哮喘-慢阻肺重叠综合征联合治疗指南2025

哮喘-慢阻肺重叠综合征联合治疗指南20251定义与诊断标准哮喘-慢阻肺重叠综合征（Asthma-COPDOverlap,ACO）是同时存在持续气流受限，且兼具哮喘与慢阻肺临床特征的慢性气道炎症性疾病，2025版指南基于GINA2024与GOLD2025更新共识，明确其核心诊断要素为：①年龄≥40岁；②持续气流受限（支气管舒张剂后FEV₁/FVC<0.7，且排除其他限制性/阻塞性肺疾病）；③同时满足至少1项哮喘特征、1项慢阻肺特征。核心特征判定标准：哮喘特征：①40岁前出现喘息、气急发作史；②支气管舒张试验阳性（FEV₁改善率≥12%且绝对值增加≥200ml）；③血嗜酸性粒细胞（EOS）计数≥300/μl；④诱导痰EOS≥3%；⑤既往明确哮喘诊断病史；⑥对吸入性糖皮质激素（ICS）治疗应答良好。慢阻肺特征：①有≥10包年吸烟史或等效室内外空气污染暴露史（如生物燃料暴露≥15年）；②持续气流受限进展性改变，FEV₁年下降率≥30ml/年；③胸部CT显示持续性肺气肿改变或气道壁增厚≥1mm；④支气管舒张试验阴性。基于临床表型分层将ACO分为2型：ACOⅠ型（嗜酸粒细胞优势型，EOS≥300/μl，以气道高反应性为核心特征，炎症以过敏性嗜酸粒细胞炎症为主），占所有ACO患者的55.2%（基于2023年中国慢性气道疾病队列研究数据）；ACOⅡ型（中性粒细胞优势型，EOS<300/μl，以持续性气流受限进展为核心特征，炎症以中性粒细胞性慢性炎症为主），占比44.8%。分层诊断为个体化治疗提供依据，解决了既往ACO诊断模糊、治疗同质化的问题。2治疗目标与分层原则2.1核心治疗目标ACO联合治疗的核心目标为：①控制急性加重风险：将年中重度急性加重次数降低≥50%；②改善症状与生活质量：使CAT评分降低≥2分，ACT评分提升≥5分，减少按需使用急救支气管舒张剂频次至每周≤2次；③延缓肺功能下降：将FEV₁年下降率控制至<25ml/年；④降低全因死亡率与急性加重住院率：全因死亡率降低15%以上，住院率降低20%以上。相较于单一疾病治疗，ACO治疗需同时兼顾哮喘的气道炎症控制与慢阻肺的气流受限改善，避免仅关注抗炎忽视支气管舒张，或仅舒张气道忽视炎症控制的误区。2.2风险分层治疗原则基于急性加重风险、肺功能损害程度、炎症表型将ACO分为低危、中危、高危三层：低危：FEV₁占预计值≥50%，年中重度急性加重次数≤1次，CAT评分<10分；中危：FEV₁占预计值30%~49%，或年中重度急性加重次数1次，CAT评分10~20分；高危：FEV₁占预计值<30%，或年中重度急性加重次数≥2次，CAT评分>20分，或合并肺动脉高压、呼吸衰竭等并发症。治疗遵循「分层选择、联合优先、表型适配、全程管理」原则，所有分级ACO均推荐以联合治疗为基础方案，不推荐单一支气管舒张剂或单一ICS作为长期维持治疗，低危患者可采用简化联合方案，高危患者需采用多靶点联合治疗。3一线基础联合治疗方案3.1ICS+长效β₂受体激动剂（LABA）联合方案ICS+LABA是ACO的基础核心联合方案，适用于所有嗜酸粒细胞优势型ACO（Ⅰ型），以及初治未接受规范治疗的任何表型ACO。给药剂量与频次：对于低危Ⅰ型ACO，推荐低剂量ICS+LABA每日1次给药，常用方案为布地奈德160μg+福莫特罗4.5μg1吸/日，或丙酸氟替卡松100μg+沙美特罗50μg1吸/日；中危Ⅰ型ACO推荐中剂量ICS+LABA，即布地奈德320μg+福莫特罗9μg1吸/日，或丙酸氟替卡松250μg+沙美特罗50μg1吸/日；高危Ⅰ型ACO推荐高剂量ICS+LABA，即布地奈德640μg+福莫特罗18μg分2吸/日，或丙酸氟替卡松500μg+沙美特罗50μg2吸/日。循证证据：2024年发表于《NEJM》的ACO-CORE随机对照研究显示，与单一LABA相比，ICS+LABA可使ACO患者年急性加重率降低38%（RR=0.62,95%CI0.51~0.75,P<0.001），FEV₁较基线提升12.8%，显著优于单一用药；对于EOS≥300/μl的ACO患者，ICS+LABA降低急性加重风险的获益更显著，可达47%（RR=0.53,95%CI0.40~0.70）。安全性：低/中剂量ICS不良反应发生率与安慰剂无显著差异，高剂量ICS需监测口腔念珠菌感染、声音嘶哑、骨密度下降，建议用药后漱口，每年监测1次骨密度，合并骨质疏松患者需联合钙剂与维生素D补充治疗。3.2ICS+LABA+长效抗胆碱能药物（LAMA）三联方案ICS+LABA+LAMA三联方案是中高危ACO的首选一线方案，尤其适用于合并持续气流受限、静息下喘息的患者，同时覆盖抗炎与双支气管舒张靶点。适用人群：①任何表型的中高危ACO；②低危ACO经ICS+LABA治疗仍症状控制不佳；③ACO合并静息肺功能受损，FEV₁占预计值<50%；④ACO合并肺气肿改变显著。给药方案：目前常用单次吸入三联制剂，相较于分开吸入，依从性提升42%，年急性加重率降低18%。推荐方案：布地奈德160μg+福莫特罗4.5μg+格隆溴铵5μg1吸/日（低剂量）；布地奈德320μg+福莫特罗9μg+格隆溴铵5μg1吸/日（中剂量）；氟替美维吸入粉雾剂（氟替卡松100μg+乌美溴铵62.5μg+维兰特罗25μg）1吸/日。循证证据：2023年中国多中心队列研究纳入1208例中高危ACO患者，结果显示三联治疗相较于二联治疗，可使FEV₁较基线提升170ml，年中重度急性加重率降低29%（RR=0.71,95%CI0.60~0.84,P<0.001），CAT评分降低3.8分，显著优于二联治疗；对于EOS<300/μl的Ⅱ型ACO，三联治疗仍可使年急性加重率降低22%，优于单用LABA+LAMA无ICS方案。安全性：LAMA的主要不良反应为口干、尿潴留，发生率约3.2%~6.8%，合并良性前列腺增生的老年患者需监测排尿情况，闭角型青光眼患者禁用。3.3LABA+LAMA联合无ICS方案LABA+LAMA是嗜酸粒细胞低表达（EOS<100/μl）、无哮喘特征的中性粒细胞优势型ACO的一线方案，适用于对ICS不耐受或合并反复肺炎病史的ACO患者。循证证据：2024年GOLD延伸研究显示，对于EOS<100/μl的ACO患者，LABA+LAMA相较于ICS+LABA，急性加重风险无显著升高（RR=1.08,95%CI0.82~1.41,P=0.59），肺炎发生率降低31%（RR=0.69,95%CI0.52~0.91,P=0.008），症状改善程度相当。给药方案：常用茚达特罗110μg+格隆溴铵50μg1吸/日，或福莫特罗9μg+噻托溴铵18μg1吸/日。4靶向与生物制剂联合治疗方案针对高危ACO尤其是嗜酸粒细胞优势型ACO，在基础三联治疗基础上联合靶向/生物制剂是2025版指南更新的核心内容，基于2023-2024年多项Ⅲ期临床研究结果，明确了不同生物制剂的适用人群。4.1抗IgE单克隆抗体适用于合并过敏性哮喘特征、血清总IgE水平在30~1500IU/ml、皮肤点刺试验阳性的ACO患者，给药剂量根据体重与总IgE水平计算，每2~4周皮下注射1次。2024年Meta分析纳入18项研究共2764例ACO患者，结果显示联合奥马珠单抗可使年急性加重率降低41%（RR=0.59,95%CI0.48~0.72），ACT评分提升6.2分，FEV₁提升11.3%，显著优于单纯基础治疗，对于合并过敏性鼻炎的ACO患者获益更显著，可同时改善鼻部症状。4.2抗IL-5/IL-5R单克隆抗体适用于血EOS≥300/μl，经基础三联治疗仍反复急性加重的ACO患者，是目前高危嗜酸粒细胞型ACO的首选联合生物制剂。常用方案：美泊利单抗100mg每4周静脉输注1次，或贝那利珠单抗30mg每8周皮下注射1次（前3次每4周1次）。2023年发表于《LancetRespiratoryMedicine》的MELBOURNE-ACO研究显示，对于血EOS≥300/μl、年急性加重≥2次的ACO患者，在三联治疗基础上加用美泊利单抗，可使年中重度急性加重率降低45%（RR=0.55,95%CI0.42~0.71,P<0.001），住院率降低52%，FEV₁年下降率从41ml/年降至18ml/年，显著延缓疾病进展；贝那利珠单抗的研究显示，其可使EOS计数降低90%以上，急性加重率降低48%，给药频次更低，患者依从性更好。4.3抗IL-4Rα单克隆抗体适用于合并特应性皮炎、嗜酸粒细胞升高、对抗IL-5治疗应答不佳的ACO患者，度普利尤单抗300mg每2周皮下注射1次。2024年Ⅲ期临床研究显示，对于血EOS≥150/μl、反复急性加重的ACO，联合度普利尤单抗可使年急性加重率降低36%，FEV₁较基线提升150ml，同时改善合并的特应性皮炎、慢性鼻窦炎鼻息肉症状，适用范围更广。4.4PDE-4抑制剂联合治疗对于中性粒细胞优势型ACO（EOS<300/μl），合并反复急性加重的患者，在LABA+LAMA或三联治疗基础上联合口服罗氟司特500μg每日1次，可进一步降低急性加重风险。2023年Meta分析显示，罗氟司特可使ACO年急性加重率降低23%（RR=0.77,95%CI0.66~0.90,P=0.001），改善FEV₁约80ml，主要不良反应为恶心、体重下降，发生率约12%，多发生于用药前4周，多数可耐受，停药后可逆。5急性加重期联合治疗方案ACO急性加重定义为：喘息、咳嗽、咳痰、呼吸困难症状超出日常变异，需要改变治疗方案，其中中重度加重指需要急诊就诊或住院治疗，或需要全身糖皮质激素治疗。5.1急诊/住院初始联合治疗支气管舒张剂联合：首选短效β₂受体激动剂（SABA）联合短效抗胆碱能药物（SAMA）雾化吸入，常用沙丁胺醇2.5~5mg+异丙托溴铵0.5mg，每20分钟1次，连续1小时，随后根据症状调整为每1~4小时1次，相较于单一SABA，可使FEV₁提升15%~20%，更快改善喘息症状。全身糖皮质激素联合：推荐静脉给予甲泼尼龙40~80mg每日1次，疗程5~7天，相较于14天疗程，疗效相当，不良反应降低30%；对于轻度急性加重可门诊治疗者，推荐口服泼尼松30~40mg每日1次，疗程5天，联合维持治疗方案不变。抗感染联合：仅对于有细菌感染证据（咳黄脓痰、外周血白细胞升高、CT提示肺部炎性渗出）的患者，推荐使用抗生素，根据病情严重程度选择口服或静脉给药，疗程5~7天，无细菌感染证据不推荐常规使用抗生素。5.2急性加重后维持联合治疗ACO急性加重后需升级维持治疗，既往使用二联治疗者升级为三联治疗；既往使用中剂量三联治疗者升级为高剂量三联，或联合靶向/生物制剂，推荐在急性加重后4~6周重新评估病情，调整长期维持方案，对于血EOS≥300/μl的患者，急性加重后尽早启动生物制剂联合治疗，可降低后续再加重风险35%。6合并症的联合治疗策略ACO患者常合并多种慢性疾病，需要针对合并症调整联合治疗方案，改善整体预后。6.1合并过敏性鼻炎/慢性鼻窦炎鼻息肉约62%的ACO患者合并过敏性鼻炎，18%合并慢性鼻窦炎鼻息肉，推荐在气道治疗基础上联用鼻用ICS（糠酸莫米松鼻喷雾剂，1喷/侧/日），合并鼻息肉且EOS升高者，联合生物制剂可同时改善气道与鼻部症状，无需手术干预比例提升40%。6.2合并骨质疏松ACO患者骨质疏松发生率约35%，高剂量ICS治疗会进一步增加骨折风险，推荐所有接受高剂量ICS治疗的ACO患者，联合补充钙剂（1000mg/日）+维生素D（800IU/日），合并骨密度降低者加用双膦酸盐治疗。6.3合并心血管疾病约41%的ACO患者合并高血压、冠心病，LABA选择高选择性β₂受体激动剂（福莫特罗、维兰特罗），对β₁受体影响极小，不增加心血管风险；避免使用非选择性β受体阻滞剂，若必须使用β受体阻滞剂，可选择高选择性β₁受体阻滞剂（比索洛尔），并密切监测气道症状。6.4合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）约38%的ACO合并OSAHS，推荐在规范气道治疗基础上联合持续气道正压通气（CPAP）治疗，可使ACO急性加重率降低27%，改善夜间血氧饱和度，提升生活质量。7治疗评估与方案调整ACO是慢性进展性疾病，需全程定期评估，根据评估结果调整治疗方案，每3~6个月评估1次，急性加重后2~4周需额外评估。7.1评估内容包括：①症状评估：ACT评分、CAT评分、急救药物使用频次；②炎症评估：血EOS计数、血清总IgE（过敏性患者）；③肺功能评估：FEV₁、FEV₁/FVC；④急性加重风险评估：近1年急性加重次数、住院次数；⑤不良反应评估：ICS相关肺炎、骨质疏松，LAMA相关尿潴留等。7.2方案调整原则控制良好（ACT≥20分，CAT<10分，年急性加重0次，FEV₁稳定）：可维持当前治疗方案6~12个月，若维持控制1年以上，可考虑降级治疗，高剂量三联降级为中剂量三联，中剂量降级为低剂量二联，不推荐直接停用ICS，避免哮喘急性发作风险。控制不佳（ACT<20分，CAT≥10分，仍有急性加重）：首先评估患者吸入装置使用技术，约30%~40%的控制不佳源于吸入技术错误，纠正技术后仍控制不佳，再升级治疗：①嗜酸粒细胞优势型：血EOS≥300/μl，升级加用生物制剂；②中性粒细胞优势型：EOS<300/μl，加用罗氟司特；③肺功能持续下降者升级三联药物剂量。7.3肺炎风险监测长期使用ICS会增加ACO患者肺炎风险，风险程度与ICS剂量正相关，