作用于胆碱能系统的药物

作用于胆碱能系统的药物

传出神经系统包含运动神经系统和植物神经系统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包含交感神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经系统神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能神经冲动抵达神经末梢时，释放出乙酰胆碱(ACh)，和效应器细胞膜上受体结合，产生对应生理效应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。序言作用于胆碱能系统的药物2/71作用于胆碱能系统的药物3/71作用于胆碱能系统的药物4/71作用于胆碱能系统的药物5/71神经系统组成

胆碱能药品肾上腺素能药品镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药作用于胆碱能系统的药物6/71传出神经系统

传出神经系统药品作用步骤作用于胆碱能系统的药物7/71ACh合成、贮存、释放和消除1)合成：+胆碱AcCOAChAcACh

胆碱胆碱酯酶乙酸+作用于胆碱能系统的药物8/71作用于胆碱能系统的药物9/71拟胆碱药品和抗胆碱药品

拟胆碱药是一类含有与乙酰胆碱相同作用药品,用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引发疾病。

抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂,即和胆碱受体有高度亲和力,不过无内在活性,从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体相互作用,用于治疗因胆碱能神经系统过分兴奋所造成疾病。作用于胆碱能系统的药物10/71主要内容第一节

拟胆碱药

一、胆碱受体激动剂1、完全拟胆碱药2、毒蕈碱样作用拟胆碱药

3.选择性M1受体激动剂

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱机理2、可拟胆碱酯酶抑制剂第二节

抗胆碱药

一、M胆碱受体拮抗剂：1、莨菪生物碱类：2、合成类：（1）叔胺类（2）季铵类

二、N1受体拮抗剂

三、N2受体拮抗剂1、非去极化型药品（1）生物碱类（2）合成类；2、去极化型药品作用于胆碱能系统的药物11/71第一节拟胆碱药依据作用步骤和机制不一样,拟胆碱药分为胆碱受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。

一、胆碱受体激动剂

二、胆碱酯酶抑制剂作用于胆碱能系统的药物12/71

一、胆碱受体激动剂

胆碱受体主要分为两类：

一类是位于副交感神经节后纤维所支配效应器细胞膜上胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒草碱受体(M受体);

另一类是位于神经节细胞和骨能肌细胞膜上胆碱受体，对烟碱比较敏感，称为烟碱受体(N受体)。

作用于胆碱能系统的药物13/71胆碱受体激动剂

乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙酰胆碱本身不能成为治疗药品。原因是：①乙酰胆碱对全部胆碱能受体无选择性，造成产生副作用;②乙酰胆碱为季铵化合物，不易经过生物膜，因而生物利用度极低;③乙酰胆碱化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。

所以胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出合成药品，性质较稳定，而且对受体有较高选择性。作用于胆碱能系统的药物14/71乙酰胆碱结构乙酰胆碱分子是由三部分组成:乙酰氧基部分、亚乙基桥部分和三甲铵基阳离子部分。经过对各个部分结构改造，总结出以下构效关系:作用于胆碱能系统的药物15/713.拟胆碱药品构效关系

乙酰胆碱季铵阳离子与受体阴离子部位相结合,羰基碳原子与受体酯解部位相结合,这两个部位对拟胆碱活性有着主要作用。

作用于胆碱能系统的药物16/71"五原子规则”活性随链长度增加而快速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超出五个原子才能取得最大拟胆碱活性

（H－C－C－O－C－C－N)作用于胆碱能系统的药物17/71胆碱受体激动剂临床上使用胆碱受体激动剂主要有以下几类。

1、完全拟胆碱药

2、毒蕈碱样作用拟胆碱药3.选择性M1受体激动剂作用于胆碱能系统的药物18/711.完全拟胆碱药

完全拟胆碱药品作用与乙酰胆碱相同，既作用子M受体，也作用于N受体。如槟榔碱和氯化氨甲酰胆碱（又名卡巴胆碱)。

槟榔碱为天然产物,用作兽药,为兽用泻药和驱虫剂,主要用于绦虫感染。

卡巴胆碱是将乙酰胆碱分子中乙酰基以氨甲酰基取代而得到,对胆碱酯酶较稳定,作用强而持久,能够口服,但其既作用子M受体,也作用N受体,因而毒副反应较大,临床仅用于青光眼治疗。

作用于胆碱能系统的药物19/71作用于胆碱能系统的药物20/712.毒蕈碱样作用拟胆碱药

除毒蕈碱外,还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。它们只有M样作用而无N样作用,但对M受体亚型无选择性作用。作用于胆碱能系统的药物21/71氯醋甲胆碱

氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱季铵氮原子β位引人甲基而得,含有选择性M受体激动作用,而且不易被胆碱酯酶水解,其S构型异构体作用与乙酰胆碱相当,而只R构型异构体作用仅为乙酰胆碱l／240,临床用于治疗青光眼。作用于胆碱能系统的药物22/71氯贝胆碱

氯贝胆碱结合了氯化氨甲酰胆碱和氯醋甲胆碱结构特点,为选择性M受体激动剂,几乎没有N样作用,而且S构型异构体活性大大高于R构型异构体。其对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高,对心血管系统几无影响,临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致胃肠道或膀胱功效异常。因其不易被服碱酯酶水解,所以作用时间较长。作用于胆碱能系统的药物23/71毛果云香碱

毛果云香碱(匹鲁卡品)为天然产物,其结构与乙酰胆碱及其结构改造物相差甚远,含有M受体激动作用。毛果云香碱临床用其硝酸盐制成滴眼液,用于治疗原发性青光眼。作用于胆碱能系统的药物24/713.选择性M1受体激动剂M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统,M受体有不一样亚型,其中M1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节,与传递神经元兴奋冲动相关,包含大脑各种功效,如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功效调整,尤其是能调整记忆和学习方面高级认识过程。

作用于胆碱能系统的药物25/71作用于胆碱能系统的药物26/71阿耳茨海默病

(A1zheimerDisease,AD)

伴随人口老龄化和发病率提升,老年痴呆病防治显得越来越主要。常见阿耳茨海默病(A1zheimerDisease,简称AD)认知减退归因于皮层胆碱神经元变性和传导受阻,使突触后M1受体处于刺激不足状态,故选择性M1受体激动剂、乙酰胆碱释放增强剂以及使胆碱能活化胆碱酯酶抑制剂均可开发成AD治疗药。

以上述各种拟胆碱类药品为先导化合物进行结构改造研究,发觉一批M1受体选择性激动剂。如硫代匹鲁卡品等正进行AD治疗临床研究。作用于胆碱能系统的药物27/71

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

进入神经突触间隙乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)快速催化水解而失去活性。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药,经过抑制AchE,使乙酰胆碱在突触处浓度增高,从而增强并延长了乙酰胆碱作用。因为该类药品不与胆碱受体直接作用,属于间接拟胆碱药,临床上主要用于治疗青光眼和重症肌无力症。近年来开发上市乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于抗老年性痴呆。

作用于胆碱能系统的药物28/711.乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱机理

作用于胆碱能系统的药物29/71作用于胆碱能系统的药物30/71乙酰胆碱酯酶抑制剂

不可逆胆碱酯酶抑制剂——假如所生成酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分迟缓，则在相当长一段时间内造成乙酰胆碱酯酶全部抑制。使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引发支气管收缩，继之惊厥，最终造成死亡，这种不可逆胆碱酯酶抑制剂(如有机磷毒药)对人体是非常有害;

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂——假如所生成酰化乙酰胆碱酶能够水解生成原来有活性胆碱酯酶，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

作用于胆碱能系统的药物31/712.可逆胆碱能酶抑制剂

毒扁豆碱是西非洲出产毒扁豆命中提取一个生物碱,是最早用于临床可逆性胆碱酯酶抑制剂,其拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍,曾在临床上使用多年,用于青光眼治疗。仍因为天然资源有限,不易合成,水溶液很不稳定,而且毒性较大,现已少用。人们进行其合成代用具研究。

作用于胆碱能系统的药物32/71

毒扁豆碱结构改造

对毒扁豆碱进行结构改造发觉：

三环结构并不是必需，能够用芳香胺代替;

引入季铵离子能够增强其与胆碱酯酶结合，同时可降低中枢作用。

毒扁豆碱酯基水解后，则失去抑酶活性，出此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。

因为N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N，N-二甲基氨基甲酸能，则稳定性增加，不易水解。

所以，找到了疗效更加好合成代用具，有溴新斯明，溴吡斯明、苄吡溴铵等，均为可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床用于重症肌无力及于术后腹气胀及尿潴留等。作用于胆碱能系统的药物33/71作用于胆碱能系统的药物34/71加兰他敏

加兰他敏(Galanthamine)是从石蒜科植物中提取一个生物碱,临床用具氢溴酸盐,含有抗胆碱酯酶作用,临床主要用于治疗小儿麻痹症后遗症、进行性肌营养不良症及重症肌无力等。因为其易透过血脑屏障,能显著抑制大脑皮层胆碱酯酶,提升大脑皮层乙酰胆碱浓度,有可能用于治疗老年性痴呆。作用于胆碱能系统的药物35/71新型胆碱酯酶抑制剂

开发新型胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药研究热点,近年来,相继有许多新型抗胆碱酯酶药被开发出来,仍属于可逆性胆碱酯酶抑制剂,用于治疗和减轻阿尔茨诲默病一些症状作用于胆碱能系统的药物36/71

他克林为氨基丫啶类化合物,其抑制胆碱能酶强度比毒扁豆碱弱,但对AD症状有惊人改进,1993年被美国FDA同意,成为第一个用于治疗AD症药品。

作用于胆碱能系统的药物37/71多萘培齐于l997年获FDA批难,成为第二个用于治疗AD症胆碱能酶抑制剂,每日口服一次,用药方便,而且不引发肝毒性。

作用于胆碱能系统的药物38/71雷沃斯明雷沃斯明是用于治疗AD症第三个胆碱酯酶抑制剂,于1997年上市。作用于胆碱能系统的药物39/71第二节抗胆碱药

胆碱能神经系统兴奋性低下引发病理状态须用拟胆碱药治疗,胆碱能神经过分兴奋引发病理状态也需要药品治疗。处理这一问题两种方法是抑制乙酰胆碱生物合成或释放和阻止乙酰胆碱同受体作用。

即使已经找到能抑制乙酰胆碱生物合成化合物,但还未能到达临床使用要求。当前临床使用抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体相互作用,即胆碱受体拮抗剂。它不妨碍乙酰胆碱在神经末梢释放,但能够与胆碱受体结合,妨碍乙酰胆碱同其受体相互作用,干扰由胆碱能神经传递引发生理功效。

作用于胆碱能系统的药物40/71抗胆碱药分类

按作用部位和阻断受体亚型不向，抗胆碱药可分为三类。(1)M受体阻断剂

（2)N1受体阻断剂

（3)N2受体阻断剂

作用于胆碱能系统的药物41/71(1)M受体阻断剂

它能阻断节后胆碱能神经支配效应器上胆碱受体，展现散大瞳孔.加紧心率，抑制腺体分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解痉止，也可散瞳。作用于胆碱能系统的药物42/71(2)Nl受体阻断剂

又称神经节阻断药。在交感和副交感神经节它能选择性地占据N1受体控制离子通道或与N1受体结合,稳定突触后膜,竞争性地妨碍递质乙酰胆碱与NI受体结合,从而阻断神经冲动在神经节中传递。这类药品临床上主要用于治疗高血压。如美加明(Mecamylamine)和樟磺咪芬(TrMethaphan)(见心血管系统药品一章)。作用于胆碱能系统的药物43/71(3)N2受体阻断剂

阻止乙酰胆碱与神经肌肉终板膜上N2受体结合,妨碍神经冲动传递,引发骨骼肌松弛,临床作为外周性肌松药,用于全麻辅助药。作用于胆碱能系统的药物44/71一、M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂按结构可分为莨菪生物碱类和合成类两种。1、莨菪生物碱类2.合成类作用于胆碱能系统的药物45/711.莨菪生物碱类

莨菪生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取生物碱,其中在临床上使用主要有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱(Anisodine)等。作用于胆碱能系统的药物46/71阿托品

是茄科植物中普遍存在生物碱—(-)莨菪碱外消旋体,现已采取全合成法制备,临床用其硫酸盐,主要用于治疗各种内脏绞痛等。

作用于胆碱能系统的药物47/71东莨菪碱

东莨菪碱是从分离莨菪碱后剩下母液中分离得到，为左旋体，临床惯用其氢溴酸盐.其解痉作用和阿托品类似.但对中枢神经抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。

作用于胆碱能系统的药物48/71山莨菪碱和樟柳碱山莨菪碱和樟柳碱是20世纪60年代中国学者从糖古特莨菪中分离得到天然产物,均为左族体,人工合成山莨菪碱为外消旋体。山莨菪碱作用弱干阿托品,但毒性较低,临床适合用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症治疗。樟柳碱作用较阿托品弱,毒性亦较小,适合用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、震颤麻痹治疗。作用于胆碱能系统的药物49/712.合成类

颠茄生物碱类抗胆碱药因为药理作用广泛,临床应用时常引发各种不良反应,如口干、视力含糊、心悸等。所以对阿托品进行结构改造,目标是寻找选择性高、作用强、毒性低合成类抗胆碱药。

作用于胆碱能系统的药物50/71阿托品结构改造

分析阿托品和乙酰胆碱结构,发觉二者很相同,都有氨基醇酯结构,只是阿托品酰基部分带有较大取代基—苯基,这对M受体阻断功效十分主要。以后发觉酯键并不是抗胆碱活性所必需,能够去掉,而氨基部分能够是叔胺也能够是季铵,所以设计合成了各种叔胺类和季铵类抗胆碱药。作用于胆碱能系统的药物51/71(1)叔胺类

叔胺类M受体阻断剂解痉作用较显著,同时也含有抑制胃酸分泌作用。该类药品品种较多,如贝那替嗪(又名胃复康)、阿地芬宁、苯海索、丙环定、吡哌立登等。作用于胆碱能系统的药物52/71

苯海索、丙环定和吡啶立登属于双环丙醇胺类,没有酯结构。因其疏水性大,更易进入中枢,为中枢性抗胆碱药,抑制中枢内乙酰胆碱作用,可治疗帕金森症引发震颐、肌肉强直和运动功效障碍。作用于胆碱能系统的药物53/71哌仑西平、替仑两平

哌仑西平、替仑两平等是近年来发觉选择性Ml受体拮抗剂,为含内酰胺三环化合物,属叔胺类。可选择性作用于胃肠道M1受体,抑制胃酸、胃蛋白酶分泌,对胃及十二指肠溃疡疗效显著,副作用较小。

作用于胆碱能系统的药物54/71（2)季铵类

季铵类药品因不易经过血脑屏障,所以对中枢副作用降低。该类药品对胃肠道平滑肌解痉作用较强,并有不一样程度神经节阻断作用。

作用于胆碱能系统的药物55/713.构效关系

1.R1和R2部分为较大基团，经过疏水性力或范德华力与M受体结合，妨碍乙酰胆碱与受体靠近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更加好。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。作用于胆碱能系统的药物56/712.R3能够是H，OH，CH2OH或CONH2。因为R3为OH或CH2OH时，可经过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂R3为OH。

作用于胆碱能系统的药物57/71合成M受体拮抗剂构效关系3.多数抗胆碱药结构中X是酯键-COO-，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，X可是-O-或去掉作用于胆碱能系统的药物58/71合成M受体拮抗剂构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5.环取代基到氨基氮原子之间距离，以n=2为最好，碳链长度普通在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

作用于胆碱能系统的药物59/71M胆碱受体拮抗剂结构特点M胆碱受体拮抗剂结构含有以下共同特点：①分子一端为正离子基团，与受体负离子部位综合;②分子另一端为较大环状基团，该基团可经过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体结合;③这两端由一定长度结构单元(如酯基)相连接;④分子中存在羟基能够增强约物和受体结协力。作用于胆碱能系统的药物60/71二、N1受体拮抗剂N1胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药,主要是阻断N1胆碱受体,切断神经冲动传导,使血管舒张,造成血压下降,用于高血压治疗。因为近年来出现了许多优异抗高血压药,神经节阻断药品已较少使用。

作用于胆碱能系统的药物61/71三、N2胆碱受体拮抗剂N2胆碱受体拮抗剂依据作用机制不一样可分为非去极化型和去极化型两大类1．非去极化性药品

非去极化型药品可和乙酰胆碱竞争性地与骨骼肌运动终板后膜上N2受体结合，结合后它们本身并不产生去极化作用，但能阻断乙酰胆碱去极化作用，从而使骨骼肌松弛。这类药品又称为竞争性肌松药，临床上肌松药多为这类。

非去极化型药品按起源又可分为：

（1)生物碱类

（2)合成类作用于胆碱能系统的药物62/71（1)生物碱类

最早用于临床肌松药是1935年从南美洲产防己科植物中提取出有效成份右旋氯化筒箭毒碱,广泛用作肌松药和辅助麻醉药,但因为其有麻痹呼吸肌危险,已少用。以后将简箭毒碱用碘甲烷季铵化,得到碘二甲箭毒碱,为双季铵结构,肌松作用增加9倍,为临床使用肌松药。作用于胆碱能系统的药物63/71生物碱类

中国学者从防己科植物中发觉了一些肌松作用良好药品,包含左旋筒箭毒碱、汉防己甲素等,将它们分别季铵化,则得到氯甲左箭毒和粉肌松,都有很强肌肉松弛作用。

作用于胆碱能系统的药物64/71锡肌松