激素补充治疗临床应用指南(2025年)

激素补充治疗临床应用指南(2025年)一、概述绝经是女性自然生理过程，伴随卵巢功能进行性衰退，雌激素水平波动性下降，可出现一系列绝经相关症状，远期可导致骨质疏松、心血管疾病、认知功能减退等多系统健康问题。根据第七次全国人口普查数据及2024年中国妇幼健康事业发展报告，我国50岁以上女性人口已达2.6亿，其中绝经后女性约1.8亿，约60%的绝经后女性存在中重度潮热、盗汗等血管舒缩症状，45%存在阴道干涩、性交痛、反复泌尿生殖道感染等萎缩症状，超过30%的绝经后女性会发生骨质疏松性骨折，各类绝经相关健康问题严重影响老年女性生存质量。激素补充治疗（HRT）是指通过外源性补充雌激素（保留子宫者联合孕激素），纠正雌激素缺乏状态，改善相关健康问题的治疗方法。经过近百年临床实践和大量高质量循证医学研究，HRT的获益与风险已得到明确界定，近年来随着天然性激素制剂的普及、个体化治疗理念更新，以及多项大样本长期随访研究结果公布，结合我国女性人群特征更新本临床应用指南如下。二、HRT的获益与风险循证评估HRT的获益风险比与启动年龄、绝经年限、激素类型、用药方案密切相关，规范用药前提下多数人群可获得净获益：（一）明确获益1.缓解绝经相关症状：是HRT首要适应证，对中重度潮热、盗汗的改善有效率达85%~95%，可显著改善雌激素缺乏导致的情绪低落、焦虑、睡眠障碍，对轻中度绝经相关情绪症状的改善效果优于单纯抗抑郁药物。对于泌尿生殖道萎缩症状，局部低剂量雌激素治疗的有效率达80%~90%，可显著改善阴道干涩、性交痛，降低反复尿路感染、萎缩性阴道炎的发生风险40%以上。2.预防绝经后骨质疏松：HRT可通过抑制破骨细胞活性、维持骨转换平衡、保护骨微结构，有效维持绝经后骨密度，降低骨质疏松性骨折风险。2024年全球绝经组织Meta分析显示，规范HRT可降低椎体骨折风险33%、髋部骨折风险27%、非椎体骨折风险23%；对于年龄<60岁、绝经10年以内的低骨量或高骨折风险女性，HRT是一线预防方案，其整体获益显著优于其他抗骨质疏松药物。3.改善糖脂代谢：HRT可改善胰岛素抵抗，降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇，Meta分析显示，规范HRT可降低新发2型糖尿病风险19%，对于围绝经期糖脂代谢紊乱女性有明确获益。4.改善早发性卵巢功能不全（POI）和人工绝经的长期预后：POI（40岁前卵巢功能衰退）和手术、放化疗导致的人工绝经女性，雌激素缺乏发生早、持续时间长，长期HRT可降低心血管疾病发生风险50%、降低骨质疏松性骨折风险40%、降低认知功能下降风险30%，显著提高长期生存率和生活质量。（二）风险评估1.乳腺癌：是临床最受关注的问题，目前循证证据显示：①应用天然雌激素（17β雌二醇、结合雌激素）联合天然孕激素（微粒化孕酮），用药5年以内，乳腺癌绝对风险增加<0.1%，远低于肥胖（BMI≥28kg/m²增加乳腺癌风险0.3%）、每日饮酒10g以上增加乳腺癌风险0.2%等生活习惯带来的风险升高；②子宫切除后单纯应用雌激素，用药15年以内不增加乳腺癌风险，部分大样本研究提示风险反而降低约10%；③合成孕激素的乳腺癌风险显著高于天然孕激素，因此优先推荐天然制剂；停药后乳腺癌风险可在3~5年内回落至未用药人群水平。2.子宫内膜癌：对于保留子宫的女性，规范添加足量孕激素对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用，可完全抵消雌激素导致的子宫内膜癌风险，长期HRT（≥10年）反而可降低子宫内膜癌风险15%；仅未规范添加孕激素的单雌激素治疗会增加子宫内膜癌风险。3.心血管疾病：遵循明确的“时机理论”，年龄<60岁、绝经10年以内开始HRT，不增加心血管疾病风险，反而可降低冠心病死亡风险32%、降低全因死亡率29%；年龄超过60岁、绝经10年以上初始HRT，心血管获益不明确，可能增加不良事件风险。4.静脉血栓栓塞（VTE）：对于无VTE危险因素的<60岁女性，口服天然雌激素的VTE绝对风险约为1~2例/10000人年，远低于妊娠期VTE风险（约10例/10000人年）；经皮雌激素不经过肝脏首过效应，对凝血功能影响极小，不增加VTE风险，因此VTE高危人群（肥胖、血栓史、易栓症）首选经皮给药。5.其他恶性肿瘤：目前循证证据显示，规范HRT不增加BRCA突变阴性女性的卵巢癌风险，不增加宫颈癌、结直肠癌风险，反而可降低结直肠癌风险20%。三、适应证与禁忌证（一）适应证（A级推荐）1.确诊的绝经相关症状：包括血管舒缩症状（潮热、盗汗）、泌尿生殖道萎缩症状（阴道干涩、性交痛、反复阴道炎、尿频尿急）、神经精神症状（睡眠障碍、情绪低落、焦虑），是HRT首要适应证。2.绝经后骨质疏松及高骨折风险：尤其适用于<60岁绝经早期女性，作为一线预防方案。3.早发性卵巢功能不全（POI）和人工绝经：雌激素缺乏为持续性病理状态，确诊后无禁忌即应开始HRT。（二）绝对禁忌证（存在以下情况禁用HRT）①已知或可疑妊娠；②原因不明的阴道出血；③已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；④近6个月内发生活动性静脉血栓栓塞性疾病（深静脉血栓、肺栓塞）或动脉血栓栓塞性疾病（急性心梗、脑梗死）；⑤严重肝肾功能不全（转氨酶超过正常上限3倍、肌酐清除率<30ml/min）；⑥血卟啉症、耳硬化症；⑦脑膜瘤（禁用孕激素类制剂）。（三）相对禁忌证（不是绝对禁用，需充分评估获益风险后个体化用药，用药后密切随访）①子宫肌瘤（直径<5cm）、子宫腺肌病；②子宫内膜异位症、子宫内膜增生史（已治愈）；③良性乳腺疾病、一级亲属乳腺癌家族史；④未控制的高血压、糖尿病，严重血脂异常；⑤胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘；⑥系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病稳定期。四、用药时机选择HRT的获益风险比与启动时机密切相关，推荐在“治疗时间窗”内启动，即绝经10年以内、年龄<60岁，此时间段启动HRT，获益最大、风险最低。1.自然绝经：围绝经期出现绝经相关症状即可启动，无需等待绝经后。2.POI和人工绝经：确诊后即刻启动，无年龄上限限制，只要无禁忌证，建议持续用药至平均自然绝经年龄（50~52岁），之后按自然绝经HRT规范评估，获益大于风险可继续用药。3.年龄超过60岁：①若已经在时间窗内启动HRT，用药后获益明确，无禁忌证，可继续低剂量维持用药；②若年龄超过60岁才初始用药，仅推荐局部用药改善泌尿生殖道萎缩症状，不推荐全身用药，除非经多学科评估，严重症状其他治疗无效，获益明确大于风险，才可尝试低剂量全身用药。五、用药方案与个体化剂量选择HRT遵循“个体化、最低有效剂量、天然制剂优先”原则，根据患者年龄、子宫是否保留、症状类型、基础疾病情况选择方案：（一）用药途径与方案分类1.全身用药：适用于缓解全身症状（潮热盗汗、情绪异常、预防骨质疏松），根据子宫情况选择方案：（1）单雌激素方案：适用于已切除子宫的女性，无需添加孕激素。常用制剂及剂量：①口服：结合雌激素0.3~0.625mg/日，或17β雌二醇1~2mg/日；②经皮：雌二醇贴片，每周1~2次，每日释放雌二醇25~50μg，或雌二醇凝胶，每日涂抹0.5~1计量剂量，经皮给药适用于血栓高危、代谢异常人群。（2）雌孕激素连续联合方案：适用于已绝经、保留子宫的女性，每日同时应用雌激素和孕激素，无周期性撤退性出血，患者接受度高。常用方案：①口服：结合雌激素0.3~0.625mg/日+微粒化孕酮100mg/日，或17β雌二醇1mg/日+微粒化孕酮100mg/日，或17β雌二醇1mg/日+屈螺酮2mg/日；②经皮：雌二醇25~50μg/日（经皮）+微粒化孕酮100mg/日（口服）。（3）雌孕激素周期序贯方案：适用于围绝经期或绝经早期、保留子宫、希望保留周期性月经样出血的女性。方案：雌激素连续应用21~28天，最后10~14天添加孕激素，停药后等待撤退性出血，出血第5天开始下一个周期。常用剂量：结合雌激素0.3~0.625mg/日（全程）+第15~28天加微粒化孕酮100mg/日，或17β雌二醇1mg/日（前21天）+第12~21天加微粒化孕酮100mg/日，停药7天后重复。2.局部用药：仅适用于以泌尿生殖道萎缩症状为主、无全身症状的患者，雌激素经阴道黏膜吸收，全身血药浓度极低，保留子宫者无需常规添加孕激素。常用制剂及剂量：①雌三醇乳膏：每次0.5g阴道给药，每日1次，连续应用2周症状缓解后改为维持量，每次0.5g，每周2~3次；②结合雌激素乳膏：每次0.5g阴道给药，每日1次，2周后改为每周2~3次维持；③普罗雌烯阴道丸/片：10mg每日一次阴道给药，连用20天后改为每周2~3次维持。（二）不同人群的剂量调整1.POI人群：POI患者雌激素缺乏程度显著高于自然绝经女性，需要补充生理需要量，推荐剂量：17β雌二醇2mg/日，或结合雌激素0.625mg/日，保留子宫者必须添加足量孕激素，保护子宫内膜。2.血栓高危人群：包括BMI≥28kg/m²的肥胖、既往VTE病史、易栓症、年龄≥55岁、长期吸烟，推荐首选经皮雌激素，不推荐口服雌激素，VTE活动期禁用HRT。3.老年女性（>60岁）需要用药者，推荐使用最低有效剂量，不推荐常规大剂量用药。（三）核心原则：优先推荐天然雌激素和天然孕激素，不推荐长期使用大剂量合成雌孕激素，所有患者均使用能缓解症状的最低剂量，不需要超生理剂量补充。六、随访与全程管理HRT是长期的治疗过程，需要定期随访评估获益与风险，调整用药方案：1.随访时间：初始用药后1~3个月进行第一次随访，评估症状改善情况和不良反应，之后每6~12个月随访一次，每年完成一次全面获益风险评估。2.随访内容：①症状评估：询问潮热、盗汗、泌尿生殖道症状、阴道出血情况，评估治疗效果，调整用药剂量；②体格检查：测量血压、体重，常规乳腺触诊；③辅助检查：经阴道超声检查子宫内膜厚度，每年1次乳腺超声或钼靶检查，每半年监测肝功能、肾功能、血糖、血脂，凝血功能每年1次，骨密度每2~3年检查一次；④不良反应评估：询问有无乳房胀痛、不规则出血、血栓相关症状（下肢肿胀疼痛、胸闷胸痛）。3.停药原则：HRT没有强制的停药时间，只要每年评估获益大于风险，无禁忌证，可长期持续用药。若需要停药，建议逐渐减量停药，避免突然停药导致症状反弹。如果出现禁忌证、患者不愿意继续用药、严重不可耐受的不良反应，随时停药。七、特殊人群HRT临床应用规范1.POI人群：POI患者长期雌激素缺乏会导致多个系统的健康损害，确诊后无论病因（原发性POI还是继发性POI），只要无禁忌证，均应启动HRT，持续用药至平均自然绝经年龄（50~52岁），之后评估继续用药的获益风险，可继续低剂量用药。不推荐提前停药，避免长期缺乏雌激素导致的骨质疏松、心血管疾病风险升高。2.乳腺癌病史人群：乳腺癌术后绝经女性，若为激素受体阴性，存在严重泌尿生殖道萎缩症状，经其他非激素治疗无效，可在乳腺科、妇科多学科评估后，给予低剂量局部阴道雌激素治疗，密切随访乳腺情况；激素受体阳性的乳腺癌患者，原则上不推荐HRT，若症状严重，必须经多学科充分讨论，获益大于风险才可谨慎使用局部用药，禁止全身用药。3.子宫内膜异位症术后绝经人群：推荐采用雌孕激素连续联合方案，不推荐单雌激素治疗，孕激素需足量，抑制残留异位病灶的增殖，降低复发风险。4.肥胖、高血压、糖尿病人群：基础疾病控制达标（血压<140/90mmHg，糖化血红蛋白<7%）后，无禁忌证可启动HRT，首选经皮雌激素，对代谢影响更小，血栓风险更低，用药期间密切监测血压、血糖。5.围绝经期月经紊乱人群：HRT可同时调整月经周期、缓解绝经相关症状、保护子宫内膜，推荐采用周期序贯方案，绝经后可改为连续联合方案。6.绝经后骨质疏松人群：<60岁绝经早期、高骨折风险人群，HRT作为一线方案，同时补充元素钙1000mg/日、维生素D800~1000IU/日，不需要常规联合其他抗骨松药物，除非HRT治疗后骨密度仍持续下降，再加用其他抗骨松药物。八、临床常见问题处理规范1.初始用药后不规则阴道出血：初始用药前3个月，约10%~20%的患者会出现少量不规则出血，多为子宫内膜正常适应过程，可继续观察，若出血超过6个月、出血量大于月经量、经阴道超声提示子宫内膜厚度超过5mm，需要进行子宫内膜活检排除病变，排除病变后可调整激素剂量或方案。2.乳房胀痛：初始用药常见不良反应，多在1~3个月后自行缓解，可暂时观察，若持续不缓解，可降低雌激素剂量，必要时完善乳腺检查排除病变。3.HRT是否会导致发胖：天然HRT补充生理剂量雌激素，不会导致发胖，雌激素可改善雌激素缺乏导致的腹部脂肪重新分布，反而有利于维持健康体重。4.植物雌激素是否可以替代HRT：植物雌激素（大豆异黄酮等）缓解潮热的