主要组织相容性复合体课件

主要组织相容性

复合体及其编码分子MHC的发现MHC的

概

念主要组织相容性复合体（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。各种哺乳动物都拥有结构和功能相似的MHC小鼠的MHC称为H-2人的MHC称为人类白细胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）

基因—HLA基因/HLA基因复合体

编码产物—HLA分子/HLA抗原HLA结构特点：多基因性、多态性

多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位

组成，其编码产物具有相同或相似的功能。第一节人类MHC结构及其遗传特性HLA基因复合体：6号染色体短臂（6P21.31)

全长3600kb224个基因座位(128个功能基

因,96个假基因）。MHC是目前已知基因密度最高、免疫功能相关基因最集中、多态性非常丰富、与疾病关系非常密切的复杂基因群第一节人类MHC结构及其遗传特性HLA的基因分类传统分类：HLA-Ⅰ类基因

包括A、B、C三个座位，编码HLA-I类分子。HLA-Ⅱ类基因

包括DP、DQ、DR三个亚区，编码HLA-Ⅱ类分子。HLA-Ⅲ类基因

编码补体分子。按产物功能分：经典HLA基因

HLA-I类HLA-Ⅱ类基因免疫功能相关基因 HLA-Ⅲ类基因等I类基因区II类基因区

HLA基因复合体的结构

6号染色体远着丝粒端2Mb1Mb1MbIII类基因区BCADPDQDR

C4BfC26p21.31经典HLAI类基因：HLA-B、C、A

（编码HLAI类分子）免疫功能相关基因：HLA-F、G、H、E(非经典HLAI类基因)HLAI

类基因区远着丝粒端

HLAII类基因区经典HLAII类基因:DP、DQ、DR（由A、B基因组成）编码HLAII类分子免疫功能相关基因：

TAP亚区

PSMB亚区

DM亚区基因DNA转录及剪接mRNA蛋白质肽翻译外显子内含子真核基因结构模式图经典HLAI类和II类基因的表达产物HLAI类基因序列及编码产物

b2m由15号染色体基因编码

由a链、b链构成的异源二聚体。1）a1，a2功能区形成抗原肽结合凹槽结合内源性抗原肽抗原肽长约8-10氨基酸2）a3结合CD8分子3）b轻链：

b2微球蛋白物种间高度保守稳定HLAI类分子CD8HLAII类基因序列及编码产物由a、b链构成的异源二聚1）a1,b1结构域形成抗原肽结合凹槽结合外源性抗原肽抗原肽长约13-17氨基酸2）b2结构域结合CD4分子CD4跨膜区胞内区胞外区抗原肽结合槽CD8分子结合部位CD4分子结合部位三、免疫功能相关基因基因组成：血清补体成分的编码基因：经典HLAIII类基因抗原加工相关基因非经典I类基因炎症相关基因与NK抑制性受体结合与NK活化性受体结合

HLA的遗传特点高度多态性单倍型遗传连锁不平衡人类MHC的遗传特点

多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。多态性：群体中各座位等位基因数量众多多基因性：一个个体MHC基因座位多一、多态性的基本概念1)复等位基因(multiplealleles)

位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。A2A10B40B16A1A2B8B352012年HLA等位基因数HLA-AHLA-BHLA-CHLA-DRBHLA-DQBHLA-DPB基因数2132279816721254179158HLA是已知人体中多态性最丰富的基因系统HLA的基因命名

HLA-A*0103A：基因座位0103：等位基因

抗原（血清型）：HLA-A1HLA分子共显性表达同源染色体上对应座位上的两个基因都表达共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性(大多数人都是杂合子）MHC多态性的意义1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于

维持种群的生存与延续。（HLA产物的多态性

主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和

序列上不同）2.不利于器官移植中供体的选择。二、单倍型遗传

HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单倍型，HLA基因在同一条染色体上的组合称为单倍型（haplotype）。A1B8A2B35单倍型:A1、B8/A2、B35

生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。单倍型遗传的意义等位基因的非随机性表达群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现不同人种中优势表达的等位基因及其组成的单倍型可以不同。汉族DRB1*0901，DQB1*0701斯堪的纳维亚维亚白人DRB1*0501，DQB1*0201

基因的分配不是完全随机和完全自由的。有些基因常常连接在一起，即连锁。在随机婚配群体中,位于两个(或以上)基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率（实际频率）高于随机出现的频率（预期频率），即连锁不平衡(linkagedisequilibrium)。LD产生的可能机制：自然选择压力。三、连锁不平衡(linkagedisequilibrium)有利于临床器官移植HLA配型（从无血缘关系的人群中寻找HLA匹配的器官移植供体）。不利于确定疾病的一级相关HLA基因。连锁不平衡的意义第二节人类MHC产物----HLA分子HLAI类和II类抗原的特点HLA抗原分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能

I

类

（A,B,C)a链(45KD)b2-m(12KD)a1+a2共显性所有有核细胞表面提呈内源性抗原肽；结合CD8；对CTL的识别起限制作用II类(DR，DP,DQ)a链(35KD)b链（28KD）a1+b1共显性APC,活化的T细胞提呈外源性抗原肽；结合CD4；对Th的识别起限制作用抗原肽结合槽HLAI类分子抗原结合凹槽模式图抗原结合凹槽结合的抗原肽

HLAI,II类分子结合抗原肽的比较HLA-I类分子凹槽两端封闭,接纳8-10个氨基酸.HLA-II类分子凹槽两端开放,接纳13-17个氨基酸.HLA-I类分子结合并递呈内源性抗原肽供CD8+T细胞受体(TCR)识别.HLA-II类分子结合并递呈外源性抗原肽供CD4+T细胞受体(TCR)识别.第二节MHC分子和抗原肽的作用抗原肽和HLA分子相互作用的基础锚定残基：抗原肽与某一特定HLA分子的结合起决定性作用的特殊氨基酸残基锚定位：MHC分子上与锚着残基对应的位置抗原肽和HLA相互作用的特点结合抗原肽的HLA分子基序专一性（相对选择性）HLA分子对Ag肽的识别具有一定的特异性。表现在锚定位和锚定残基相对恒定意义：1、不同HLA分子可能提呈同一Ag不同表位——不同个体对同一Ag的应答强弱不等—MHC多态性参与调控免疫应答2、某类HLA分子抗原肽结合槽可能与锚定残基不相配——某个体对某一Ag的应答弱或不应答抗原肽与MHC分子的作用特点包容性（Flexibility)特定MHC分子所选择的锚定残基并非专一，导致相当数量的肽段可符合共同基序的条件，即不同MHC分子所结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序。多肽疫苗，T细胞疫苗的重要理论基础一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答MHC限制性参与T淋巴细胞在胸腺中的选择和分化决定疾病易感性的个体差异参与构成种群基因结构的异质性HLA分子的生物学功能抗原肽结合槽CD8分子结合部位CD4分子结合部位HLA分子的功能:(一)MHC限制性三元体结构：TCR-抗原肽－MHC分子MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别是T细胞活化的分子基础。MHC分子结构上的差异主要集中于肽结合槽。胸腺上皮细胞CD4-CD8-CD4+CD8+CD4+CD8+CD4－CD8＋CD4+CD8-早期胸腺细胞MHCIIMHCIHLA分子的功能:(二)参与T淋巴细胞在胸腺中的选择和分化.：随机表达的TCR阳性选择:DP细胞分化为SP细胞，获得MHC限制性的识别能力。未能结合自身MHC分子的DP细胞凋亡。凋亡一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答MHC限制性参与T淋巴细胞在胸腺中的选择和分化决定疾病易感性的个体差异参与构成种群基因结构的异质性二、作为调节分子参与固有免疫应答HLA分子的生物学功能MIC基因家族:病毒感染细胞肿瘤细胞MICA,MICB表达上调结合NKG2D受体激活NK细胞CD8+T细胞gdT细胞

第三节HLA与临床医学HLA与器官移植HLA-A,B,DR组织配型:肾移植HLA-A,B,DR,DQB1组织配型:干细胞移植HLA分子异常表达和临床疾病10090807060504030201001年2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%1.HLA系统与多种疾病(自身免疫性,感染性,肿瘤)的遗