新生儿缺氧缺血性脑病综合救治指南2024

新生儿缺氧缺血性脑病综合救治指南2024一、概述新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy,HIE）是指围生期窒息缺氧导致的脑缺氧缺血性损伤，是新生儿急性死亡和远期神经系统发育障碍的核心病因之一。据全球新生儿协作网2023年数据显示，全球足月活产儿HIE发病率约为1.0‰~3.5‰，中低收入国家可达8‰，我国住院新生儿HIE占比约为3.2‰，重症HIE远期神经系统后遗症发生率高达40%~60%，轻度HIE后遗症发生率低于5%。本指南基于2022-2023年多中心随机对照研究（RCT）、系统评价及真实世界研究证据，针对足月/近足月（胎龄≥36周，出生体重≥2500g）HIE的诊断、救治、监护及随访提出规范化建议，不适用于胎龄<36周的早产儿HIE。二、诊断标准与分度（一）诊断纳入标准同时满足以下2项核心条件方可确诊：1.存在明确的围生期窒息缺氧暴露史，满足任意1项即可：①胎儿宫内窘迫证据：产前胎心监护提示持续晚期减速/变异减速（胎心率<100次/分持续≥5分钟），或羊水Ⅲ度胎粪污染；②出生时窒息证据：Apgar评分1分钟≤3分，或5分钟≤5分；③出生时脐动脉血气pH<7.15，或碱剩余≥-12mmol/L；④因缺氧需要立即气管插管正压通气并持续≥10分钟。2.出生后12小时内出现神经系统异常表现，包括意识障碍、肌张力异常、原始反射异常、惊厥、脑干功能障碍等。对于无明确血气结果但临床高度怀疑HIE的病例，可基于临床核心表现结合影像学检查综合诊断，避免漏诊。（二）临床分度（出生后24小时评估）目前临床采用改良Sarnat分度，分度准确性直接决定治疗强度及预后预判，2023年我国15家新生儿重症监护中心（NICU）多中心研究数据显示，该分度与远期预后一致性达89.2%：1.轻度：意识表现为兴奋易激惹，肌张力正常或稍增高，原始反射（拥抱反射、吸吮反射）活跃，无惊厥，无中枢性呼吸衰竭，瞳孔正常，脑电图（EEG）正常或轻度异常，预后良好，无明显远期后遗症。2.中度：意识表现为嗜睡或迟钝，肌张力减低，原始反射减弱，约50%~70%病例出现惊厥，可有中枢性呼吸衰竭，瞳孔缩小，EEG可见痫样放电或轻度背景活动异常，规范治疗后远期后遗症发生率约15%~25%。3.重度：意识表现为昏迷，肌张力松软或间歇性伸肌张力增高，原始反射消失，惊厥频繁发作，多存在中枢性呼吸衰竭需要机械通气，瞳孔不对称或散大固定，对光反射消失，EEG可见爆发抑制或全幅低电压，病死率可达40%~50%，存活者远期后遗症发生率超过80%。（三）辅助诊断标准1.脑电图（aEEG/常规EEG）：生后6小时内振幅整合脑电图（aEEG）对HIE脑损伤程度的预测敏感度达86%，特异度达89%：背景活动正常提示预后良好，背景活动异常（连续低电压、爆发抑制、平坦抑制）提示重度脑损伤，预后不良风险超过75%。建议所有怀疑HIE的新生儿生后12小时内完成aEEG监测，连续监测至生后72小时，根据结果调整治疗方案。2.影像学检查：①头颅磁共振成像（MRI）：是HIE诊断和预后评估的金标准，建议选择性头部亚低温治疗结束后（生后7~10天）完成MRI检查，弥散加权成像（DWI）可于生后24~48小时显示细胞毒性水肿区，评估损伤范围和程度；对于怀疑急性全脑缺氧或基底节区损伤的病例，可于生后24小时内完成急诊MRI，明确损伤类型；②头颅超声：可床旁完成，适合病情不稳定的重症病例初步筛查，对脑水肿、颅内出血检出敏感度较高，但对基底节区、矢状旁区损伤敏感度仅为42%，仅作为初步筛查手段，不能替代MRI。3.血清生物标志物：生后6~24小时血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）>35μg/L、S100钙结合蛋白B（S100B）>1.2μg/L提示重度脑损伤，对预后不良的预测特异度可达82%，可作为临床分度的辅助参考指标。三、围生期复苏与初始稳定处理HIE的核心病理基础是围生期缺氧缺血后的继发性能量衰竭，初始复苏的规范性直接影响脑损伤的严重程度，严格遵循以下处理原则：1.气道与呼吸管理：胎儿娩出后立即清理呼吸道，存在胎粪污染且新生儿无活力（呼吸暂停/喘息、肌张力低下、心率<100次/分）者，立即经声门吸引胎粪，必要时气管插管清理气道；维持血氧饱和度在目标范围：生后1分钟≥75%，生后5分钟≥85%，避免高氧暴露（血氧饱和度>95%超过1小时），meta分析显示高氧可使HIE病死率升高1.8倍，远期脑瘫风险升高1.5倍；存在呼吸衰竭、反复惊厥、脑水肿的病例，及时给予经鼻持续气道正压通气（CPAP）或气管插管机械通气，维持PaCO₂在35~45mmHg，避免过度通气（PaCO₂<30mmHg）导致脑血流量进一步降低，加重脑损伤。2.循环支持：维持平均动脉压（MAP）在相应胎龄出生体重的正常范围，足月HIE新生儿建议MAP≥50mmHg，维持脑灌注压（CPP=MAP-颅内压）≥40mmHg；存在低血压者，首选生理盐水10~20ml/kg扩容，15~30分钟内缓慢输注，避免容量过载加重脑水肿；扩容后血压仍不恢复者，加用多巴胺5~10μg/(kg·min)或去甲肾上腺素0.05~0.5μg/(kg·min)持续静脉泵入，2023年RCT研究显示，去甲肾上腺素对HIE合并低血压的升压效果优于多巴胺，且不增加脑血流异常风险。3.血糖管理：严格维持血糖在4.4~7.0mmol/L，美国NICHD2022年大样本队列研究显示，HIE新生儿血糖<2.8mmol/L或>8.3mmol/L，都会使远期神经系统不良预后风险升高2.1倍，每4小时监测一次血糖，血糖不稳定者每1~2小时监测一次，根据血糖调整葡萄糖输注速率，避免高血糖或低血糖波动。4.体温管理：初始复苏过程中避免低体温（核心体温<36℃），低体温可使HIE病死率升高2.3倍；核心体温超过38℃者立即给予物理降温，避免高热加重脑损伤。四、核心治疗：选择性头部亚低温治疗选择性头部亚低温治疗是目前唯一循证证实有效的HIE神经保护措施，2023年Cochrane系统评价纳入35项RCT共5104例HIE病例，结果显示亚低温治疗可降低足月HIE病死率18%，降低18月龄时严重神经发育障碍发生率25%，无明显严重不良反应。（一）治疗指征同时满足所有条件：①胎龄≥36周，出生体重≥2500g；②生后6小时内启动治疗；③符合HIE诊断标准，分度为中度或重度；④aEEG或常规EEG提示背景活动异常。对于轻度HIE合并aEEG背景异常的病例，2022年我国多中心RCT研究显示，亚低温治疗可降低12月龄神经发育异常风险，可选择性实施亚低温治疗。（二）治疗禁忌证存在以下任意1项者不推荐亚低温：①存在严重先天畸形（复杂先天性心脏病、染色体异常、严重脑发育畸形等）；②出生时存在未控制的严重活动性出血，凝血功能严重异常（INR>3，血小板<50×10⁹/L）；③生后12小时才确诊，超过启动时间窗；④体重<2500g或胎龄<36周。（三）治疗规范1.降温目标：选择性头部亚低温维持直肠核心温度在33.5℃~34.0℃，全身亚低温维持核心温度在33℃~34℃，两种方式的神经保护效果无显著差异，临床可根据设备条件选择，核心温度波动不超过±0.5℃，避免温度过低增加心律失常风险。2.治疗持续时间：统一维持72小时，停止治疗后缓慢复温，复温速率控制在0.25℃~0.5℃/小时，核心温度升至36.5℃后维持稳定，禁止快速复温，快速复温会导致脑血流量骤变，加重脑水肿。3.监护要求：亚低温治疗期间持续监测核心温度（直肠或鼻咽温度）、心率、呼吸、血压、血氧饱和度、血糖、血气分析、凝血功能：①心率维持在80~160次/分，心率<80次/分排除其他原因后，可适当提高核心温度0.5℃，不需要常规使用阿托品；②维持血小板≥80×10⁹/L，INR<1.5，亚低温会轻度抑制凝血功能，多数可自行恢复，不需要特殊处理，严重出血者终止亚低温；③维持血糖稳定，亚低温会降低胰岛素敏感性，需每2小时监测一次血糖，必要时调整胰岛素用量；④亚低温治疗不增加感染风险，不需要预防性使用抗生素，怀疑感染者及时完善病原学检查并给予敏感抗生素。五、综合对症支持治疗（一）惊厥管理惊厥是HIE最常见的并发症，中重度HIE惊厥发生率约为60%~80%，未控制的惊厥会增加脑氧耗，加重脑损伤，使远期预后不良风险升高2.7倍，处理原则如下：1.监测与诊断：所有中重度HIE均持续aEEG或视频EEG监测，亚临床惊厥（无明显临床发作仅EEG可见痫样放电）占HIE惊厥的40%以上，仅靠临床观察会漏诊，需依靠电生理监测明确诊断。2.治疗指征：临床可见的惊厥发作，或EEG监测到持续>30秒的痫样放电，立即启动抗惊厥治疗。3.一线用药：苯巴比妥，负荷量20mg/kg，15~30分钟内静脉缓慢输注，15~20分钟后惊厥仍未控制者，追加10mg/kg，总负荷量不超过30mg/kg；维持量从负荷量12~24小时后开始，每日3~5mg/kg，分1~2次静脉输注，总疗程根据惊厥控制情况调整，惊厥控制后3~5天停药，EEG仍有异常放电者可延长至7天。2023年大样本队列研究显示，苯巴比妥对HIE惊厥的控制率达78%，且不影响亚低温治疗效果，优于其他抗惊厥药物。4.二线用药：苯巴比妥足量使用后仍无法控制惊厥者，加用左乙拉西坦，负荷量20~40mg/kg，静脉输注，维持量每日10~20mg/kg，分2次给药，RCT研究显示左乙拉西坦对难治性惊厥的控制率达62%，不良反应远低于苯妥英钠，目前已替代苯妥英钠成为二线首选药物。5.三线用药：上述药物仍无法控制的惊厥，加用咪达唑仑，负荷量0.1~0.15mg/kg静脉推注，然后0.05~1μg/(kg·min)持续泵入，根据惊厥发作调整剂量，惊厥控制后24小时逐渐减量停药，避免长期使用导致呼吸抑制。（二）脑水肿与颅内高压管理HIE脑水肿多发生于生后24~72小时，重度HIE颅内高压发生率约为40%，处理原则为避免加重脑灌注损伤，不推荐常规使用脱水剂：1.液体管理：生后3天内严格控制液体入量，每日总液量控制在60~80ml/kg，根据日龄、体重、尿量、血清钠调整，维持血清钠在138~145mmol/L，维持体重每日下降幅度不超过出生体重的3%~5%，避免液体过多加重脑水肿，2022年研究显示，严格限液可使重度HIE颅内高压发生率降低32%。2.脱水剂使用指征：明确存在颅内高压（前囟隆起、血压升高、心率减慢、影像学提示脑水肿明显）者，给予甘露醇，剂量0.25~0.5g/kg，每6~8小时一次静脉输注，颅内压下降后逐渐停药，不建议长期使用；存在心功能不全者，改用呋塞米1mg/kg静脉推注，联合白蛋白1g/kg输注，提高胶体渗透压后利尿，避免血容量波动。3.重度颅内高压处理：常规脱水无效合并脑疝倾向者，可给予3%高渗氯化钠溶液2~4ml/kg静脉输注，15分钟即可起效降颅压，效果优于甘露醇，可重复给药，维持血清钠不超过155mmol/L。不推荐常规使用糖皮质激素降颅压，循证证据显示激素不能改善HIE预后，还会增加感染、高血糖风险。（三）多器官功能保护围生期缺氧除脑损伤外，常合并心、肺、肾、胃肠等多器官损伤，需同步监测处理：1.心肌损伤：常规监测心肌酶、肌钙蛋白、超声心动图，肌钙蛋白>0.1μg/L提示心肌损伤，合并心功能下降者，给予磷酸肌酸钠1g/d静脉输注，维持心功能，必要时调整血管活性药物用量，改善心输出量。2.急性肾损伤：HIE合并急性肾损伤发生率约为30%~40%，监测尿量、血清肌酐、尿素氮，维持水电解质平衡，少尿期严格控制液体入量，存在严重高钾血症（血钾>6.5mmol/L）、氮质血症者，给予持续肾替代治疗（CRRT），2023年真实世界研究显示，CRRT可使合并急性肾损伤的HIE病死率降低22%。3.胃肠功能管理：生后24小时内生命体征不稳定者暂禁食，生命体征稳定后尽早开奶，从微量喂养开始，逐渐增加奶量，避免喂养不耐受和坏死性小肠结肠炎，存在凝血功能异常者，常规观察胃肠道症状，警惕消化道出血。（四）神经保护辅助药物目前亚低温联合神经保护药物是HIE治疗的研究热点，部分药物已获得初步循证证据：1.促红细胞生成素（EPO）：2023年我国24家NICU开展的大样本多中心RCT研究（纳入1180例中重度HIE）显示，亚低温治疗联合重组人促红细胞生成素（rhEPO）可降低18月龄严重神经发育障碍发生率17%，用法为：生后24小时内开始，每次3000U/kg，静脉输注，每3天1次，共4次；不良反应发生率低，不增加血栓形成风险，推荐中重度HIE在亚低温基础上联合使用rhEPO。2.别嘌呤醇：别嘌呤醇可抑制氧自由基生成，小样本RCT显示，亚低温联合别嘌呤醇可改善HIE远期预后，剂量为生后12小时内给予10mg/kg，12小时后重复1次，可作为辅助用药选择，不推荐常规广泛使用，需要进一步大样本研究验证。3.不推荐使用的药物：不推荐常规使用巴比妥类药物预防性抗惊厥、不推荐使用纳洛酮、神经节苷脂、脑活素等作为HIE常规神经保护药物，目前无足够循证证据证实其可以改善远期预后。六、监护与评估规范所有HIE新生儿进入NICU后，按照以下规范进行分层监护：1.生命体征监测：持续监测核心体温、心率、呼吸、血压、血氧饱和度，中重度HIE每6小时监测一次血气分析、血糖、电解质，每日监测血常规、凝血功能、肝肾功能、心肌酶，直至病情稳定。2.脑功能监测：生后72小时内持续aEEG监测，每日评估神经系统临床表现，记录意识、肌张力、原始反射、惊厥发作情况，生后7~10天完成头颅MRI检查，评估脑损伤类型和范围。3.预后风险分层：基于临床分度、aEEG结果、生后10天MRI结果进行预后分层：①低风险：轻度HIE，aEEG正常，MRI无明显异常，远期后遗症风险<5%；②中风险：中度HIE，aEEG轻度异常，MRI仅局灶性损伤，后遗症风险15%~25%；③高风险：重度HIE，aEEG爆发抑制/平坦，MRI广泛损伤或基底节区多囊性软化，后遗症风险>80%。七、新生儿期后管理与长期随访HIE的远期预后与早期干预密切相关，规范的随访和早期干预可降低严重后遗症的发生率，改善生存质量：1.随访计划：所有HIE新生儿出院后均进入神经发育随访体系，按照以下频率随访：生后6月龄内每1个月随访一次，6~12月龄每2个月随访一次，1~2岁每3个月随访一次，2岁后每半年随访一次，直至学龄期。2.随访内容：每次随访评估内容包括：①体格发育：体重、身长、头围增长情况；②神经运动发育：采用新生儿神经行为测定（NBNA）、Peabody运动发育量表评估，