(2.1)-2.急慢性炎症的分子病理学基础

n血管反应是炎症过程的中心环节n炎症是损伤、抗损伤和修复为一体的综合过程炎症的原因n病原相关分子模式n危险相关分子模式n美国免疫学家Janeway于1989年提出了著名的“模式识别理论”n机体固有免疫系统通过模式识别受体(Pattern-recognitionreceptor，PRRs)识别某些病原体（或其产物）高度保守的分子结构，引发受体-配体反应,然后向细胞内传递微生物感染信号,激发机体的免疫反应和炎症反应,从而将病原微生物清除病原相关分子模式（PAMP）特征n1994年，Matzinger拓展了“模式识别理论”内涵，提出“危险模式理论”2“危险模式理论”2“危险模式理论”DAMPs)，通过PRR识别DAMP而激发机体 包括：n游出和趋化作用白细胞通过血管壁n阿米巴运动方式n血管壁受损严重时红细胞可漏出--被动过程n趋化作用（chemotaxis）※ICAM-1与白细胞表面的整合素受体LFA-1和※VCAM-1与VLA-4整合素类分子LFA-1、MAC-1、VLA-4，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互黏附粘附分子介导白细胞粘附的机制1向细胞表面再分布下由内皮细胞浆表达转变至细胞表面，与血管内WBC粘连2粘附分子合成和表达增加E选择素在细胞因子（IL-1、TNF）作用下促使内皮细胞表达，通过N、M、L表面受体介导其粘着因子（IL-1、TNF）作用，内皮细胞的ICAM-1、VCAM-1表达增加，与白细胞的整合素作用3增加粘附分子的亲合力整合素LFA-1和ICAM-1的相互作用，是WBC和内皮细胞相互粘着的重要发生机制VCAM-1VCAM-1 leukocyteadhesiondeficiency,LAD）白细胞粘附、迁移、吞噬和氧化激增反应障碍，引起患者反复细菌感染和创伤愈合不良轻，也表现为反复细菌感染外源性：细菌产物内源性：补体成分C5a，白细胞三烯B4，淋巴因子（IL-8）特点1）趋化因子作用是特异的（2）不同WBC对趋化因子的反应性不同 趋化因子与WBC表面受体特异性结合→胞内信号转导活动和生化反应（通过特殊的G蛋白激活磷脂酶C→4，5二磷酸磷脂酰肌醇水解→产生三磷酸肌醇和二乙酰基甘油)→细胞外钙内流，胞内钙增加→胞内收缩成份（肌动蛋白actin,肌球蛋白myosin）n免疫反应需淋巴细胞、浆细胞和巨噬细n吞噬细胞种类不赖氧机制n定义：n种类：※主要来源：激活的淋巴细胞和单核细胞，也可来自内皮细胞、上皮细胞和 ）：u调节淋巴细胞激活、增殖和分化：IL-2、IL-4（促LC生长）、IL-10、TGF-β（免疫反应负调节）。u调节自然免疫：TNF-α、IL-1β、IL-6、INF-α和u对炎症细胞有趋化作用的细胞因子：u刺激造血的细胞因子，调节WBC生长、分化：IL-3、IL-7、c-kit的配体CSF、干细胞因子细胞因子，主要由激活的巨噬细胞、肥AA在炎症刺激和炎症介质（如C5a） 是一种新的AA活性代谢产物，具有抑制在中性粒细胞所产生的LTA4基础上，血小板在12-脂质加氧酶的作用下可产生作用：LX抑制中性粒细胞的化学趋化作LXA4刺激血管扩张和抵消LTC4引起的3WBC产物及溶酶体成分u产物成分：超氧负离子、过氧化氢、羟自由基u主要来源:中性粒细胞和单核细胞u作用：与NO结合形成活性氮中间产物少量→IL8↑、内皮细胞和WBC粘附分子表达增加大量→组织、细胞损伤（内皮细胞、实质细胞）脱颗粒刺激包括：物理性（创伤、寒冷、刺激释放因素：刺激释放因素：血小板活化因子（PAF）、胶原纤维、凝血酶、ADP、抗原抗体复合 u来源：嗜碱性粒细胞、血小板、中性粒※影响血流动力学改变※促进WBC与内皮细胞粘附※刺激WBC和其他细胞合成PG和LT来源：内皮细胞、巨噬细胞和一些特定来源：内皮细胞、巨噬细胞和一些特定l作用于平滑肌，血管扩张l抑制血小板粘着、积聚l抑制肥大细胞引起的炎症反应l调控WBC向炎症灶集中 uP物质传递疼痛信号、调节血压u刺激免疫细胞和内分泌细胞的分泌作用u使血管扩张和血管通透性增加炎症介质－－体液合成11激活：Ⅻ因子、胶原、基底膜接触可激可引起细动脉扩张、内皮细胞收缩、细l坏死组织释放的酶l激肽、纤维蛋白形成和降解系统的激活及其加（通过肥大细胞释放组胺所致）l激活花生四烯酸脂质氧化酶途径，促N、MlC3b具有调理素作用，增强N、M的吞嗜活性 3凝血系统和纤维蛋白溶解系统3凝血系统和纤维蛋白溶解系统维蛋白溶酶原激活因子，能使纤维蛋白溶酶原转变成纤维蛋白溶酶，后者通过如下三种反应影响炎症的进程：①通激活第Ⅻ因子启动缓激肽的生成过程；②裂解C3产生C3片断；③降解纤维蛋白产生其裂解产物，进而①不同介质系统相互间有密切的联系（如补②几乎所有介质均处于灵敏的调控和平衡体一方面在细胞内处于严密隔离状态的介质，或在血浆和组织内处于前体状态的介质，都必须经过许多步骤才能被激活，在其转化过程中，限速机制控制着产生介质的生另一方面，介质一旦被激活和被释放，将迅速被灭活或破坏。机体就是通过这种调控体系使体内介质处于动态平衡n常见炎症介质及其功能能主要炎症介质的作用能n19世纪60年代，德国病理学家RudofVirchow就炎症和肿瘤存在关联的假设n分子生物学研究也证实，慢性炎症中的炎性细响上皮细胞的增殖，促进慢性炎症癌变n炎症被称为恶性肿瘤的十大生物学特征之一n并非所有慢性炎症都会导致癌症，慢性炎症的throughproductionofcytokines,nInflammationimpactseverysinglestepoftumorigenesis,frominitiationthroughtumorpromotion,allthewaytometastaticprogressionnIndevelopingtumorsantitumorigenicandprotumorigenicimmuneandinflammatorymechanismscoexist,butifthetumorisnotrejected,theprotumorigeniceffectdominatesnSignalingpathwaysthatmediatetheprotumorigeniceffectsofinflammationareoftensubjecttoafeed-forwardloop(forexample,activationofNF-kBinimmunecellsinducesproductionofcytokinesthatactivateNF-kBincancercellstoinducechemokinesthatattractmoreinflammatorycellsintothetumor)nCertainimmuneandinflammatorycomponentsmaybedispensableduringonestageoftumorigenesisbutabsolutelycriticalinanotherstage1非可控炎症与肿瘤的发生2炎症相关肿瘤的发病机制3炎症相关肿瘤1非可控炎症与肿瘤的发生n“可控性炎症”某些不确定因素的存在下，如持续的或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续进行n持续的非可控性炎症和肿瘤之间存在着紧密n目前，约有15%~20%的肿瘤与感染相关的n非可控性炎症则是这些慢性感染中的重要组炎症膀胱炎膀胱癌1?n流行病学研究证实，长期使用非甾体抗炎药非可控性炎症反应促进肿瘤发生诱导细胞增殖、趋化炎性细胞聚集，导致DNA氧化损伤和基因组的不稳定性，失活或抑制DNA损伤修复基因，从而使许多基因突变的增殖细胞在炎性微环境中持续失控性增殖，最终导致肿瘤的发生肿瘤发生促进非可控性炎症反应n肿瘤发生后，一些活化的癌基因（如Ras促进非可控性炎症微环境形成，从而影2炎症相关肿瘤的发病机制2炎症相关肿瘤的发病机制炎症相关肿瘤发病机制家族是较为重要的炎症细胞和炎症因子TAMs是外周血单核细胞浸润到实体瘤中演变而成的TAMs能表达血管生成因子，产生基质金属蛋TGFB、PDGF、IL-6、尿激酶、纤溶酶原激活剂及组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）TANs是肿瘤微环境中另一种关键细胞，TANs是炎症相关肿瘤的关键参与者，可以发挥抗肿瘤作用和促肿瘤功能在小鼠癌症模型研究中发现，用TGF-β驱动的中性粒细胞可获得促肿瘤的表型TANs在肿瘤中具有双重作用在肾透明细胞癌、肺癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌中，中性粒细胞的浸润提示预后不良。另外，研究发现，大量中性粒细胞浸润与高级别脑胶质细胞肿瘤和高侵袭性的胰腺癌有关胃癌和结肠癌研究中发现TANs是一个预后良好的指标骨髓来源抑制细胞骨髓来源抑制细胞 nMDSCs通过产生大量诱导性NO合成酶和精氨酸酶，抑制T细胞的抗肿瘤免疫功能nMDSCs可以分泌大量的因子如ROS(活性氧族)、NO、TGF、IL-10等来抑制T细胞的增殖和分化nMDSCs既能够抑制NK细胞和细胞毒性，又能够抑制CD4+和CD8+T细胞介导的适应性免疫反应细胞因子维持慢性炎症、促进肿瘤进展、维持TMETGFβ能募