糖尿病合并血脂异常调脂治疗指南2024

糖尿病合并血脂异常调脂治疗指南2024一、流行病学与风险分层（一）流行病学现状糖尿病是血脂异常的高发人群，我国2型糖尿病（T2DM）患者中合并血脂异常的比例高达63.5%，其中仅31.9%的患者接受调脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率仅为22.3%；1型糖尿病（T1DM）患者合并血脂异常比例约为40%，且随着病程延长、胰岛功能衰减，血脂异常发生率逐年升高12.1%/10年病程。糖尿病合并血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心危险因素，我国T2DM患者合并ASCVD的比例为16.4%，其中约70%的ASCVD事件可归因于致动脉粥样硬化性血脂异常（LDL-C升高、甘油三酯[TG]升高、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]降低）。相较于非糖尿病血脂异常患者，糖尿病患者ASCVD发病风险升高2~4倍，急性冠脉综合征（ACS）后不良心血管事件复发风险升高56%。（二）风险分层与LDL-C目标值本指南基于心血管风险分层设定LDL-C目标值，所有分层均严格遵循中国人群心血管预后研究证据，具体分层及目标如下：风险分层定义LDL-C目标值非HDL-C目标值极高危Ⅰ糖尿病合并ASCVD（急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定性冠心病、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化性疾病、冠脉支架/搭桥术后），或合并3项及以上主要ASCVD危险因素＜1.4mmol/L（55mg/dl），且较基线降幅≥50%；若基线LDL-C已经＜1.4mmol/L，则降至1.0mmol/L以下＜2.0mmol/L（77mg/dl）极高危Ⅱ糖尿病不合并ASCVD，但合并1~2项主要ASCVD危险因素（主要危险因素包括：高血压、吸烟、肥胖[BMI≥28kg/m²]、低HDL-C[＜1.0mmol/L]、年龄≥55岁[男性]/≥60岁[女性]）＜1.8mmol/L（70mg/dl），且较基线降幅≥50%；若基线LDL-C＜1.8mmol/L，则降至1.4mmol/L以下＜2.6mmol/L（100mg/dl）中高危年轻糖尿病患者（年龄＜40岁），不合并其他ASCVD危险因素，病程＜10年＜2.6mmol/L（100mg/dl）＜3.4mmol/L（130mg/dl）二、血脂异常筛查与诊断（一）筛查频率1.糖尿病确诊时：所有糖尿病患者均需立即检测空腹血脂全套（LDL-C、总胆固醇[TC]、TG、HDL-C），无血脂异常者至少每12个月复查1次；2.已经启动调脂治疗的患者：启动治疗后4~8周复查血脂，达标后每3~6个月复查1次；3.调整调脂治疗方案后：4~6周复查血脂及安全性指标（肝酶、肌酸激酶），评估达标情况及不良反应。（二）致动脉粥样硬化性血脂异常谱糖尿病合并血脂异常以混合型血脂异常最为常见，典型特征为：1.TG水平轻中度升高（1.7~5.6mmol/L），发生率约为45%~55%；2.小而密LDL-C（sdLDL-C）颗粒比例升高，sdLDL-C更易穿透血管内皮、被氧化修饰，致动脉粥样硬化能力是普通LDL-C的3~5倍；3.HDL-C水平降低，男性＜1.0mmol/L、女性＜1.3mmol/L，发生率约为30%~40%；4.残粒脂蛋白胆固醇（RLP-C）升高，RLP-C是TG代谢过程中的中间产物，近年来多项大型研究证实，RLP-C升高是独立于LDL-C之外的糖尿病患者ASCVD独立危险因素。（三）诊断切点依据《中国成人血脂异常防治指南（2023年）》结合糖尿病病理生理特征，本指南设定糖尿病患者血脂异常诊断切点：TC≥5.2mmol/L；LDL-C≥2.6mmol/L；TG≥1.7mmol/L；HDL-C＜1.0mmol/L（男性）/＜1.3mmol/L（女性）；RLP-C≥0.8mmol/L。三、生活方式干预基础生活方式干预是糖尿病合并血脂异常治疗的基础，需贯穿治疗全程，具体要求如下：1.膳食干预：每日总胆固醇摄入＜300mg，尤其是极高危患者需控制在＜200mg；减少饱和脂肪酸摄入，占总能量比例＜10%，反式脂肪酸占比＜1%；增加n-3多不饱和脂肪酸摄入，每周吃2~3次深海鱼，每次100~150g，每日摄入25~30g膳食纤维，每日添加糖摄入＜25g；控制体重，超重肥胖患者3~6个月内体重降低5%~10%，可使LDL-C降低8%~10%，TG降低15%~20%。2.运动干预：每周累计150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳等），每次30分钟，每周至少5次；每周2次抗阻运动，改善肌肉量和胰岛素敏感性；避免连续2天不运动。3.戒烟限酒：完全戒烟，避免吸入二手烟；男性每日酒精摄入＜25g，女性＜15g，TG≥5.6mmol/L者完全戒酒。生活方式干预可使LDL-C降低5%~10%，TG降低20%~30%，同时可改善胰岛素敏感性，降低血糖，是所有调脂治疗不可或缺的基础。四、调脂药物治疗（一）他汀类药物：首选基础用药他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成，显著降低LDL-C，同时降低TG和轻度升高HDL-C，是目前唯一被多项大型随机对照研究证实可降低糖尿病患者ASCVD全因死亡风险的调脂药物，因此作为所有风险分层糖尿病患者的首选基础用药。1.剂量选择：推荐起始使用中等强度他汀（每日剂量可降低LDL-C25%~50%），包括：阿托伐他汀20mg、瑞舒伐他汀10mg、匹伐他汀2mg、辛伐他汀20mg、普伐他汀40mg。我国人群对他汀的耐受性较欧美人群差，大剂量他汀肝酶升高、肌病风险升高2~3倍，因此不推荐常规起始大剂量他汀。2.适应证：所有风险分层的糖尿病合并血脂异常患者，只要LDL-C超过目标值，均应启动他汀治疗。极高危Ⅰ患者直接启动中等强度他汀联合依折麦布治疗，无需等待他汀单药达标。3.安全性监测：他汀治疗前检测基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和肌酸激酶（CK）；治疗后若ALT/AST升高超过3倍正常上限（ULN），需暂停用药，观察肝功能变化，恢复正常后可换用低剂量他汀或其他种类他汀；若CK升高超过5倍ULN，需立即停药，排查横纹肌溶解风险。他汀相关不良反应多呈剂量依赖性，小剂量他汀耐受性良好，我国患者不良反应发生率约为3.5%，显著低于大剂量他汀的11.2%。4.对血糖的影响：长期大剂量他汀可能增加新发糖尿病风险约9%，但中等强度他汀对血糖影响极小，且心血管获益远大于血糖影响，因此不影响糖尿病患者他汀的使用。（二）依折麦布：联合治疗基础用药依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收降低LDL-C，单药可降低LDL-C15%~20%，与他汀联用可额外降低LDL-C20%~25%，安全性良好，不良反应与安慰剂相当。1.适应证：中等强度他汀治疗4~8周后LDL-C未达标者，联合依折麦布10mg每日一次；极高危Ⅰ患者直接起始中等强度他汀联合依折麦布治疗，可提高达标率，缩短达标时间。IMPROVE-IT研究证实，在他汀基础上加用依折麦布可使糖尿病合并ACS患者主要不良心血管事件（MACE）风险进一步降低14%，LDL-C降至1.4mmol/L以下可获得更多获益。2.安全性：依折麦布不经过肝脏CYP450酶代谢，与他汀、降糖药无明显药物相互作用，肝酶升高、肌病风险远低于他汀加倍剂量，因此优先推荐他汀联合依折麦布，而非他汀加倍剂量。（三）PCSK9抑制剂（前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂）：强效降胆固醇达标用药PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9对LDL受体的降解，增加肝脏LDL受体数量，强效降低LDL-C，在他汀+依折麦布基础上可额外降低LDL-C50%~60%，达标率高达90%以上。目前我国获批的PCSK9抑制剂包括单克隆抗体类（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）和小干扰RNA类（英克西兰），均有明确心血管获益证据。1.适应证：他汀+依折麦布联合治疗后LDL-C仍未达标的极高危Ⅰ/Ⅱ患者，加用PCSK9抑制剂；基线LDL-C超过目标值2倍以上的极高危患者，直接起始他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂联合治疗，快速达标；对他汀不耐受的糖尿病患者，可单用依折麦布+PCSK9抑制剂治疗。FOURIER研究、ODYSSEYOUTCOMES研究证实，PCSK9抑制剂可使糖尿病极高危患者MACE风险降低15%~20%，卒中风险降低25%~30%，不增加不良事件风险。对于糖尿病合并多血管病变的患者，PCSK9抑制剂治疗可使MACE风险降低28%，获益更显著。2.使用方法：依洛尤单抗140mg每2周皮下注射1次，或420mg每月1次；阿利西尤单抗75mg每2周1次，LDL-C未达标可加至150mg每2周1次；英克西兰284mg初始注射，第3个月重复注射1次，之后每6个月注射1次，依从性显著优于每2周/每月注射的单克隆抗体，适合对注射依从性差的患者。3.安全性：PCSK9抑制剂不良反应轻微，注射部位局部反应发生率约为3%~5%，多为轻度，无需停药；无明显肝酶升高、肌病风险，长期安全性良好，对血糖无不良影响。（四）高甘油三酯血症的干预TG升高是糖尿病合并血脂异常的常见表型，TG≥1.7mmol/L即需干预，TG≥5.6mmol/L时急性胰腺炎风险升高5~10倍，需立即启动降TG治疗。1.干预目标：TG＜1.7mmol/L，对于合并LDL-C达标但TG仍升高（2.3~5.6mmol/L）的极高危患者，需进一步降低非HDL-C和RLP-C达标，同时降低ASCVD风险。2.治疗分层：TG1.7~2.2mmol/L：先启动生活方式干预3个月，若不达标加用降TG药物；TG2.3~5.6mmol/L：在生活方式干预基础上，若LDL-C已经达标，启动降TG药物治疗；若LDL-C未达标，先他汀治疗降低LDL-C，若TG仍不达标加用降TG药物；TG≥5.6mmol/L：立即启动降TG治疗，优先选用n-3脂肪酸或贝特类，待TG降至5.6mmol/L以下再评估LDL-C达标情况。3.常用降TG药物：高纯度n-3脂肪酸（EPA+DHA，纯度≥90%）：每日剂量2~4g，可降低TG20%~40%，安全性良好，不良反应轻微，仅少数患者出现恶心、腹胀等消化道反应。REDUCE-IT研究证实，高纯度二十碳五烯酸（EPA，纯度≥96%）4g/d可使他汀治疗后LDL-C达标、TG升高的糖尿病患者MACE风险降低25%，心血管死亡风险降低20%，因此本指南推荐优先选用高纯度EPA用于TG升高的极高危糖尿病患者。贝特类药物：主要降低TG30%~50%，升高HDL-C5%~15%，常用非诺贝特200mg每日一次，吉非贝齐因不良反应发生率高不推荐首选。贝特类与他汀联用时，非诺贝特的肌病发生率约为0.1%，安全性显著优于吉非贝齐，指南仅推荐非诺贝特与他汀联用。ACCORD研究亚组分析显示，对于糖尿病合并TG升高、HDL-C降低的患者，非诺贝特联合他汀可降低MACE风险12%，获益明确。贝特类和n-3脂肪酸联合：用于TG≥5.6mmol/L的患者，快速降低TG，预防急性胰腺炎，达标后可逐渐减量至单药维持。（五）其他调脂药物1.胆酸螯合剂：通过结合肠道胆酸减少胆固醇吸收，降低LDL-C15%~20%，但胃肠道不良反应明显，可升高TG，仅用于不耐受其他药物的患者，不推荐常规使用。2.脂蛋白(a)[Lp(a)]降低治疗：Lp(a)升高是糖尿病患者ASCVD的独立遗传危险因素，Lp(a)≥180mg/dl（≥430nmol/L）时ASCVD风险相当于LDL-C升高1mmol/L。目前我国已经获批注射用pelacarsen（靶向Lp(a)的小干扰RNA），可降低Lp(a)高达80%以上，推荐用于Lp(a)≥180mg/dl的极高危糖尿病患者，每1~3个月皮下注射一次，长期安全性良好。本指南建议糖尿病患者筛查Lp(a)，一次检测终生评估风险，对于升高的极高危患者可考虑pelacarsen治疗降低心血管风险。五、特殊人群调脂治疗（一）老年糖尿病患者（年龄≥65岁）1.风险分层：年龄≥65岁本身即为ASCVD主要危险因素，因此年龄≥65岁的糖尿病患者至少归为极高危Ⅱ，合并ASCVD归为极高危Ⅰ，LDL-C目标同普通成人。2.用药原则：推荐起始小剂量中等强度他汀，根据血脂达标情况和耐受性逐渐调整，避免大剂量他汀；对于合并肾功能不全的老年患者，优先选择经肾脏排泄少、对肾功能影响小的他汀（如阿托伐他汀、匹伐他汀）；若小剂量他汀不耐受，可联合依折麦布+PCSK9抑制剂，同样可安全达标，不推荐为了达标盲目增加他汀剂量。3.安全性：老年患者基础疾病多，合并用药多，需注意药物相互作用，普伐他汀、匹伐他汀药物相互作用少，更适合合并使用多种药物的老年患者。研究显示，年龄≥75岁的糖尿病患者接受他汀联合PCSK9抑制剂治疗，仍可显著降低ASCVD风险，只要耐受性良好，不需要停药。（二）慢性肾脏病（CKD）合并糖尿病糖尿病是CKD的首要病因，我国约50%的CKD由糖尿病导致，糖尿病合并CKD患者ASCVD风险是肾功能正常糖尿病患者的2~3倍，属于极高危人群。1.目标值：所有分期的糖尿病CKD患者，G1~G5期均按极高危分层，合并ASCVD归为极高危Ⅰ，LDL-C目标同前。2.用药选择：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀可用于eGFR≥30ml/min/1.73m²的患者，不需要调整剂量；eGFR＜30ml/min/1.73m²的患者，推荐阿托伐他汀，起始剂量10mg；依折麦布可用于所有分期CKD，eGFR＜30ml/min/1.73m²不需要调整剂量；PCSK9抑制剂不需要根据肾功能调整剂量，安全性良好，可用于所有分期CKD，包括透析患者；非诺贝特eGFR＜30ml/min/1.73m²禁用，eGFR30~59ml/min/1.73m²减量至100mg每日一次。3.透析患者：透析患者ASCVD风险极高，他汀治疗可降低心血管死亡风险，可耐受者继续维持他汀治疗，不耐受者用依折麦布+PCSK9抑制剂治疗。（三）妊娠糖尿病糖尿病合并妊娠妊娠期间禁止使用他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂等调脂药物，所有调脂药物均可能对胎儿发育产生潜在不良影响。仅生活方式干预无法降低TG至安全范围且TG≥10mmol/L时，可在充分知情同意下使用高纯度n-3脂肪酸，降低急性胰腺炎风险。分娩后6周复查血脂，根据产后风险分层启动调脂治疗，哺乳期禁用他汀等调脂药物。（四）1型糖尿病T1DM患者血脂异常发生率随病程延长显著升高，病程≥10年直接归为极高危Ⅱ，合并ASCVD归为极高危Ⅰ，调脂治疗目标、药物选择同T2DM；年龄＞40岁的T1DM患者，即使血脂正常，也推荐启动中等强度他汀治疗，一级预防ASCVD。（五）糖尿病合并急性冠脉综合征/冠脉血运重建糖尿病合并ACS或接受冠脉支架/搭桥手术的患者，均属于极高危Ⅰ，LDL-C目标＜1.4mmol/L且较基线降幅≥50%。推荐入院24小时内启动中等强度他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂联合治疗，快速降低LDL-C，围术期使用PCSK9抑制剂可使30天内LDL-C达标率从30%升高至85%，降低围术期不良心血管事件风险22%。六、血脂达标后管理与长期随访1.达标后维持治疗：LDL-C达标后需长期维持调脂治疗剂量，不可随意停药，研究显示他汀停药后LDL-C会反弹至治疗前水平，ASCVD风险回升30%以上；PCSK9抑制剂停药后LDL-C会在3~6个月逐渐回升，因此需要长期维持治疗，英克西兰