生物制药工艺学课件7学习教案

会计学1生物制药工艺学课件7第一页,共49页。

通过本章学习应掌握以下(yǐxià)概念什么是结晶过程?结晶操作的特点有哪些?凯尔文公式的内容?了解饱和温度曲线和过饱和温度曲线的内容?在何种条件下，溶液中才有晶体析出?影响(yǐngxiǎng)晶体形成的主要因素有哪些?晶种的作用是什么?第1页/共49页第二页,共49页。

过饱和溶液形成的方法有哪些?何为晶体生长的扩散学说?其具体(jùtǐ)意义何在?常用的工业起晶方法有哪些?晶体纯度的计算方法?影响晶体质量的因素有哪些?何为重结晶?第2页/共49页第三页,共49页。

结晶(jiéjīng)的概念溶液中的溶质在一定条件下，因分子有规则的排列而结合成晶体，晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特征为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列固体有结晶和无定形两种状态结晶:析出速度慢，溶质分子有足够时间进行(jìnxíng)排列，粒子排列有规则无定形固体:析出速度快，粒子排列无规则第3页/共49页第四页,共49页。

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结晶操作(cāozuò)的特点只有同类分子或离子才能(cáinéng)排列成晶体,因此结晶过程有良好的选择性。通过结晶,溶液中大部分的杂质会留在母液中,再通过过滤、洗涤,可以得到纯度较高的晶体。结晶过程具有成本低、设备简单、操作方便,广泛应用于氨基酸、有机酸、抗生素、维生素、核酸等产品的精制。

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结晶(jiéjīng)过程分析饱和溶液：当溶液中溶质浓度(nóngdù)等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱和溶液；过饱和溶液：溶质浓度(nóngdù)超过饱和溶解度时，该溶液称之为过饱和溶液；溶质只有在过饱和溶液中才能析出；溶质溶解度与温度、溶质分散度（晶体大小)有关。

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凯尔文（Kelvin)公式(gōngshì)C2---小晶体的溶解度; C1---普通晶体的溶解度σ---晶体与溶液间的表面张力;ρ---晶体密度γ2---小晶体的半径;γ1---普通晶体半径R---气体常数(chángshù); T---绝对温度第9页/共49页第十页,共49页。

结晶(jiéjīng)过程的实质结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出，形成新相的过程。这一过程不仅(bùjǐn)包括溶质分子凝聚成固体，还包括这些分子有规律地排列在一定晶格中，这一过程与表面分子化学键力变化有关;因此，结晶过程是一个表面化学反应过程。

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晶体(jīngtǐ)的形成形成新相（固体)需要一定的表面自由能。因此，溶液浓度达到饱和溶解度时，晶体尚不能析出，只有当溶质浓度超过饱和溶解度后，才可能有晶体析出。首先形成晶核，由Kelvin公式(gōngshì)，微小的晶核具有较大的溶解度。实质上，在饱和溶液中，晶核是处于一种形成—溶解—再形成的动态平衡之中，只有达到一定的过饱和度以后，晶核才能够稳定存在。

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结晶(jiéjīng)的步骤过饱和溶液的形成晶核的形成晶体生长其中，溶液达到(dádào)过饱和状态是结晶的前提;过饱和度是结晶的推动力。

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温度(wēndù)与溶解度的关系由于(yóuyú)物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出结晶热。因此,结晶也是一个质量与能量的传递过程,它与体系温度的关系十分密切。溶解度与温度的关系可以用饱和曲线和过饱和曲线表示第13页/共49页第十四页,共49页。

饱和(bǎohé)曲线和过饱和(bǎohé)曲线第14页/共49页第十五页,共49页。

稳定区和亚稳定区在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在该区域任意一点溶液均是稳定的；而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取(cǎiqǔ)一定的手段（如加入晶核)，溶液可长时间保持稳定；加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度降低，并降至SS线；介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，可以进一步划分刺激结晶区和养晶区第15页/共49页第十六页,共49页。

不稳定区在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和(bǎohé))；晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和(bǎohé)溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。

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影响(yǐngxiǎng)溶液过饱和度的因素饱和曲线是固定的过饱和曲线受搅拌、搅拌强度、晶种、晶种大小和多少、冷却速度的快慢(kuàimàn)等因素的影响第17页/共49页第十八页,共49页。

结晶(jiéjīng)与溶解度之间的关系晶体产量取决于溶液与固体(gùtǐ)之间的溶解—析出平衡；固体(gùtǐ)溶质加入未饱和溶液——溶解；固体(gùtǐ)溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd)固体(gùtǐ)溶质加入过饱和溶液——晶体析出第18页/共49页第十九页,共49页。

过饱和溶液(bǎohérónɡyè)的形成热饱和溶液冷却（等溶剂结晶)

适用于溶解度随温度升高而增加的体系(tǐxì)；同时，溶解度随温度变化的幅度要适中；

自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开)、直接接触冷却（在溶液中通入冷却剂)第19页/共49页第二十页,共49页。

部分溶剂蒸发法（等温结晶法)

适用于溶解度随温度降低变化(biànhuà)不大的体系，或随温度升高溶解度降低的体系；

加压、减压或常压蒸馏第20页/共49页第二十一页,共49页。

真空(zhēnkōng)蒸发冷却法

使溶剂在真空(zhēnkōng)下迅速蒸发,并结合绝热冷却,是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。

设备简单、操作稳定第21页/共49页第二十二页,共49页。

化学反应结晶

加入反应剂产生新物质，当该新物质的溶解度超过饱和溶解度时，即有晶体析出;

其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行适当(shìdàng)的保护;第22页/共49页第二十三页,共49页。

盐析(yánxī)法常用的沉淀剂:固体氯化钠、甲醇、乙醇(yǐchún)、丙酮第23页/共49页第二十四页,共49页。

晶核的形成(xíngchéng)晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面(biǎomiàn)过剩吉布斯自由能（ΔGs)和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv)晶核的形成必须满足：ΔG=ΔGs+ΔGv<0通常ΔGs>0，阻碍晶核形成；ΔGv<0第24页/共49页第二十五页,共49页。

临界半径与成核功假定晶核形状为球形，半径为r，则ΔGv=4/3(πr3ΔGv);若以σ代表(dàibiǎo)液固界面的表面张力，则ΔGs=σΔA=4πr2σ;因此，在恒温、恒压条件下，形成一个半径为r的晶核，其总吉布斯自由能的变化为：ΔG=4πr2(σ+(r/3)ΔGv)ΔGv—形成单位(dānwèi)体积晶体的吉布斯自由能变化第25页/共49页第二十六页,共49页。

临界半径（rc)临界晶核半径是指ΔG为最大值时的晶核半径;r<rc时，ΔGs占优势，故ΔG>0，晶核不能自动形成;r>rc时，ΔGv占优势，故ΔG<0，晶核可以自动形成，并可以稳定(wěndìng)生长;第26页/共49页第二十七页,共49页。

临界(línjiè)成核功（ΔGmax)ΔGmax相当于形成临界大小(dàxiǎo)晶核时,外界需消耗的功。

临界成核功仅相当于形成临界半径晶核时表面吉布斯自由(zìyóu)能的1/3,亦即形成晶核时增加的ΔGs中有2/3为ΔGv的降低所抵消第27页/共49页第二十八页,共49页。

晶核的成核速度(sùdù)定义：单位时间内在单位体积溶液中生成新核的数目。是决定结晶产品粒度分布的首要动力学因素;成核速度大：导致细小(xìxiǎo)晶体生成因此，需要避免过量晶核的产生第28页/共49页第二十九页,共49页。

成核速度的近似(jìnsì)公式B—成核速度 ΔGmax—成核时临界(línjiè)吉布斯自由能K—常数Kn—晶核形成速度常数 c—溶液(róngyè)中溶质的浓度C*—饱和溶液(róngyè)中溶质的浓度n—成核过程中的动力学指数第29页/共49页第三十页,共49页。

常用(chánɡyònɡ)的工业起晶方法自然起晶法:溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、当产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度降至亚稳定区，新的晶种不再(bùzài)产生，溶质在晶种表面生长。刺激起晶法:将溶液蒸发至亚稳定区后，冷却，进入不稳定区，形成一定量的晶核，此时溶液的浓度会有所降低，进入并稳定在亚稳定的养晶区使晶体生长。第30页/共49页第三十一页,共49页。

晶种起晶法:将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，使溶质在晶种表面生长。该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想(lǐxiǎng)，是一种常用的工业起晶方法。

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晶种控制(kòngzhì)晶种起晶法中采用的晶种直径通常小于0.1mm;晶种加入量由实际的溶质附着量以及晶种和产品(chǎnpǐn)尺寸决定Ws,Wp—晶种和产品(chǎnpǐn)的质量,kgLs,Lp—晶种和产品(chǎnpǐn)的尺寸,mm第32页/共49页第三十三页,共49页。

晶体生长的扩散学说(xuéshuō)及速度晶体生长的扩散(kuòsàn)学说（1)溶质通过扩散(kuòsàn)作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；（2)到达晶体表面的溶质长入晶面，使晶体增大，同时放出结晶热；（3)结晶热传递回到溶液中；在过饱和溶液(bǎohérónɡyè)中已有晶核形成或加入晶种后,以过饱和度为推动力,晶核或晶种将长大,这种现象称为晶体生长。

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根据以上扩散学说，溶质依靠分子(fēnzǐ)扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面;此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差;而第二步溶质长入晶面，则是表面化学反应过程，此时反应的推动力是晶体表面浓度与饱和浓度的差值第34页/共49页第三十五页,共49页。

扩散(kuòsàn)方程扩散(kuòsàn)过程表面反应过程(guòchéng)—

质量传递速度Kd—扩散传质系数Kr—表面反应速度常数C,Ci,C*—分别为溶液主体浓度、溶液界面浓度、溶液饱和浓度第35页/共49页第三十六页,共49页。

将以上二式合并，可以得到(dédào)总的质量传递速度方程:其中(qízhōng)第36页/共49页第三十七页,共49页。

当Kr很大时，K近似等于Kd，结晶过程由扩散(kuòsàn)速度控制;反之Kd很大，K近似等于Kr，结晶过程由表面反应速度控制;第37页/共49页第三十八页,共49页。

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影响(yǐngxiǎng)晶体生长速度的因素杂质：改变(gǎibiàn)晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶体、改变(gǎibiàn)晶体外形、因杂质吸附导致的晶体生长缓慢;搅拌：加速晶体生长、加速晶核的生成;温度：促进表面化学反应速度的提高，增加结晶速度;第39页/共49页第四十页,共49页。

晶体(jīngtǐ)纯度计算β—分离因素

Ep—结晶(jiéjīng)因素,晶体中P的量与其在滤液中的量的比值Ei—结晶(jiéjīng)因素,晶体中杂质的量与其在滤液中的量的比值第40页/共49页第四十一页,共49页。

晶体(jīngtǐ)大小分布晶体(jīngtǐ)群体密度结晶过程中产生的晶体(jīngtǐ)大小不是均一的。因此，需要引入群体密度的概念来加以描述:N—单位体积中含有尺寸从0~l的各种大小晶体(jīngtǐ)的数目;第41页/共49页第四十二页,共49页。

连续结晶(jiéjīng)过程的晶群密度分布是分析连续(liánxù)结晶器操作过程的最佳近似法n—晶群密度no—l趋近于0时的晶群密度Q—晶浆流出速率V—结晶器有效(yǒuxiào)装液容积第42页/共49页第四十三页,共49页。

晶体(jīngtǐ)大小Q—晶浆流出速率V—结晶器有效(yǒuxiào)装液容积Gr—晶体生长速度第43页/共49页第四十四页,共49页。

提高晶体(jīngtǐ)质量的方法晶体质量包括三个方面的内容:

晶体大小、形状和纯度影响晶体大小的因素:

温度、晶核质量、搅拌等影响晶体形状