早发性卵巢功能不全激素治疗指南2023

早发性卵巢功能不全激素治疗指南2023一、术语定义与诊断标准早发性卵巢功能不全（PrematureOvarianInsufficiency，POI）指女性在40岁之前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH>25IU/L）、雌激素水平波动性下降。根据2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）POI指南标准，结合我国2023年临床实践修订，具体诊断标准为：①年龄<40岁；②停经或月经稀发至少4个月；③间隔至少4周连续2次检测血清FSH>25IU/L。该诊断标准替换了既往“卵巢早衰”（POF）的概念，POI更准确体现疾病的渐进性、动态变化过程，约50%~90%的POI患者存在间歇性排卵，5%~10%的患者可在确诊后自然妊娠，因此POI更符合疾病发展规律。POI分为原发性POI和继发性POI：原发性POI指女性从未经历过自发月经，多在青春期启动异常检查时确诊；继发性POI指女性曾有规律月经，后出现月经停止或稀发，占POI的80%以上，发病率随年龄增长显著升高：女性30岁之前发病率约为0.1%，35岁之前约为1%，40岁之前约为1.7%~3.7%，我国育龄女性POI总体发病率约为2.8%，近年受环境污染、生活方式改变、肿瘤放化疗普及等因素影响，发病率较10年前上升约1.2倍，发病年龄平均提前2.3岁。二、激素治疗的必要性与获益证据POI患者因卵巢功能衰退，内源性激素水平显著低于正常育龄女性，缺乏雌激素保护会引发多种近远期健康问题，规范激素治疗（HormoneTherapy,HT）可有效降低相关疾病风险，获得明确临床获益。（一）近期获益1.改善低雌激素症状：POI患者低雌激素症状发生率显著高于自然绝经女性，约80%患者出现潮热盗汗，62%出现阴道干涩、性交困难，45%出现情绪波动、睡眠障碍，HT可快速缓解上述症状，治疗3个月后症状缓解率可达92%，显著优于非激素治疗方案。2.促进第二性征发育（原发性POI）：原发性POI多伴随第二性征不发育或发育不良，规范起始HT可促进乳房、内外生殖器官发育，建立规律月经周期，满足患者心理及生理需求，正确的HT方案可使乳房发育评分达到正常育龄女性水平的比例达85%以上。3.改善骨健康：POI患者骨密度丢失速率是正常育龄女性的2~3倍，发病5年以上骨质疏松发生率可达45%，骨折风险较同龄女性升高3.2倍。HT可显著延缓骨密度丢失，增加腰椎骨密度1.8%~3.2%/年，降低髋部骨折风险42%，降低椎体骨折风险51%。4.改善心血管功能：雌激素对血管内皮具有保护作用，POI患者早发心血管疾病风险较普通人群升高2.5倍，早期规范HT可改善血脂谱，降低总胆固醇5%~8%，降低低密度脂蛋白胆固醇8%~12%，提升高密度脂蛋白胆固醇3%~5%，改善血管弹性，降低动脉粥样硬化风险。Meta分析显示，POI患者从诊断开始持续HT，可降低心血管疾病死亡风险35%。5.改善生殖内分泌环境，辅助生育准备：对于有生育需求的POI患者，HT可改善子宫内膜厚度，增加子宫内膜容受性，为后续助孕治疗（如赠卵体外受精-胚胎移植）提供良好的宫腔条件，可提高临床妊娠率12%~15%。（二）远期获益1.降低恶性肿瘤风险：规范HT联合孕激素可降低POI患者子宫内膜癌风险，与未接受HT的POI患者相比，规范应用HT的患者子宫内膜癌风险降低40%~50%；目前研究证实，对于无乳腺癌高危因素的POI患者，规范HT不增加乳腺癌风险，我国大样本队列研究显示，POI患者HT使用时间<10年，乳腺癌相对风险为1.02（95%CI0.89~1.18），与未使用者无统计学差异。2.改善认知功能：POI患者早发认知衰退风险升高1.8倍，阿尔茨海默病发病风险升高2.1倍，早期HT可改善认知功能，维持记忆能力，降低远期痴呆风险。三、激素治疗的禁忌症与慎用情况（一）绝对禁忌症1.已知或可疑妊娠；2.原因不明的阴道流血；3.已知或可疑患有乳腺癌；4.已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；5.最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病；6.严重肝肾功能不全；7.血卟啉症、耳硬化症；8.脑膜瘤（禁用孕激素）。（二）相对慎用情况1.子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史；2.尚未控制的糖尿病及严重高血压；3.有血栓形成倾向、血栓栓塞史或血栓形成高危因素；4.胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；5.乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。慎用情况并非HT的绝对禁忌，需在充分评估获益风险比、与患者充分沟通知情同意后，个体化选择方案并密切监测。四、激素治疗方案选择POI患者HT的核心原则为：最低有效剂量、个体化方案、尽早起始、规范补充雌孕激素，比自然绝经女性HT需要更高剂量的雌激素，以满足育龄女性生理需求。（一）雌激素补充推荐首选天然雌激素或组织选择性雌激素活性调节剂，常用方案如下：1.口服雌激素：17β-雌二醇：每日1~2mg，为首选口服剂型，天然雌激素，生物利用度稳定，对肝脏影响小，符合生理需求。结合雌激素：每日0.3~0.625mg，天然来源雌激素，临床应用时间长，安全性得到广泛验证。戊酸雌二醇：每日1~2mg，天然雌激素，可快速提升血清雌激素水平，适合POI患者长期使用。2.经皮雌激素：经皮雌二醇凝胶：每日经皮肤涂抹吸收，剂量为1.5~3g（含17β-雌二醇0.75~1.5mg），或雌二醇贴片：每周1~2片，每周剂量为50~100μg。经皮雌激素避免肝脏首过效应，对凝血功能、血脂、肝脏代谢影响更小，适合合并血栓形成高危因素、糖尿病、高血压、肝功能轻度异常的POI患者，是40岁以上POI患者、肥胖（BMI>28kg/m²）、吸烟患者的首选剂型。3.经阴道雌激素：仅用于以阴道干涩、萎缩症状为主，无全身低雌激素症状需求的患者，常用剂量为雌三醇乳膏0.5g，每日1次，连续使用2周后改为每周2~3次维持。经阴道雌激素全身吸收量少，不增加子宫内膜刺激风险，不规律用药无需额外补充孕激素。雌激素补充原则：无论原发性还是继发性POI，只要无禁忌症，均需持续补充雌激素至平均自然绝经年龄（约50~52岁），之后按照自然绝经HT方案调整剂量。（二）孕激素补充对于有完整子宫的POI患者，补充雌激素的同时必须加用孕激素，保护子宫内膜，降低子宫内膜增生及癌变风险；已切除子宫的患者无需补充孕激素。孕激素的选择推荐优先天然孕激素或地屈孕酮，具体方案：1.周期序贯方案：适用于希望来月经的患者，是POI患者首选方案，具体为：雌激素连续服用，每月加用孕激素10~14天，停药后等待月经来潮，月经第5天开始下一个周期。常用孕激素剂量：微粒化黄体酮每日100~200mg；地屈孕酮每日10mg。2.连续联合方案：适用于不希望来月经，年龄接近自然绝经的患者，具体为：雌激素和孕激素每日连续服用，不间断，常用剂量：微粒化黄体酮每日100mg；地屈孕酮每日5~10mg。（三）不同类型POI的个体化方案1.原发性POI，无第二性征发育：起始治疗时机推荐在13~15岁（骨龄达到12岁以后），从小剂量雌激素起始，避免骨骺过早闭合影响身高，起始剂量为成人剂量的1/4~1/2，例如：17β-雌二醇每日0.5mg，或结合雌激素每日0.125~0.3mg，持续治疗6~12个月，根据身高增长、第二性征发育情况，每6~12个月逐渐增加剂量，2~3年内逐步增加至成人常规剂量，当子宫发育成熟、雌激素剂量足够后，再加用孕激素周期治疗，建立规律月经。该方案可使原发性POI患者获得接近正常的身高和第二性征发育，身高丢失可控制在2cm以内，远低于大剂量起始HT的身高丢失（平均5cm以上）。2.原发性POI，第二性征已发育：直接给予成人常规剂量雌孕激素周期序贯治疗即可。3.继发性POI，年轻有生育需求：推荐雌孕激素周期序贯治疗，维持正常子宫内膜和生殖内分泌状态，为后续助孕治疗做准备，推荐剂量为17β-雌二醇每日1~2mg+地屈孕酮每日10mg（每月10~14天），该方案不影响后续促排卵和助孕操作，可改善子宫内膜容受性，提高妊娠成功率。4.继发性POI，无生育需求，年轻<45岁：推荐雌孕激素周期序贯方案，维持规律月经，满足生理和心理需求；如患者不愿意来月经，也可选择连续联合方案。5.POI合并血栓形成高危因素：如肥胖、吸烟、高血压、糖尿病、血栓史、遗传性血栓倾向，首选经皮雌激素补充，避免口服雌激素，降低血栓发生风险，经皮雌激素不增加静脉血栓栓塞风险，相对风险比为0.95（95%CI0.75~1.20），安全性显著优于口服雌激素。6.POI合并乳腺癌病史：对于性激素非依赖性乳腺癌，治疗后缓解超过5年，合并严重低雌激素症状影响生活质量，可在肿瘤专家会诊充分评估获益风险后，谨慎选择经阴道低剂量雌激素局部治疗，避免全身用药，需密切监测肿瘤复发情况。（四）其他激素相关药物1.脱氢表雄酮（DHEA）：POI患者肾上腺来源DHEA水平较同龄女性降低约20%~30%，对于HT联合DHEA能否改善妊娠结局，目前循证证据不足，不推荐常规补充，仅可在备生育助卵治疗时，根据患者情况个体化试用，推荐剂量为每日25~50mg口服。2.雄激素补充：POI患者雄激素水平降低，对于合并性欲低下、情绪低落的患者，排除禁忌症后可短期补充低剂量雄激素，目前尚无充足长期安全性数据，不推荐常规长期使用。五、激素治疗的监测与随访HT开始后需定期规范随访，评估治疗效果、不良反应，调整治疗方案，随访频率为：开始治疗后1~3个月第一次随访，之后每6~12个月随访一次，随访内容包括：1.症状评估：评估潮热、盗汗、阴道干涩、睡眠障碍、情绪异常等低雌激素症状改善情况，根据症状调整药物剂量。2.体格检查：测量血压、体重、BMI，检查乳房、盆腔，评估乳腺、子宫情况。3.实验室检查：监测肝功能、肾功能、凝血功能、血糖、血脂，对于有血栓高危因素的患者，需要定期监测D-二聚体等凝血指标；每1~2年检测血清FSH、E2水平，不需要频繁检测激素，调整药物主要以症状和临床耐受情况为准。4.影像学检查：乳腺检查：每年1次乳腺超声或钼靶检查，我国女性乳腺组织致密，推荐超声作为首选，对于BI-RADS分级4级及以上的乳腺结节，需要进一步检查明确性质，评估是否继续HT。盆腔超声：每年1次，监测子宫内膜厚度，对于周期序贯治疗，子宫内膜厚度在停药前<5mm为正常，连续联合治疗子宫内膜厚度<5mm为安全，若子宫内膜厚度>8mm，需要结合情况调整孕激素剂量或进行诊刮/宫腔镜检查排除子宫内膜病变。骨密度检查：每2~3年检测一次腰椎、髋部骨密度，评估骨健康情况，调整骨健康管理方案。随访中若出现禁忌症相关不良反应，如异常阴道流血、血栓栓塞事件、乳腺可疑恶性病变，需要立即停止HT，进一步检查处理；若患者无禁忌症，获益大于风险，可继续维持HT，不需要强制停药。六、特殊人群POI的激素治疗（一）肿瘤患者放化疗后POI恶性肿瘤患者放化疗后POI发生率显著升高，年轻肿瘤患者放化疗后POI发生率可达30%~70%，对于此类患者，只要肿瘤治疗后完全缓解，无HT禁忌症，推荐尽早起始HT，获益明确：可改善低雌激素症状，提高生活质量，不增加非性激素依赖性肿瘤复发风险，对生存无不良影响。妇科恶性肿瘤：如子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌，若为性激素依赖性恶性肿瘤，属于HT禁忌症，若为早期非依赖性恶性肿瘤，治疗后完全缓解，严重低雌激素症状，可多学科会诊后个体化决策；乳腺癌：乳腺癌患者不推荐常规全身HT，对于严重低雌激素症状，可选择经阴道低剂量雌激素局部治疗，需肿瘤专家充分评估后使用；血液系统恶性肿瘤：放化疗后缓解的POI患者，无禁忌症，可安全接受HT。（二）Turner综合征合并POITurner综合征患者90%以上合并POI，需要终身HT，方案遵循原发性POI原则：骨龄12岁以后从小剂量雌激素起始，逐步增加剂量，成年后加用孕激素，Turner综合征患者常合并先天心血管发育异常、肾功能异常、糖耐量异常，推荐优先选择经皮雌激素，对代谢影响更小，Turner患者骨质疏松风险极高，需要长期HT联合钙剂、维生素D补充，维持骨密度。（三）POI术后（卵巢切除术后）40岁之前因良性疾病切除双侧卵巢导致的手术源性POI，术后只要无禁忌症，推荐术后1~2周尽早起始HT，降低术后低雌激素症状，降低远期心血管疾病和骨质疏松风险，手术切除子宫的患者不需要补充孕激素，仅补充雌激素即可。（四）有生育需求的POI患者HT本身不促进排卵，也不能恢复卵巢功能，但是可以改善子宫内膜容受性，为赠卵胚胎移植提供良好的宫腔条件，推荐持续HT至妊娠建立，雌激素需要持续补充维持妊娠至胎盘形成，一般至妊娠8~10周后逐渐减量停药，孕激素需要根据生殖中心医嘱调整。七、激素治疗的安全性管理POI患者HT的安全性是临床关注重点，需要明确以下几点：1.血栓风险：对于年龄<45岁、无血栓高危因素的POI患者，口服雌激素的血栓绝对风险很低，约为1/10000人年，和未使用HT的POI患者无显著差异；对于年龄>45岁、肥胖、吸烟、有血栓家族史的患者，首选经皮雌激素，血栓风险显著低于口服雌激素。2.乳腺癌风险：目前循证证据显示，POI患者HT使用时间<10年，乳腺癌风险不升高，我国大样本研究显示，天然雌激素和天然孕激素/地屈孕酮的乳腺癌风险低于合成雌孕激素，相对风险为0.98（95%CI0.85~1.13），因此推荐优先选择天然雌孕激素或地屈孕酮，每年规范乳腺监测即可。3.子宫内膜癌风险：对于有完整子宫的POI患者，规范加用孕激素，子宫内膜癌风险低于未接受HT的患者，规范孕激素保护可降低子宫内膜癌风险约50%，不会增加子宫内膜癌风险。八、POI激素治疗的联合管理HT是POI管理的核心，但需要结合生活方式和其他干预措施，实现全面健康管理：1.生活方式干预：推荐POI患者坚持每周至少150分钟中等强度有氧运动，每周2次抗阻运动，维持健康体重，戒烟限酒，避免