抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈专家讲座

第十二章

抗原提呈细胞与抗原处理及提呈

AntigenpresentingCellandantigenprocessing&presentation抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第1页Introduction一、概念：1.抗原提呈细胞antigenpresentingcell，APC能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞一类细胞。指能表示抗原肽-MHC复合物任何细胞。（广义）抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第2页第一节

抗原提呈细胞种类(APC)

抗原提呈细胞可分为两类：专职APC.非专职APC1、专职抗原提呈细胞（professionalAPC）组成性表示MHCII类分子和共刺激分子、粘附分子抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第3页2.非专职APC——组成性表示MHCI类分子

一定诱导条件下，可表示MHCⅡ类分子

如：血管内皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞

靶细胞：机体全部有核细胞均表示MHCI类分子，可呈递内源性抗原，被CD8+T细胞识别后，成为靶细胞。

如：病毒感染细胞、肿瘤细胞抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第4页DC之父诺贝尔医学奖得主之一斯坦曼(Steinman)于颁奖前三天逝世。早在4年前就被确诊为晚期胰腺癌他用自己在细胞免疫生物学上突出成就，成功将自己生命延长了4年（晚期胰腺癌平均生存期在3-6个月)。

一、树突状细胞（Dendriticcell，DC)

(功效最强APC)抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第5页树突状细胞(DentriticCells,DC)

机体内抗原提呈功效最强细胞，能够刺激初始(naïve)T细胞增殖，所以DC是T细胞适应性免疫应答始动者。

表面标志：未找到特异表面标志

主要特征性标志：CD1a、CD11c、CD83

抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第6页激发T细胞免疫应答释放IFN-ɑ/β参加抗病毒固有免疫1.依据起源分类：髓系DC和淋巴系DC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第7页2.依据分化成熟状态分类前体阶段

（主要存在于胚肝、骨髓、脐血和外周血，功效：维持非淋巴组织内DC数量产生各种髓系DC）未成熟期

（主要存在于实体器官或非淋巴组织上皮，功效：摄取和加工处理抗原）迁移期

（主要存在于输入淋巴管、外周血、肝及淋巴组织，功效：开启T细胞免疫应答）成熟期

（主要存在于淋巴结及脾等功效：提呈抗原给初始T细胞并使之活化）

抗原摄取能力强,提呈能力弱抗原摄取能力弱,提呈能力强抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第8页未成熟DC特点a.低水平表示MHC.协同刺激分子和黏附分子b.高表示FcγR、C3bR、甘露糖受体等c.含有较强摄取和加工处理抗原功效d.免疫激活能力较弱

受炎症刺激影响，从非淋巴组织进入淋巴组织并逐步成熟；摄取抗原后也可自发成熟。抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第9页成熟DC特点a.协同刺激分子和MHC分子表示上调b.分泌趋化因子,吸引T细胞c.摄取加工处理抗原能力减弱d.呈递抗原能力增强。

活化T细胞后本身即出现凋亡抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第10页未成熟DC成熟DC存在部位非淋巴组织、器官外周淋巴组织表示MHCⅡ类分子数量/细胞~106~7×106表示共刺激分子、黏附分子－或低＋＋表示FcR，CR，TLR＋＋－主要功效摄取、处理抗原提呈抗原未成熟DC和成熟DC特点抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第11页淋巴样组织中DC:

并指状DC（interdigitatingDC,IDC)

为成熟DC，高表示MHC-I和MHC-II，在开启和激发首次免疫应答中起主要作用。

滤泡样DC（follicularDC,FDC)

不表示MHC-II类分子，将抗原-抗体复合物滞留于B细胞表面，维持免疫记忆。3.依据组织分布分类——分布广泛、但含量极少，不一样部位DC有不一样名称抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第12页非淋巴组织中DC（非成熟DC):

间质性DC(intersitialDC)

存在于非淋巴组织间质中，非成熟DC

朗格汉斯细胞（Langerhanscell,LC)

位于表皮和胃肠道粘膜上皮部位,非成熟DC

特点：

摄取、加工和处理抗原能力强，而呈递抗原能力弱。体液中DC:隐蔽细胞和血液DC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第13页滤泡样树突状细胞扫描电镜图（树突上串珠样结构为捕捉抗原抗体复合物)抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第14页激活作用提呈MHC-肽共刺激分子第一、二信号直接激活DC最主要功效:摄取、加工处理并提呈抗原，激发机体产生免疫应答

DC生物学功效1.抗原提呈和免疫激活作用抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第15页3.免疫耐受维持与诱导清除本身反应性T细胞DC参加中枢和外周免疫耐受诱导2.免疫调整作用分泌各种细胞因子和趋化因子调整免疫应答胸腺非成熟DC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第16页

骨髓

血液

组织多能干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞

单核细胞巨噬细胞

结缔组织:组织细胞

肺:肺泡巨噬细胞

肝:枯否细胞

脾与淋巴结:游走与固定巨噬细胞

浆膜腔:胸、腹腔巨噬细胞

神经组织:小胶质细胞

骨:破骨细胞

关节:滑膜A型细胞单核吞噬细胞系统细胞分化和分布二、单核-巨噬细胞抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第17页骨髓前单核细胞单核细胞巨噬细胞血液组织

表示膜表面分子

分泌酶类

生物活性产物（细胞因子、凝血因子)摄取抗原,并加工提呈给T细胞分解异物免疫趋化、调整作用巨噬细胞不能将抗原信息提呈给初始T细胞,只能对已活化或效应T细胞提呈抗原,其抗原提呈功效显著弱于DC抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第18页含有很强吞噬功效:表示LPS受体、葡萄糖受体、Fc受体和补体受体等吞噬抗原为大颗粒抗原静止M表示少许MHCII类分子，不表示B7等

活化后，可表示高水平MHCII类分子、共刺激分子和粘附分子抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第19页

经过BCR摄入抗原

能有效递呈低浓度抗原

高表示MHCII类分子,诱导后能表示B7等共刺激分子

再次应答中递呈抗原主要细胞

三、B淋巴细胞

抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第20页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第21页-抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第22页

抗原处理(Antigenprocessing)——APC首先降解本身合成或在感染、炎症局部摄取抗原,然后在细胞内将其加工处理成抗原多肽片断,再以MHC-抗原肽复合物形式表示在细胞表面

抗原提呈(Antigenpresentation)——APC与T细胞接触时,MHC-抗原肽复合物被T细胞TCR识别,从而将抗原信息传递给T细胞,引发T细胞活化第二节抗原处理和提呈抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第23页依据抗原起源不一样，将抗原分为:外源性抗原(Exogenousangiten):被APC从细胞外摄入蛋白质抗原，如细菌和一些可溶性蛋白等，以抗原肽-MHCⅡ复合物方式提呈给CD4+T细胞。内源性抗原(Endogenousantigen):在靶细胞内合成抗原，病毒感染细胞所合成病毒蛋白、肿瘤抗原。合成后直接被细胞加工处理并以抗原肽-MHCⅠ类复合物形式提呈给CD8+T细胞.抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第24页

三种方式:吞噬作用（phagocytosis)胞饮作用（pinocytosis)受体介导胞吞作用（receptormediatedendocytosis)抗原摄取（AntigenIngesting)抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第25页

未成熟DC摄取抗原

单核-巨噬细胞摄取抗原B细胞摄取抗原抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第26页

未成熟DC经过三条路径摄取抗原:第一条

经过巨吞饮作用吞入非常大量液体。第二条

受体介导内吞，可有效捕捉到浓度很低对应抗原，含有高效性、选择性及饱和性。第三条

吞噬作用:是未成熟DC与巨噬细胞皆有功效未成熟DC摄取抗原抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第27页单核-巨噬细胞摄取抗原

单核-巨噬细胞经过三种胞吞方式摄取抗原:胞饮-细胞吞入液态物质或极微小颗粒受体介导胞饮-经过细胞膜上特异性受体识别大分子物质，经过膜囊泡完成物质传送吞噬作用-吞入较大固体或较大分子复合物，如细菌、细胞碎片等抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第28页可经过BCR路径和非特异性胞饮摄取抗原B细胞摄取抗原抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第29页APC加工处理提呈抗原路径MHCI类分子路径MHCII类分子路径非经典抗原提呈路径（交叉提呈)脂类抗原CD1分子提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第30页

依据抗原结合MHC分子不一样，将抗原在细胞内加工处理分为:MHCI类路径MHCⅡ类路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第31页外源性抗原内源性抗原降解为肽段与MHCII结合CD4＋T细胞与MHCI结合CD8＋T细胞抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第32页TCR在特异性识别抗原多肽时，必须同时识别与抗原肽形成复合物MHC分子，此为T细胞识别抗原MHC限制性（MHCrestriction)。TCRMHC限制性识别抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第33页APCTcell抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第34页内源性抗原

被蛋白酶体（LMP)降解成多肽进入内质网（ER)与新组装MHCI类分子结合细胞膜

抗原肽转运体（Transporterofantigenicpeptides,TAP)对8-13分子肽具最高亲和力TAP帮助下在内质网转运一、MHC-Ⅰ类分子提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第35页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第36页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第37页TAPMHC－I分子合成

MHC－I，ß2m和抗原肽组装运输至膜表面短肽内源性蛋白

细胞核

CD8+T细胞APCB7CD281234

MHCⅠ

类分子抗原提呈途径MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第38页

外源性抗原内吞内体与溶酶体中被降解10-30分子肽；

内质网新合成MHCⅡ类分子与恒定链Ii（Ia-associatedinvariantchain，Ii)结合，并在Ii帮助下从内质体腔转移到高尔基体，

从高尔基体转移到内体/溶酶体中，形成MⅡC。在MⅡC内，Ii被降解成CLIP小链结合在抗原结合槽在HLA-DM辅助下CLIP降解，特异性抗原进入沟槽，形成MHCⅡ-抗原肽复合物细胞膜。二、MHC-II类分子提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第39页ENDOPLASMICRETICULUMNewlysynthesisedMHCclassIImoleculesInvarianchain参加II类分子组装和折叠;封闭II类分子肽结合槽阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合引导组装后MHC-II类分子转运至高尔基体Ii作用抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第40页41抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第41页MHCⅡ类分子抗原提呈路径抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第42页抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第43页

抗原提呈基本过程包含:

细胞间黏附、抗原特异性活化、共刺激作用、CK信号参加

肽-MHCI类分子:CD8识别

肽-MHCⅡ类分子:CD4识别APCT细胞

抗原肽-MHCTCR双识别、CD3传递信号1B7CD28共刺激分子信号2ICAM-1LFA-1缺乏AM，APC与T会解离抗原提呈细胞和抗原的处置和提呈第44页抗原处理两条路径MHCI类路径MHCII类路径抗原主要起源内源性抗原外源性抗原降解抗原酶结构蛋白酶体溶酶体处理抗原细胞全部有核细胞专职性抗原提呈细