够在RB1

通路功能失调的胰腺癌细胞中复制并表达透明质酸酶，降解癌细胞外基质。

I期临床试验(NCT02045589)初步结果显示，VCN-01与化疗联合使

用具有良好的耐受性，病人血清中的透明质酸酶水平升高，肿瘤硬度降低，

表明间质结构受到了破坏。

目前，溶瘤病毒的临床试验相对较少，且主要应用于瘤内注射，存在增加

出血与转移风险、技术实施难度高及难以覆盖全身病灶等问题。未来，开

发能够实现静脉注射的有效溶瘤病毒递送载体将是推动该领域发展的重

要策略。

4.2肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是胰腺癌免疫治疗的另一热点。其通过将具有免疫原性的肿瘤

抗原暴露于免疫系统，激活机体特异性毒性T细胞识别新抗原，进而实现

对胰腺癌细胞的杀伤作用。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因修饰的肿瘤细胞疫苗

(GVAX)是胰腺癌治疗中广泛探索的肿瘤疫苗之一［38L在美国临床试

验数据库(ClinicalT)中，关于GVAX的注册试验有15项，其

中13项为II期试验，GVAX在促进抗肿瘤免疫反应方面显示出较好的疗

效，可诱导肿瘤细胞表面PD-L1表达水平上调,提示肿瘤疫苗与ICIs的

联合应用可能增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。前列腺癌临床试验表

明,GVAX联合CTLA-4单抗治疗可延长中位OS约2.1个月［39L然而，

在一项针对MPC的n期临床研究(NCT02004262)中，GVAX联合表

达间皮素(mesothelin,MSLN)的李斯特菌疫苗与化疗相比，并未展现

显著的OS优势［401Wu等［41］在II期研究(NCT01896869)中发

现，GVAX联合伊匹单抗的维持治疗未能改善MPC病人的OS。

mRNA新抗原疫苗是一种利用mRNA技术靶向肿瘤相关抗原的疫苗，可

激活机体免疫系统以识别并攻击肿瘤细胞。Rojas等［42］的研究结果揭

示了个体化mRNA新抗原疫苗在胰腺癌治疗中的可行性。这项I期临床

试验(NCT04161755)结果显示，将含有20种胰腺癌新抗原的mRNA

疫苗与改良FOLFIRINOX(mFOLFIRINOX)及PD-L1单抗联合应用，可

诱导产生具有长期持久功能的CD8+T细胞，显著降低胰腺癌术后复发或

相关死亡风险92%。

预防性疫苗在胰腺癌治疗中可能是一种有效的策略。Lu等［43］利用诱

导性多能干细胞(iPSCs)诱导、基因编辑和肿瘤靶向复制溶瘤病毒,开

发了一种新型个体化预防和治疗性胰腺癌免疫接种方案，在KPC小鼠模型

中显著延缓肿瘤的发生与进展，为开发高危人群的胰腺癌预防性疫苗带来

了新希望。肿瘤疫苗在胰腺癌治疗中的有效性仍需通过大型临床研究进一

步验证，未来应探索更多联合应用策略，并进行大规模临床试验，以评估

其在胰腺癌免疫治疗中的潜在价值。4.3过继细胞治疗过继细胞治

疗是通过利用病人自身免疫细胞，经体外扩增修饰后回输至病人体内，特

异性识别并攻击肿瘤细胞的治疗策略。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)作

为过继细胞治疗的前沿，在胰腺癌等实体瘤的治疗中展现出潜力。

胰腺癌CAR-T疗法的靶点包括间皮素(MSLN\Claudin18.2及CD133

等。一项I期临床研究(NCT02541370)评估了MSLN特异性CAR-T

治疗化疗耐药MPC病人，6例病人中有2例达到SD,PFS分别为3.8个

月和5.4个月［441Claudin18.2是胰腺癌中高度表达的紧密连接蛋白

异构体。Qi等［45］的研究(NCT03874897)结果显示，针对该靶点的

CAR-T疗法在24例晚期胰腺癌病人中有12例肿瘤缩小QRR为16.7%,

DCR为70.8%,中位OS和PFS分别为10.0个月和3.3个月。CD133

是一种与胰腺癌淋巴结转移相关的肿瘤干细胞标记物。在一项I期试验

(NCT02541370)中,7例晚期胰腺癌病人接受了靶向CD133的CAR-T

治疗3例达到SD,2例PR,2例PD其中1例病人肿瘤缩小40%461

前列腺干细胞抗原(prostatestemcellantigen,PSCA)在60%~80%

的胰腺癌病人中过表达。一项针对PSCA的CAR-T疗法的I/口期试验

(NCT02744287)因临床获益风险比率较低而被终止［47L

T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)通过将特异性TCR序列转入T细胞,

以增强对实体瘤的靶向能力［48L胰腺癌由于其表面抗原较少,TCR-T

疗法在靶向多种抗原上具有一定优势。Leidner等［49］报告了1例KRAS

突变的MPC病人接受靶向KRASG12D的TCR-T治疗后获得显著效果。

目前多项研究正在探索TCR-T疗法在胰腺癌治疗中的应用，如Chiorean

等［50］开展的MSLN特异性TCR