临床药学治疗药物监测专家讲座

治疗药品监测

TherapeuticDrugMonitoring

中南大学药学院临床药学研究室朱荣华9/5/2026临床药学治疗药物监测第1页概念与发展概念

治疗药品监测（TDM)，以生物药剂学和临床药理学为基础，利用当代分析伎俩测定血液或其它生物体液中药品浓度，再依据药代动力学原理来制订合理给药方案，以到达提升疗效、防止或降低毒副反应目标。与其它学科关系

其建立和发展得益于药剂学、药理学理论和分析技术发展，而TDM开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学、遗传药理学发展和提升。所以，TDM被公认为是当代医学重大进展之一。

我国80年代开始重视TDM，陈刚，吴莱文9/5/2026临床药学治疗药物监测第2页第一节治疗药品监测必要性9/5/2026临床药学治疗药物监测第3页常见药动学参数

生物半衰期（t1/2)

速率常数：ka,ke,k10,k12,k21,kM

药时曲线下面积：AUC0→tn,AUC0→∞

表观分布容积：V

总去除率：Cl

达峰时间：Tmax

峰浓度：Cmax

稳态血药浓度：CSS药动学基础9/5/2026临床药学治疗药物监测第4页静重视复给药血药浓度-时间关系9/5/2026临床药学治疗药物监测第5页口服重复给药血药浓度-时间关系

9/5/2026临床药学治疗药物监测第6页口服给药"首剂加倍”

药动学基础9/5/2026临床药学治疗药物监测第7页传统临床用药:将剂量与药理作用强度直接相联络实际上:药品药理作用与剂量在一定范围内成百分比药理作用是药品与特异性受体相互作用结果作用部位(受体)组织液中药品浓度决定药品药理作用强度(受体)组织液中药品浓度与血药浓度呈快速平衡药品疗效与副反应

更多取决于血药浓度而非剂量一、血药浓度与临床效应关系9/5/2026临床药学治疗药物监测第8页药理作用与血药浓度关系特例

苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性关系

阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性关系血药浓度10～2020～3030～40＞40临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常血药浓度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡9/5/2026临床药学治疗药物监测第9页血药浓度区域划分

（1)两线

最低有效浓度（MEC)

最高耐受浓度（MTC)（2)三区

无效区

治疗窗

中毒范围（3)与治疗用药关系9/5/2026临床药学治疗药物监测第10页二、影响血药浓度原因◆药品体内过程用药部位→入血到达体循环→分布、代谢→排泄

◆决定血药浓度根本原因:药品本身理化性质、用药剂量和机体处置能力。◆影响血药浓度原因:影响药品生物药剂学过程和药代动力学过程任何原因。总结起来，不外乎药品和机体两大方面9/5/2026临床药学治疗药物监测第11页1.药剂方面原因

药剂方面影响药品生物利用度，主要影响原因有:①吸收前在胃肠内崩解程度②吸收后在胃肠黏膜和肝脏首过代谢③剂型、处方中辅料和制剂工艺过程影响血药浓度原因9/5/2026临床药学治疗药物监测第12页2.机体方面原因（1)机体内部原因1)生理:性别、年纪、生理周期2)病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病3)遗传：个体差异、种族差异4)时间节律：药品吸收和代谢都存在一定昼夜节律（2)环境外部原因（影响机体内部原因而起作用)1)物理原因：气候2)化学原因：葡萄柚汁（CYP3A4)茶叶、咖啡（CYP1A2)影响血药浓度原因9/5/2026临床药学治疗药物监测第13页三、治疗药品监测范围

因为药品临床疗效和毒副反应与其血药浓度亲密相关，故对血药浓度进行监测成为提升疗效，降低不良反应最有效伎俩之一。临床使用药品种类繁多，是否都需要进行TDM呢?答案是否定。

因为TDM关键思想是实现个体化用药，只有

①个体化给药方案有可能到达

②个体化给药方案含有实际意义

才有必要实施TDM9/5/2026临床药学治疗药物监测第14页1.适用治疗药品监测药品治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强药品。如:地高辛，CSA。含有非线性药动学代谢特征，Ke与剂量有依赖关系药品。如:茶碱，苯妥英。一些长久使用药品。如氯氮平，CSA。部分药品合并使用时。如茶碱与两性霉素B或强松适用均引发茶碱血药浓度降低。特殊病理或生理条件下用药。如:肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。药品毒副作用表现与一些疾病本身症状相同。如地高辛引发房颤，CSA肾毒性与肾移植排异反应相同。特殊治疗。如:MTX9/5/2026临床药学治疗药物监测第15页治疗窗不明确药品，即使取得了相关血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药;有切实可行临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就能够有效地进行用药剂量调整;治疗范围比较宽药品，在比较大剂量范围和血浓度范围内都有很好疗效和安全性;应用不可逆药品或作用于局部药品，血药浓度不能预测药理作用强度时。2.排除治疗药品监测范围9/5/2026临床药学治疗药物监测第16页第二节治疗药品监测实施9/5/2026临床药学治疗药物监测第17页◆实施过程五步骤:申请、取样、测定、数据处理和结果解释。◆实施三类人员:主动有效地开展治疗药品浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面亲密配合9/5/2026临床药学治疗药物监测第18页一、申请1.申请单作用①将一项监测请求通知给临床药师,同时也通知护士详细采样时间和方法②将病人相关情况告诉给临床药师,以供参考2.申请单主要性①护士能否准确采样②临床药师能否正确地分析和判断监测结果所以临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药品浓度监测申请单9/5/2026临床药学治疗药物监测第19页①病人基本情况：包含普通身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾)功效②用药情况：包含申请监测药品名称及其用药方法、时程、合并用药等情况③样品情况：包含取样时间、样品性质等④特殊情况：代谢酶基因型等3.申请单基本项目9/5/2026临床药学治疗药物监测第20页4.申请目标

需要着重强调是在提出治疗药品浓度监测时,应该明确其目标。特定目标应该在申请表中说明,以征求临床药师意见,确定合理采样方案。监测目标普通有两种①想处理或搞清楚药品治疗方案合理性问题

想经过监测病人药动学数据来建立个体化用药方案,或想评价和判断某一治疗方案是否合理等,这类监测事先应做详细调查,并需要制订周密监测计划,属于研究性。②常规性目标

想经过监测来了解病人当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否中毒,以及对需要长久用药精神病人了解其用药依从性怎样等。9/5/2026临床药学治疗药物监测第21页9/5/2026临床药学治疗药物监测第22页二、取样1.样品性质

(1)血浆(2)血清(3)全血(4)其它:唾液、尿液或脑脊液等9/5/2026临床药学治疗药物监测第23页2.取样时间

取决于详细监测药品以及监测所想获取信息，信息类型包含药效学和药动学两大类（1)药效学信息：如病人屡次服药后出现了一些可能与治疗或毒性相关症状，为判断是否由药品所致，可分别测定稳态血药峰浓度和谷浓度（2)药动学信息：了解个体分布容积和去除率，以此来计算负荷剂量和维持剂量以到达有效治疗浓度范围

①在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积

②而到达稳态后采样才用于估算去除率

对于某一详细药品，准确采样时间，是由药品剂量形式和半衰期决定9/5/2026临床药学治疗药物监测第24页3.取样量及特殊处理

（1)所需样品量：主要与分析测定方法相关。伴随当代化分析仪器逐步普及和提升，所需样品量倾向于越来越少，以前需要几毫升，现在几十或上百微升可能已经满足（2)样品特殊处理：由监测药品和后续分析方法决定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保护剂等9/5/2026临床药学治疗药物监测第25页1.测定对象（1)原型药品（2)游离药品（3)活性代谢物（4)对映体（手性药品)三、测定9/5/2026临床药学治疗药物监测第26页2.测定方法（1)测定方法要求

①精密度：RSD≤10%好，≤15%可接收，再大不可用

②准确度：普通在80%~120%认为可行

③灵敏度：以能检出血液中最低药品浓度为标准。

④选择性：目标药品测定不轻易受标本和试剂中其它物质干扰（2)分析伎俩选择

①经典化学分析方法

②仪器分析方法：包含色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间联用。

③一个药品能够采取几个不一样分析伎俩，而同一个分析伎俩又能够有不一样试验条件（3)分析方法质量控制9/5/2026临床药学治疗药物监测第27页四、数据处理1.数据处理主要性

单纯血药浓度值所提供信息有限,故需对所测定血药浓度数值进行深入分析处理2.数据处理方法①②浓度是否到达治疗范围、中毒水平，病人依从性测定结果和参考范围建立个体化给药方案判断用药方案合理吗依据血浓度，应用药动力学原理和群体药动学参数，估算个体药动力学参数，再结合病人生理、病情特点，对给药方案进行评价或合理设计

9/5/2026临床药学治疗药物监测第28页五、结果解释

结果解释是治疗药品浓度监测整个流程最终一步，是对整个监测过程和监测结果总结和评价▲临床药师：临床药师必须具备比较高医学、药学素质、敏锐洞察力和比较强逻辑思维能力。▲相关数据和资料：包含病人生理、病理情况，详细用药情况和与监测药品相关各种信息（药动学和药效学)。▲加强与临床医生合作，因为临床对病人病情、用药和药效观察比较清楚。必要时也应该访问病人或其家眷，从临床取得有意义第一手资料。

9/5/2026临床药学治疗药物监测第29页1.临床资料掌握

分类内容普通情况年纪、性别、体重、身高诊疗所患疾病及主要临床症状并发症指影响药代动力学参数疾病肾功效血清肌酐、尿素氮肝功效转氨酶、胆红素、血清蛋白等蛋白结合血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等电解质血清Na+、K+、Ca++、Mg++等浓度，酸碱指标营养情况尤其饮食、静脉营养合并用药影响药动学参数、生化指标或测定准确度药品疗效情况治疗效果或不良反应用药情况测定药品给药方案采样情况采样准确时间、采样条件9/5/2026临床药学治疗药物监测第30页2.药动学资料掌握

分类内容健康人参数各项药动学参数病态时参数各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发烧时、血透时参数生理改变时参数年纪、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下参数特殊环境下参数物理或化学原因（环境污物、烟、酒、茶等）影响下参数9/5/2026临床药学治疗药物监测第31页3.对血药浓度实际测量值与预期值进行比较比较结果可能原因实测值＞预期值是否按照医嘱用药

制剂生物利用度偏高

K比预期小

Vd比预期小

实测值＜预期值是否按照医嘱用药

制剂生物利用度偏低

K比预期大

Vd比预期大9/5/2026临床药学治疗药物监测第32页4.综合上述数据及资料,解释以下问题确定血药浓度测定值是否为稳态浓度依据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。利用适当药动学模型及预估药动学参数预测血药浓度。比较实测浓度与预估浓度,假如相符,则认为病人药动学参数预计是适当,是否需要调整剂量则取决于实际血药浓度和其它原因,尤其是疗效反应。假如实测浓度与预估浓度不相符,首先检验患者是否按医嘱服药。若是则需要修改药动学参数预估值,并分析原因。同时给医师解释出现这种差异可能原因,提出调整剂量意见。9/5/2026临床药学治疗药物监测第33页5.书面汇报及主要内容

（1)资料①病人姓名、年纪、性别、体重、药品名；②正在执行给药时间表；③此次监测准确采血时刻；④此次血药浓度实测值；⑤监测药品参考浓度范围。

（2)分析①分析病人药代动力学参数，并与文件资料比较；②分析血药浓度实测值与预期值误差情况和引发误差可能原因（用药时程还未到达稳态、采样时间安排不妥等)

（3)结论①治疗方案是否适当；②采样方案是否正确；③如用药方案或采样方案需要更正，应怎样改变。9/5/2026临床药学治疗药物监测第34页个体化给药方案制订明确诊疗选择药品及给药路径确定给药方案给药观察临床效果测定血药浓度处理数据,求出药动学参数。必要时依据药动学参数调整给药方案9/5/2026临床药学治疗药物监测第35页第三节TDM分析方法建立

和质量控制9/5/2026临床药学治疗药物监测第36页一、TDM分析方法建立1.建立分析方法前需要了解事项---药品主要理化性质---药品在体内状态、代谢及药动学参数---分析方法应用目标9/5/2026临床药学治疗药物监测第37页2.样品种类、采集和贮存---血样---尿样---唾液---其它,如胆汁、组织样品---样品贮存条件和贮存稳定性考查9/5/2026临床药学治疗药物监测第38页3.测定前样品处理（1)生物样品特点---样品基质复杂---浓度低---浓度改变范围大---可供分析样品有限---样品易改变---往往要求快速汇报分析结果9/5/2026临床药学治疗药物监测第39页（3)前处理需要考虑问题---药品理化性质---待测物浓度范围---活性代谢物---药品测定目标---样品性质---分析检测方法9/5/2026临床药学治疗药物监测第40页（4)前处理方法去除蛋白---沉淀剂和变性剂---酶消化法---超滤法9/5/2026临床药学治疗药物监测第41页液液萃取---萃取原理：被萃取药品在生物样品基质（水相)和萃取溶剂（有机相)之间分配系数差异。---惯用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚---各自特点，注意有机溶剂毒性---溶液pH调整：对于弱酸性或弱碱性药品，pH值低于或高于其pKa2以上,药品易于萃取至有机溶剂；---提取溶剂选择---提取技术---提取溶剂蒸发浓缩9/5/2026临床药学治疗药物监测第42页固相萃取---原理：被萃取药品和生物样品基质在萃取柱填料（固相)和洗脱溶剂（液相)之间分配系数差异---固相萃取柱及固相萃取装置---流程：WatersHLB柱基本操作步骤：中性药品：柱活化平衡上样冲洗杂质洗脱；碱性药品：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲洗酸洗脱；酸性药品：柱活化平衡上样冲洗杂质酸冲洗碱洗脱。---特点：萃取率高、本底洁净、重复性好。9/5/2026临床药学治疗药物监测第43页固相萃取柱示意图9/5/2026临床药学治疗药物监测第44页固相萃取普通流程9/5/2026临床药学治疗药物监测第45页固相萃取普通流程（续)0.5%0.5%9/5/2026临床药学治疗药物监测第46页固相微萃取（SPME)技术

克服了以前传统样品预处理技术缺点，它无需溶剂和复杂装置，能直接从液体或气体样品中采集挥发和非挥发性化合物，能够直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。9/5/2026临床药学治疗药物监测第47页光谱法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA色谱法免疫法微生物法4.分析方法建立9/5/2026临床药学治疗药物监测第48页惯用分析方法检测限0.1ng/mL1ng/mL10ng/mL100ng/mL1ug/mL10ug/mLGC-MS、HPLC-MSHPLC-UVDorFLDGC-ECDGC-NPDGC-FIDTLCHPCEIRorUVIA（RIAEIAPIAFPIA)9/5/2026临床药学治疗药物监测第49页发展趋势各种分析伎俩仪器联用系统分析方法自动化微量分析在线分析9/5/2026临床药学治疗药物监测第50页（1)色谱条件选择：固定相：LC-C18C8NH2CN2SiGC-弱极性、中极性、强极性流动相：LC-甲醇、乙腈、水、缓冲盐GC-He,N2H2检测器：LC-UVDFLDECDMSDGC-FIDNPDECDMSD建立分析方法9/5/2026临床药学治疗药物监测第51页（2)萃取回收率（≥70%)药品自蒸馏水中萃取---初步确定适当萃取条件---考查萃取过程中试剂---初步了解被测组分萃取回收率药品自血浆中萃取---确定适当萃取条件和匹配色谱条件---考查被测组分自血浆萃取回收率---初步了解可测定最低血浆药品浓度9/5/2026临床药学治疗药物监测第52页（3)标准曲线：线性程度：线性拟合方程

外标法:Area—Conc.

内标法:SArea/IArea—Conc

是否需要权重

相关关系≥0.99线性范围：浓度涵盖全部待测定样品浓度范围6-8个浓度梯度9/5/2026临床药学治疗药物监测第53页（4)准确度（回收率)回收试验：R=M/A×100%加样回收试验：R=(M-P)/A×100%要求：

代表性标准：包含低、中、高三个水平浓度

重复原则：每浓度试验屡次3-5次

准确原则：普通浓度85%-115%

检测限附近80%-120%9/5/2026临床药学治疗药物监测第54页（5)精密度：日内RSD日间RSD要求：

代表性标准：包含低、中、高三个水平浓度

重复原则：每浓度试验屡次3-5次

精密原则：普通浓度RSD≤15%

检测限附近RSD≤20%9/5/2026临床药学治疗药物监测第55页（6)检测限（灵敏度)：LLOD：程度检验效能指标。反应方法灵敏度从背景中取得信号，样品中药品应含有最低浓度为S/N=3时样品药品浓度LLOQ：定量分析效能指标，普通指标准曲线最低点在含有一定可靠性前提下，样品中药品应含有最低浓度为RSD≤20%，Recovery=80%-120%时样品药品浓度9/5/2026临床药学治疗药物监测第56页（7)专属性：生物基质影响药品代谢产物影响合并用药影响（8)测定实际样品9/5/2026临床药学治疗药物监测第57页建立体内药品分析方法流程准备建立色谱条件选择内标建立预处理方法灵敏度、线性考查回收率,精密度考查稳定性、专属性考查应用9/5/2026临床药学治疗药物监测第58页1.游离药品---平衡透析法:半透膜---超滤法:离心+过滤---凝胶过滤法:凝胶层析---超速离心法:超高速离心分层二、几类特殊药品分析9/5/2026临床药学治疗药物监测第59页2.活性代谢物---指导合理用药---解释血药浓度与药品效应间矛盾---解释和预防一些不良反应---分析方法在分析母药基础上改进3.手性药品---一些药品立体异构性与其吸收、分布、转运、生物转化、排泄有亲密关系---与其药效学有亲密关系

9/5/2026临床药学治疗药物监测第60页4.生物技术药品---种类多---化学性质各异---存在生物活性问题---浓度低、生物体液本底干扰严重---分子量普通大,分离分析难度大---对分析仪器要求高---生物质谱应用9/5/2026临床药学治疗药物监测第61页1.概念质量：是反应产品和服务满足明确和隐含需要能力特征和特征总和质量确保：为满足质量要求所进行全部活动TDM质量：准确及时分析结果、对结果有效充分解释。优良试验室管理（GLP)是确保测定质量关键。三、治疗药品监测质量确保9/5/2026临床药学治疗药物监测第62页2.TDM质量确保体系建立（1)室内质控---试验室内为到达质量要求操作技术和活动---包含从搜集标本到汇报结果全部活动和步骤---用统计学方法、连续地评价本试验室工作可靠程度---目标在于监控过程，排除全部步骤中不良原因9/5/2026临床药学治疗药物监测第63页室内质控准备工作---培训工作人员:良好素质，专业培训，连续性---建立SOP:操作规程化---仪器检定与校正:天平、量具、分析仪器，定时校验，专员负责---质控品选择:更换试剂校对---质控品正确使用和保留9/5/2026临床药学治疗药物监测第64页实际操作（室内质控X-R管理图)

---设定靶值：确定总平均值XX---设定控制限：确定误差范围R，±2SD；±3SD；---绘制质控图和统计质控结果：中心线、2SD警告线、3SD失控线---质控规则应用9/5/2026临床药学治疗药物监测第65页室内质控X-R管理图使用---多数点应在中心线附近---点分布大致为正态分布点排列未发觉有规律和异常---连续25个点应全部在管理线内,连续35个点只允许有1个点在管理线外---连续7个点以上,或连续11个点中有10个,或连续20个点中有16个在中心线同侧要查原因9/5/2026临床药学治疗药物监测第66页失控情况处理和原因分析---失控情况处理填写失控汇报分析原因,重作质控样品确定能否发分析汇报---失控原因分析试剂过期或污染校准品或质量控过期仪器不良人员操作失误9/5