中国肾性贫血诊治临床实践指南（2024版）

中国肾性贫血诊治临床实践指南（2024版）1概述肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者最常见的并发症之一，因肾脏损伤促红细胞生成素（EPO）生成不足、铁代谢紊乱等因素导致，是影响CKD患者预后的独立危险因素。根据2020年中国成人CKD患病率抽样调查，我国成人CKD患病率为10.8%，患者总量超1亿；2023年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）年度报告显示，我国CKD患者肾性贫血总体患病率为51.2%，其中非透析CKD（ND-CKD）患者贫血患病率为39.3%，CKD5期ND-CKD患病率高达75.8%，维持性血液透析（MHD）患者为90.2%，腹膜透析（PD）患者为80.1%。已有大样本中国队列研究证实，肾性贫血可使CKD患者全因死亡风险升高42%，主要不良心血管事件（MACE）风险升高35%，终末期肾病进展风险升高28%，规范诊治肾性贫血可显著改善CKD患者长期预后。肾性贫血的核心发病机制包括：①EPO生成不足：CKD进展过程中肾间质纤维化，损伤肾小管周围成纤维细胞，缺氧感应通路受损，EPO转录合成不足，是肾性贫血发生的核心机制；②铁代谢紊乱：CKD患者尿毒症毒素蓄积、炎症状态导致肝脏分泌铁调素升高，抑制肠道铁吸收，同时阻碍网状内皮系统铁释放，最终导致铁缺乏，其中功能性铁缺乏（储存铁充足但利用障碍）占肾性贫血铁缺乏的40%以上，此外透析患者反复失血、饮食摄入不足也会加重铁缺乏；③其他机制：尿毒症毒素缩短红细胞寿命、继发性甲状旁腺功能亢进抑制骨髓红细胞生成、炎症状态抑制EPO活性、营养不良及叶酸/维生素B12缺乏等，共同参与肾性贫血的发生发展。近年来肾性贫血领域新型药物不断涌现，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）长期心血管预后证据逐步完善，真实世界研究更新了临床认知，因此结合中国临床实践更新本指南，规范肾性贫血的诊断与治疗。2诊断2.1诊断标准中国成人肾性贫血诊断标准：在海平面地区，成年男性血红蛋白（Hb）<120g/L，非妊娠成年女性Hb<110g/L，妊娠女性Hb<100g/L，排除其他病因导致的贫血即可诊断肾性贫血。2.2筛查与评估流程所有确诊CKD的患者，自CKD1期起即应常规开展贫血筛查：CKD1~2期每6个月筛查1次，CKD3~5期非透析每3个月筛查1次，维持性透析患者每1~3个月筛查1次；筛查内容包括Hb、红细胞计数、平均红细胞体积、网织红细胞计数。当检测提示Hb低于诊断阈值时，按以下流程评估：第一步：完善铁代谢指标（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度（TSAT）、血清铁蛋白（SF））、C反应蛋白（CRP）、肾功能、叶酸、维生素B12，明确铁状态与炎症水平；第二步：排查其他贫血病因：小细胞低色素性贫血伴大便潜血阳性者，完善消化道检查排查慢性失血性贫血；网织红细胞计数显著升高、Coomb试验阳性者，排查溶血性贫血；全血细胞减少、常规治疗反应不佳者，完善骨髓穿刺排查血液系统疾病、骨髓增生异常等；第三步：结合CKD病史，排除其他病因后即可确诊肾性贫血。2.3铁状态评估铁缺乏是肾性贫血第二大病因，准确评估铁状态是规范治疗的前提，铁缺乏分为两类：①绝对铁缺乏：铁储存完全耗尽；②功能性铁缺乏：铁储存充足但利用障碍，无法满足红细胞生成需求。诊断标准：ND-CKD与PD患者，绝对铁缺乏为SF<100μg/L且TSAT<20%；MHD患者因炎症状态导致SF合成增加，诊断阈值调整为SF<200μg/L且TSAT<20%；当CRP>10mg/L（合并炎症）时，所有CKD患者SF<200μg/L、TSAT<20%即可诊断绝对铁缺乏；功能性铁缺乏为SF≥100μg/L（MHD≥200μg/L）且TSAT<20%。3治疗3.1治疗目标本指南推荐所有成人肾性贫血患者Hb治疗目标范围为110~130g/L，不推荐Hb维持在130g/L以上，循证证据证实Hb超过130g/L可升高高血压、血栓栓塞、脑卒中的发生风险，增加全因死亡率。对于年龄≥80岁、合并严重冠心病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病的患者，可将个体化目标放宽至100~120g/L，避免Hb快速升高增加心血管负担。3.2铁剂治疗所有肾性贫血患者，无论是否接受红细胞生成刺激剂（ESAs）或HIF-PHI治疗，只要存在铁缺乏即应启动铁剂治疗，维持铁状态达标以保障红细胞生成。3.2.1口服铁剂适应症：ND-CKD、PD患者的轻中度铁缺乏，无吸收障碍者。推荐剂量：每日补充元素铁100~200mg，常用剂型包括琥珀酸亚铁（元素铁含量35%）、富马酸亚铁（元素铁含量33%）、多糖铁复合物（元素铁含量46%）。注意事项：空腹服用可提高吸收效率，避免与钙补充剂、磷结合剂、质子泵抑制剂同服，如需合用需间隔至少2小时；常见不良反应为胃肠道刺激（恶心、便秘），发生率约15%，可从小剂量起始逐步加量，或餐后少量服用减轻不良反应。疗效评估：连续口服治疗4周后复查Hb与铁代谢，若Hb无升高、铁指标无改善提示吸收不佳，需更换为静脉铁剂。3.2.2静脉铁剂适应症：MHD患者；口服铁不耐受、口服吸收不佳的ND-CKD/PD患者；需要快速纠正铁缺乏的患者；接受HIF-PHI或ESAs治疗，铁缺乏持续存在的患者。目前国内常用静脉铁剂包括蔗糖铁、低分子右旋糖酐铁、羧基麦芽糖铁、纳米氧化铁，其中蔗糖铁临床应用最广泛，严重过敏反应发生率仅0.05%，安全性良好。给药方案：常规一个疗程总补铁剂量为1000mg，MHD患者可每次透析给予100mg，每周3次，10次完成疗程；ND-CKD患者可每次给予500mg，间隔1周给药1次，2次完成疗程；羧基麦芽糖铁可单次输注1000mg，一次完成疗程，依从性更优，适合门诊患者。注意事项：给药前需询问过敏史，首次给药先给予25mg试验剂量，观察30分钟无过敏反应再输注剩余剂量，常规配备肾上腺素、糖皮质激素等急救药物。3.2.3铁剂治疗目标与监测铁剂治疗启动后每1~3个月监测铁代谢，目标为：所有CKD患者维持TSAT在20%~50%，SF维持在100~500μg/L（MHD患者SF维持在200~500μg/L）。不推荐SF超过500μg/L，高铁负荷会增加氧化应激、感染、心血管事件风险，SF超过500μg/L时暂停铁剂治疗，回落至目标范围后再恢复维持治疗。3.3红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗ESAs包括短效重组人促红细胞生成素（rHuEPO）、长效达依泊汀α，是传统肾性贫血治疗药物。适应症：Hb<100g/L的肾性贫血患者，可单独或联合铁剂使用。初始剂量：短效rHuEPO为每周100~150IU/kg，分2~3次给药，ND-CKD与PD患者推荐皮下注射，生物利用度更高；MHD患者可选择透析后静脉给药；长效达依泊汀α初始剂量为每2周0.5μg/kg，给药频次低，依从性更优。剂量调整：每2~4周复查Hb，若Hb每月升高不足10g/L且铁状态达标，增加原剂量的25%；若Hb每月升高超过20g/L或Hb接近130g/L，减少原剂量的25%~50%；Hb达标后给予维持剂量，通常为初始剂量的2/3，定期监测调整。不良反应：①高血压：15%~30%患者出现血压升高，多见于Hb快速升高时，需调整剂量，联合降压药物控制血压；②血栓栓塞：MHD患者动静脉内瘘血栓风险升高，需避免Hb超过130g/L；③纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）：由抗EPO抗体介导，目前国内ESAs纯度高，发生率不足0.5例/10万患者年，若Hb每周下降超过10g/L、网织红细胞计数<1%需高度怀疑，及时停药改用HIF-PHI治疗。3.4HIF-PHI治疗HIF-PHI是新型口服肾性贫血治疗药物，通过抑制脯氨酰羟化酶稳定低氧诱导因子，同时促进内源性EPO合成、下调铁调素改善铁利用，兼具双重作用，是目前肾性贫血的一线推荐药物。目前国内获批上市的HIF-PHI包括罗沙司他、达普司他、伐度司他、恩那司他，均获批用于ND-CKD和透析依赖性CKD贫血治疗。适应症：所有Hb<100g/L的成人肾性贫血患者均可启动HIF-PHI治疗，优先推荐以下人群使用：①ESAs反应不佳或ESAs抵抗患者；②合并慢性炎症、感染的患者；③功能性铁缺乏患者；④口服铁不耐受、需要减少静脉铁暴露的患者；⑤合并心血管疾病尤其是慢性心力衰竭的患者；⑥透析患者，口服给药便捷性更好，可提高治疗依从性。初始剂量：根据药物种类和体重调整：罗沙司他：体重<60kg予70mg/次，体重≥60kg予100mg/次，每周3次；达普司他：体重<60kg予3mg/次，体重≥60kg予5mg/次，每周2次；伐度司他：4mg/次，每日1次；恩那司他：体重<60kg予100mg/次，体重≥60kg予150mg/次，每周1次。剂量调整：每2~4周复查Hb，根据Hb变化调整剂量，维持Hb在目标范围，避免大幅波动。安全性与长期获益：HIF-PHI总体安全性良好，常见轻度不良反应为恶心、头痛、一过性转氨酶升高、高钾血症，发生率均低于5%，多数可耐受；CKDG4~5期患者用药期间每1~3个月监测血钾，合并高钾风险者需将血钾控制在5.5mmol/L以下再启动治疗。2023年发表于《新英格兰医学杂志》的中国DLCR研究纳入3147例MHD患者，中位随访3.2年结果显示：罗沙司他相比ESAs，降低MACE风险13%，降低心力衰竭住院风险18%，不增加全因死亡和恶性肿瘤发生风险，证实了HIF-PHI的长期心血管获益。现有长期研究证实，HIF-PHI不增加恶性肿瘤发生进展风险，活动性恶性肿瘤患者需谨慎使用，病情稳定的既往恶性肿瘤患者可正常使用。3.5输血治疗不推荐肾性贫血患者常规输注红细胞，输血仅能短期纠正贫血，存在过敏反应、病毒传播、铁负荷过载、抑制内源性EPO生成、诱导受者致敏影响后续肾移植等风险，长期无预后获益，需严格掌握指征。输血适应症：①急性重度贫血，Hb<60g/L，伴随明显贫血症状（如胸痛、急性左心衰、脑缺氧）；②需接受紧急外科手术或有创操作，需要快速纠正贫血；③药物治疗无效的重度贫血，存在明显贫血症状。不推荐Hb>70g/L无急诊指征的患者输注红细胞。输血后需监测SF，若SF超过1000μg/L可给予去铁治疗。3.6ESAs抵抗的诊治定义：ESAs剂量达到每周450IU/kg（短效rHuEPO）或每周0.75μg/kg（长效达依泊汀α），连续治疗4周，Hb仍未达标或无法维持达标，即为ESAs抵抗。最常见病因依次为铁缺乏（尤其是功能性铁缺乏，占比超50%）、慢性炎症、继发性甲状旁腺功能亢进、营养不良、维生素缺乏、慢性失血、PRCA、合并血液系统疾病等。处理原则：首先针对病因治疗，纠正铁缺乏、控制炎症、治疗甲状旁腺功能亢进、补充缺乏的营养物质；推荐所有ESAs抵抗患者更换为HIF-PHI治疗，约70%以上的ESAs抵抗患者可通过HIF-PHI有效纠正贫血。4特殊人群肾性贫血管理4.1老年肾性贫血患者（年龄≥65岁）我国老年CKD患病率达24.5%，肾性贫血患病率高达65.7%，老年患者合并基础疾病多，对贫血和Hb快速升高的耐受性均较差。推荐：Hb目标为110~120g/L，年龄≥80岁的高龄老人可放宽至100~120g/L；优先选择口服HIF-PHI治疗，减少静脉穿刺，提高依从性，HIF-PHI对血压的影响小于ESAs，合并高血压的老年患者安全性更优；轻中度铁缺乏优先口服铁剂，不耐受者更换为静脉铁剂，用药期间定期监测血钾、血压和Hb。4.2维持性透析患者MHD患者90%以上合并贫血，多合并炎症与功能性铁缺乏，推荐：铁状态目标为SF200~500μg/L、TSAT20%~50%，优先选择静脉铁纠正铁缺乏；贫血治疗优先推荐HIF-PHI，可有效纠正贫血、改善铁利用，降低心衰住院风险；不耐受HIF-PHI者可选择ESAs联合静脉铁治疗。PD患者贫血多为轻中度，轻中度铁缺乏优先口服铁，无效者静脉补铁，HIF-PHI与ESAs均可选择，Hb目标同一般成人。4.3糖尿病肾病（DKD）患者DKD是我国CKD住院患者的首位病因，占比27.5%，DKD患者肾性贫血发生比非DKD早5~10年，CKD3期DKD贫血患病率达52.1%，显著高于非DKD的31.2%，DKD患者铁调素水平更高，功能性铁缺乏更常见。推荐：DKD患者贫血筛查频率增加至每2~3个月1次；Hb<100g/L优先启动HIF-PHI治疗，升Hb效果优于ESAs，不影响血糖控制，可改善内皮功能；用药期间常规监测血钾，DKD患者高钾风险更高，需维持血钾<5.5mmol/L。4.4肾移植受者肾移植后1年贫血患病率约30%~40%，病因包括肾功能不全、铁缺乏、免疫抑制剂骨髓抑制、慢性排异等。推荐：首先纠正病因，纠正铁缺乏，必要时调整免疫抑制剂方案；Hb<100g/L启动药物治疗，HIF-PHI与ESAs均可选择，现有数据证实HIF-PHI不影响移植肾功能，不增加排异风险，安全性良好。4.5妊娠合并CKD患者妊娠合并CKD患者贫血患病率约45%，可增加子痫前期、早产、低出生体重、围产儿死亡风险。推荐：诊断标准为Hb<100g/L，Hb目标为100~115g/L；优先纠正铁缺乏，每日补充元素铁100