抗结核药物超说明书用法指南总结2026

抗结核药物超说明书用法指南总结2026结核病仍然是全球重大的公共卫生问题。根据世界卫生组织（WHO）《2025年全球结核病报告》，2024年度全球估算新发患者约1070万例、死亡人数约123万例。我国同时面临结核病和耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）的较高疾病负担。超说明书用药是指药品使用的适应证、给药剂量、给药途径、疗程或适用人群等超出药品监督管理部门批准的说明书推荐范围的用法。随着贝达喹啉、利奈唑胺等抗结核新药上市及全口服短程方案证据不断更新，部分已被权威指南推荐的新药、新方案及特殊人群的用法未及时纳入我国现行药品说明书。同时，异烟肼、利福霉素、氟喹诺酮类及碳青霉烯类等药物在复杂耐药、药物不耐受及特殊人群中的超剂量、超疗程应用较为普遍。上述临床实践亟需在循证医学、法律规范和安全监测框架下予以规范。中华医学会结核病学分会在《抗结核药物超说明书用法专家共识（2023年更新版）》的基础上，围绕13种常用抗结核药物的超说明书适应证、剂量、疗程、给药途径、适用人群及安全监测问题，采用推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）体系和国际实践指南报告标准（RIGHT），系统评价了现有证据，形成了25条推荐意见。指南重点更新新药和全口服短程方案、传统药物优化剂量与替代应用、儿童及肺外结核用药、局部给药、药物安全监测和治疗药物监测（TDM），旨在为抗结核药物超说明书使用提供规范、可操作的循证依据。结核病仍是全球重大的公共卫生问题。根据世界卫生组织（WHO）《2025年全球结核病报告》，2024年全球估算新发结核病患者约1070万例，死亡约123万例。我国仍是结核病和耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）高负担国家之一［1］。近年来，随着贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺等药物及全口服短程方案的推广，结核病治疗策略不断更新。部分已获国内外指南推荐的适应证、剂量、疗程、给药途径及特殊人群用法尚未纳入我国现行药品说明书；同时，异烟肼、利福霉素类、氟喹诺酮类、氯法齐明及碳青霉烯类等药物在耐药、重症、药物不耐受及特殊部位结核病中的超说明书应用逐渐增加，亟需在循证医学、法律伦理和安全监测框架下予以规范。为规范抗结核药物超说明书用药，中华医学会结核病学分会在《抗结核药物超说明书用法专家共识（2023年更新版）》［2］基础上，依据GRADE体系和RIGHT报告规范，系统检索截至2025年6月10日的相关证据，并结合WHO最新指南等权威资料进行更新［3］，形成25条推荐意见。指南重点涉及新药和全口服短程方案、传统药物剂量优化、儿童及肺外结核用药、局部给药、药物安全监测和治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）。与2023年版专家共识相比，本指南重点更新了贝达喹啉、利奈唑胺、氟喹诺酮类及碳青霉烯类等药物在全口服短程方案、复杂耐药结核病和特殊人群中的应用证据与推荐；新增康替唑胺作为利奈唑胺不耐受或高毒性风险患者的替代选择，并将N-乙酰基转移酶2（N-acetyltransferase2，NAT2）基因型结合TDM用于异烟肼个体化剂量调整纳入推荐。预防性治疗方面，更新了3H₂P₂方案及MDR/RR-TB密切接触者使用左氧氟沙星预防性治疗的相关证据；安全性方面，进一步明确了基线评估、动态监测和不良反应处理要求。本指南旨在为临床规范开展抗结核药物超说明书用药提供循证依据。第一部分方法学一、指南发起机构与专家组成员本指南由中华医学会结核病学分会发起并组织制订。本次修订工作在推荐意见分级的评估、制订与评价（GRADE）中国中心的方法学指导下完成。二、指南工作组指南制订工作组由指南指导委员会、指南制订工作组、指南证据评价组和指南外审专家组构成。（1）指南指导委员会：由中华医学会结核病学分会组建成立。主要职责是确定指南主题和范围、组建制订工作组，并管理其利益声明、批准指南计划书、监督指南制订流程、审定全文，提供咨询和指导。（2）指南制订工作组：由结核病学、呼吸病学、儿科学等多学科临床专家，以及临床流行病学、药理学领域专家共同组成。主要职责包括构建人群、干预、对照、结局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）框架下的临床问题，指导证据检索和评价、证据分级和形成决策表，以及为推荐意见投票以达成共识。（3）指南证据评价组：由具备循证医学知识及能力的专业人员组成，其主要职责是完成文献检索和证据分级，制作证据总结表，形成推荐意见决策表。（4）指南外审专家组：由未直接参加本指南制订的相关领域专家组成，其职责主要是对形成的推荐意见进行审核，提出修改意见和建议。三、指南注册与计划书撰写本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（PREPARE）进行注册（注册号：PREPARE-2025CN682）。本指南的制订严格遵循《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》［4］，参考指南研究与评价工具Ⅱ（AGREEⅡ）质量评价框架，并按照卫生保健实践指南的报告条目（RIGHT）报告指南全文。四、指南使用者和应用的目标人群本指南适用于接诊对象包含结核病患者的医疗机构。指南的使用人群为临床医务工作者，特别是结核科、呼吸科、感染科、急诊科、儿科等相关科室医师。指南的目标人群为需要接受抗结核药物超说明书治疗的患者。五、临床问题的遴选和确定指南制订工作组系统分析国内外结核病治疗指南、抗结核药物使用共识，以及相关高质量系统评价，通过对相关领域专家、临床医师的深入访谈，初步形成临床问题。指南制订工作组以专家会议的形式，邀请多学科专家对临床问题的重要性进行评估，并补充重要但尚未纳入的问题。最终依据重要性评分遴选出本指南拟解决的临床问题。六、证据的检索工作组依据PICO原则对纳入的临床问题进行解构，系统检索PubMed/MEDLINE、Embase、CochraneLibrary、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和中文科技期刊全文数据库，检索时限为建库至2025年6月10日，语种和发表状态不限。纳入研究类型包括系统评价或Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究等，并补充检索相关指南及纳入研究的参考文献。七、证据的评价和分级证据评价组应用系统评价方法学质量评估工具（AMSTAR）对纳入的系统评价、荟萃分析进行方法学质量评价，采用偏倚风险评估（ROB）量表对纳入的随机对照试验进行评价，用纽卡斯尔-渥太华（NOS）量表对纳入的队列研究或病例-对照研究进行质量评价。评价过程由两名经过系统培训的指南证据评价组成员独立完成，当结果存在分歧时，通过咨询指南方法学专家解决。八、推荐意见的形成专家组基于证据小组提供的国内外证据总结表，同时考虑了患者的偏好与价值观、干预措施的成本、可及性等利弊平衡后，提出推荐意见，最终形成25条推荐意见。指南制订工作组多次召开在线共识会议，对本指南内容进行了充分的讨论，对于推荐强度等级、证据质量级别征询全体专家意见，获得70%以上的参与者认可作为通过。九、利益冲突声明与管理本指南工作组成员均填写了《<抗结核药物超说明书用法指南（2026）>利益冲突声明表》，均声明参与本指南制订与其近3年相关工作无经济利益冲突和学术利益冲突。十、指南的更新随着新证据的不断积累和临床实践经验的丰富，本指南计划在3~5年内对推荐意见进行更新修订，以确保推荐意见的时效性和科学性。更新方法将按照国际指南更新流程进行。十一、指南的传播与实施指南发表后，指南工作组将通过（1）全国及区域性结核病学术会议、诊疗培训班和继续医学教育项目开展专题解读；（2）组织撰写指南解读文章，并在结核病及相关专业学术期刊发表；（3）依托中华医学会结核病学分会、结核病防治机构及专业学术平台，通过官方网站和微信公众号等渠道推广指南，并收集临床实施反馈，为后续更新提供依据。第二部分总论一、超说明书用药基本原则超说明书用药（off-labeldruguse）是指药品在临床应用中其适应证、给药剂量、给药途径、疗程或适用人群等超出药品监督管理部门批准的说明书记载范围的用法。由于结核病，特别是耐药结核病的复杂性和治疗方案的个体化需求，超说明书用药情况相对较为多见。抗结核药物超说明书用药应遵循以下基本原则：（1）具有充分的循证医学证据支持；（2）充分评估获益与风险，仅在预期获益大于风险且缺乏适当替代治疗方案时使用；（3）须经过论证并获得患者或其法定监护人的知情同意；（4）建立规范的安全监测体系；（5）定期评估获益风险比。抗结核药物超说明书使用应以循证医学证据、现行指南和伦理规范为依据，严格把握用药指征、剂量、疗程及监测要求，并履行医疗机构规定的审核程序和知情同意。临床医师应定期评估获益与风险，及时识别和处理不良反应，避免无依据扩大使用范围。二、法律依据与临床意义【临床问题1】什么是抗结核药物超说明书用药？其法律依据和临床意义是什么？【推荐意见1】抗结核药物超说明书用药应具有明确的临床必要性和相应的循证医学证据，仅在尚无有效或更适宜的说明书内治疗手段等特殊情况下使用；应履行医疗机构规定的论证或审核程序，并获得患者或其法定监护人的明确知情同意（1，B）。推荐意见说明：依据《中华人民共和国医师法》第二十九条的规定，在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗［5］。我国超药品说明书用药管理指南提出，超说明书用药应具有临床必要性和循证医学依据，并规范开展知情同意、审核管理、不良反应监测和动态评价［6］。中国防痨协会《耐药结核病化学治疗指南》［7］，中华医学会结核病学分会《抗结核药物超说明书用法专家共识》（2023年更新版）［2］，以及WHO结核病治疗相关指南和操作手册［3，8］等为抗结核药物超说明书用药提供了临床实践依据。临床意义包括：（1）补充治疗选择：对于耐药结核病、重症结核病、肺外结核病及难治性结核病患者，当标准治疗方案因耐药、严重毒性反应或药物不可及等原因无法应用时，具有循证医学依据的超说明书用药可作为替代或补充治疗选择［9,10,11］；（2）优化治疗方案：通过扩展药物选择和优化给药方案，可改善药物暴露和治疗方案的有效性，部分患者可能获得更好的细菌学或临床结局，部分患者可缩短治疗疗程［9,10］；（3）满足特殊人群治疗需求：对于肝肾功能不全患者、儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女等特殊人群的生理特点和耐受性，在严格评估获益-风险比的基础上制定个体化治疗方案，实现精准治疗［11］；（4）应对复杂病例的决策：对于合并基础疾病、存在重要药物相互作用、严重药物不良反应或特殊病变部位的患者，规范的超说明书用药可在多学科评估和严密安全监测的基础上扩展可用的治疗手段。三、安全监测与管理要求【临床问题2】抗结核药物超说明书用药的安全监测要求有哪些？【推荐意见2】抗结核药物超说明书用药时，应建立个体化的药物安全性监测方法，根据所用药物毒性特点、患者自身情况、药物相互作用等制定系统化的监测方案（1，B）。推荐意见说明：抗结核药物超说明书用药的安全监测是保障患者用药安全的关键环节，需要建立系统性、规范的监测体系，并应考虑个体用药情况进行个体化监测方案制定［11,12］。用药前应完善基线评估，包括血常规检测（血红蛋白、白细胞、血小板计数）、肝肾功能检测（ALT、AST、胆红素、肌酐、尿素氮）、心电图检查、听力和视力（视野）基线评估，以及相关病史询问（过敏史、心脏病、肝肾疾病、神经系统疾病、血液系统疾病等）。根据拟使用药物及患者危险因素，必要时增加血清电解质（尤其是血钾）、血清白蛋白及血乳酸等检测，如使用可能延长QT间期的药物时关注血钾，使用德拉马尼时关注血清白蛋白，长期使用利奈唑胺或存在乳酸酸中毒风险时关注血乳酸。安全监测频率应根据药物毒性特征、治疗阶段、基线风险、合并用药和既往检查结果确定，不宜对所有超说明书药物设定统一频次。具体监测项目和频次见各药物推荐意见；出现异常结果、剂量调整或合并高风险药物时，应缩短监测间隔。不良反应发生时应采取分级管理，轻度不良反应时密切观察并增加监测频率，可继续用药；中度不良反应时考虑减量或暂停用药，根据情况调整治疗方案；重度不良反应时立即停药，给予相应处理，必要时住院治疗［11,12］。特殊人群需个体化监测，儿童患者应考虑到生长发育情况并按体重调整剂量，老年患者需注意认知情况并注意药物蓄积，肝肾功能不全患者应根据检测结果调整剂量和监测频率，妊娠期患者应根据结核病严重程度、药物妊娠期安全性资料及母胎获益-风险评估个体化选择治疗方案，并加强产科及胎儿监测。当出现毒性反应、治疗效果不佳、特殊人群用药或长疗程治疗（>6个月）等情况时，建议依据条件进行TDM［13,14］。抗结核药物超说明书用药的安全监测应以基线评估-动态监测-及时处理为核心，建立多学科协作机制，及时识别和处置不良反应，确保用药安全性和有效性［11,12］。第三部分超说明书用药药物一、异烟肼药物基本信息：异烟肼（isoniazid，INH）说明书批准的适应证主要为各型结核病的治疗，成人标准剂量为5mg/kg，1次/d，最大日剂量300mg；治疗疗程应根据结核病类型、病变部位及所采用的联合治疗方案确定。异烟肼10~15mg/kg等高剂量应用、特殊给药途径（雾化吸入、鞘内注射、胸腹腔内注入等）属于超说明书用药范围；NAT2基因型可结合TDM、疗效及安全性评价，为异烟肼个体化剂量调整提供参考。【临床问题3】异烟肼在结核病治疗中的超说明书适应证有哪些？【推荐意见3】异烟肼超说明书适应证包括：（1）对于异烟肼低水平耐药患者，可考虑应用高剂量异烟肼治疗；（2）高剂量异烟肼也可作为特定MDR/RR-TB短程方案的组成药物，但不应将其计为核心有效药物（2，C）。推荐意见说明：对于检出inhA相关突变、未检出提示高水平耐药的katG相关突变，且结合表型药敏或MIC判断异烟肼仍可能具有活性的患者，可在有效联合方案中考虑高剂量异烟肼；不应将其计为核心有效药物［3，7，11］。对于katG相关耐药，不建议仅依据基因检测结果常规使用高剂量异烟肼。在特定MDR/RR-TB短程治疗中，高剂量异烟肼是推荐标准短程治疗方案的组成部分［3，7，11］。【临床问题4】异烟肼超剂量用法的临床指征、推荐剂量及安全性监测是什么？【推荐意见4】对于低水平异烟肼耐药且异烟肼仍可能保留活性的MDR/RR-TB患者，可在有效联合方案中采用异烟肼10~15mg/kg，1次/d的高剂量方案，疗程按照所采用的完整方案确定（2，B）。对于部分重症、难治或考虑中枢神经系统药物暴露不足的结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）患者，可在强化期个体化考虑提高异烟肼剂量；儿童和青少年可采用异烟肼15~20mg/kg、1次/d；应常规补充维生素B₆，并加强肝毒性和神经毒性监测，必要时开展TDM（2，C）。推荐意见说明：高剂量异烟肼主要适用于异烟肼低水平耐药且仍可能保留药物活性的MDR/RR-TB患者，以及部分TBM强化期治疗。对于MDR/RR-TB，应结合分子药敏、表型药敏及最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）等结果判断其潜在活性，且不应将高剂量异烟肼作为核心有效药物［3，7，11］。对于TBM，异烟肼脑脊液穿透性良好，提高剂量可增加中枢神经系统药物暴露。成人TBM的最佳剂量及临床获益仍需进一步研究，应结合病情、耐受性及药物暴露情况个体化应用；儿童和青少年可参考WHO相关方案，考虑采用异烟肼15~20mg/kg、1次/d［15］。用药前应完成肝功能、血常规及周围神经系统基线评估。治疗期间应根据肝损伤风险加强监测，并常规补充维生素B₆，定期评估手足麻木、刺痛或疼痛等周围神经病变症状；必要时进行神经传导检查。对于疗效不佳、疑似吸收异常、肝肾功能损害或出现剂量相关不良反应者，有条件时可开展TDM，以指导个体化剂量调整［13,14］。【临床问题5】异烟肼超给药途径（雾化吸入、鞘内给药、胸腹腔内注入等）的适应证、给药方式及安全性考量是什么？【推荐意见5】在规范全身联合抗结核治疗基础上，对于气管支气管结核、TBM、伴顽固性积液的结核性胸膜炎或腹膜炎、单关节结核性关节炎及淋巴结结核等特定情形，可在专科团队评估后慎重个体化考虑异烟肼雾化吸入、支气管镜下注入、鞘内注射、胸腔或腹腔内注入、关节腔内注射、淋巴结内注射或透皮给药。具体剂量、给药频次及疗程见推荐意见说明，儿童及低体重患者应个体化调整（2，D）。推荐意见说明：在全身规范联合抗结核治疗的基础上，异烟肼局部给药可用于特定患者的辅助治疗。气管支气管结核可采用雾化吸入，0.1g/次、1~2次/d，10~20min/次。气管支气管结核或空洞性肺结核可采用支气管镜下注入，0.2~0.3g/次、1次/周，疗程4~8周［2，7，16］。TBM可在规范全身治疗基础上个体化考虑鞘内注射异烟肼，0.1g/次、1~2次/周［17］。伴顽固性积液的结核性胸膜炎或腹膜炎，可在充分引流后行胸腔或腹腔内注入，0.2~0.3g/次，1~2次/周。单关节结核性关节炎可行关节腔内注射，0.1~0.2g/次，1~2次/周。纵隔淋巴结结核可在超声支气管镜引导下行淋巴结内注射，0.1~0.2g/次，每1~2周1次；浅表淋巴结结核可酌情采用局部透皮给药。上述剂量主要为成人经验性参考剂量，尚缺乏统一的按体重给药依据，疗程根据局部病变改善情况确定；儿童、低体重患者等应进行个体化调整。安全性考量包括局部用药应与全身用药保持一致，严格无菌操作，监测局部反应和全身不良反应［2，7，16,17］。现有证据主要来自病例报告、小样本观察研究及临床经验，尚缺乏高质量随机对照研究支持。【临床问题6】异烟肼超说明书使用时，哪些患者可考虑开展TDM，NAT2乙酰化表型如何辅助个体化剂量调整？【推荐意见6】在具备血药浓度检测和专业结果解读条件时，可对接受高剂量异烟肼治疗，或存在治疗反应不佳、疑似吸收异常、显著药物相互作用、肝毒性高风险及其他药代动力学异常风险的患者开展TDM。有条件时可结合NAT2基因型推测的乙酰化表型，并在TDM、疗效和安全性评估基础上个体化调整剂量（2，B）。推荐意见说明：对于接受高剂量异烟肼治疗，或伴有治疗反应不佳、疑似吸收异常、显著药物相互作用、肝毒性高风险等情况的患者，可考虑开展TDM，以评估药物暴露并辅助剂量调整；儿童患者存在高剂量用药、重症结核、疗效不佳或药代动力学异常风险时亦可考虑［13,14］。采血前应确认给药剂量、服药时间及采样时间。通常检测服药后2h血药浓度（C₂h），作为估计峰浓度。标准剂量异烟肼的C₂h参考范围为3~6mg/L。高剂量治疗尚缺乏统一验证的固定目标浓度，应结合给药剂量、药物敏感性、治疗反应及不良反应综合判断，不宜仅依据单次血药浓度机械调整剂量［13,14］。NAT2基因多态性可显著影响异烟肼乙酰化速率和药物暴露［18,19］。快乙酰化型患者可能存在药物暴露不足，慢乙酰化型患者发生药物蓄积及肝毒性的风险较高。有条件时，可将NAT2乙酰化表型与TDM、临床疗效及安全性监测结果综合分析，指导个体化剂量调整；不建议仅依据NAT2基因型单独决定剂量或给药间隔。基因型指导剂量的随机研究提示其具有改善疗效和安全性的潜力，但具体策略仍需结合人群和临床验证。相关检测与剂量调整宜在有资质的医疗机构中开展［18,19］。二、利福霉素类药物药物基本信息：利福平（rifampicin，RFP）用于各类型结核病的治疗，说明书批准的标准剂量为10mg/kg，1次/d，最大剂量为600mg。利福平用于结核感染的预防性治疗、利福平15~35mg/kg等高剂量应用、局部给药途径使用；利福喷丁用于预防性治疗等属于超说明书范围。我国现行利福平说明书规定妊娠3个月以内孕妇禁用，3个月以上孕妇慎用。【临床问题7】利福平在结核病治疗中的超适应证、超剂量应用及局部给药途径的超说明书用法是什么？【推荐意见7】利福平超说明书用药主要包括以下方面：（1）结核感染预防性治疗可采用3个月异烟肼联合利福平方案（3HR）（1，B），也可采用4个月利福平单药方案（4R）（2，B）；（2）对于部分TBM患者，可在强化期个体化考虑高于常规剂量的利福平，但不建议常规使用（2，C）；（3）药物敏感肺结核中15~35mg/kg的高剂量利福平目前主要具有剂量优化和缩短疗程研究价值，不建议常规使用（2，C）；（4）雾化、支气管内、创口局部及超声透皮给药仅可作为规范全身治疗的辅助措施（2，D）；（5）妊娠期药物敏感结核病患者可在获益-风险评估基础上使用利福平，包括妊娠早期，并加强安全监测（2，C）。推荐意见说明：结核感染的预防性治疗，WHO指南及我国指南推荐可采用利福平单药方案治疗4个月（4R方案）或联合异烟肼方案治疗3个月（3HR方案）［20,21］。超剂量用法主要用于TBM以及部分敏感结核病。对于部分TBM患者，可在强化期考虑使用高剂量利福平。提高利福平剂量能够增加药物暴露，但其改善生存结局的证据尚不一致，应根据病情、药物耐受性和治疗方案个体化使用［22,23］。对于药物敏感肺结核，高剂量利福平（15~35mg/kg、1次/d）目前主要用于临床研究或在具备安全监测条件下开展的个体化剂量优化，不作为常规标准治疗。现有研究显示，提高利福平剂量可增加药物暴露并增强早期杀菌活性，但尚不足以支持其在一般药物敏感肺结核患者中常规应用以缩短总疗程或提高最终治愈率［24］。利福平局部给药仅可作为规范全身联合抗结核治疗的辅助措施。气管支气管结核可采用利福平注射液雾化吸入，0.3g/次、1~2次/日，疗程1~2个月，不建议使用粉针剂雾化；气管支气管结核或空洞性肺结核可经支气管镜注入利福平注射液，0.3~0.4g/次、1次/周，疗程1~2个月。淋巴结结核或结核性脓肿可将利福平粉针剂0.15~0.45g制成引流条，置于破溃处或手术切口内，每1~3d更换1次。超声透皮给药可使用含利福平0.15g的凝胶贴片，30min/次、1次/d。上述用法主要依据单中心、小样本观察研究，尚未形成统一标准［2，7］，超声透皮给药证据更为有限。治疗期间应严格无菌操作，监测局部反应、过敏反应及肝功能；严重肝功能损害者慎用，避免不规范间歇用药。我国现行利福平药品说明书将妊娠早期列为禁忌证，但WHO推荐妊娠期药物敏感结核病采用含利福平的标准联合治疗方案，我国结核病预防性治疗指南亦推荐含利福平方案［3，11，21］。基于现有指南及临床证据，妊娠期患者可在充分评估获益与风险后使用利福平；妊娠早期使用属于超说明书用药，应规范实施并加强安全监测。【临床问题8】利福喷丁在结核感染预防性治疗中的超说明书用法具体是什么？【推荐意见8】基于我国人群药代动力学和安全性资料，可采用3H₂P₂方案：异烟肼500~600mg/次、利福喷丁450~600mg/次，2次/周，疗程3个月（1，B）。推荐意见说明：WHO推荐3HP方案（异烟肼和利福喷丁，各900mg/次，1次/周，共12次，疗程3个月）在国外用于结核感染预防性治疗疗效确切［20，25］。我国人群研究显示，采用WHO推荐的3HP方案时，不良反应发生率较高，可能影响患者依从性及治疗完成率。基于我国人群药代动力学研究及多中心临床试验结果，推荐采用3H₂P₂方案（异烟肼500~600mg/次、利福喷丁450~600mg/次，2次/周，疗程3个月）。相关研究显示，该方案可降低不良反应发生率并提高治疗完成率，已被我国相关指南及专家共识推荐［21，26,27］。对于风湿免疫病患者，还可选择3HP-PUMCH方案：异烟肼5mg·kg-1·次-1、最大剂量300mg，1次/d；利福喷丁<50kg者450mg/次，体重≥50kg者600mg/次，2次/周，疗程3个月［26］。该方案通过降低异烟肼单次给药剂量，旨在改善治疗耐受性。利福喷丁与利福平之间可能存在交叉过敏，对利福霉素类药物严重过敏者不应使用。HIV感染者使用前应评估利福喷丁与抗逆转录病毒药物之间的相互作用。肝功能异常、妊娠期及合并多种药物治疗的患者，应在充分评估获益与风险后使用，并加强临床和实验室监测［20,21］。三、氟喹诺酮类药物药物基本信息：左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）说明书批准的适应证主要为呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染等社区获得性细菌感染性疾病，250~750mg/次，1次/d，疗程一般为7~14d。莫西沙星批准的适应证类似，标准剂量为400mg/次，1次/d。两者在结核病治疗中的应用，无论在适应证、剂量还是疗程上，均属于超说明书用药范围。【临床问题9】左氧氟沙星在结核病治疗中的超说明书适应证有哪些？【推荐意见9】对于氟喹诺酮敏感的MDR/RR-TB，左氧氟沙星是多种短程及较长疗程方案的重要组成药物（1，B）；对于利福平敏感、异烟肼耐药结核病，在排除氟喹诺酮耐药后，可将左氧氟沙星作为推荐方案的组成药物（2，D）；对于药物敏感结核病，仅在一线抗结核药物因严重不良反应或禁忌不能使用、标准方案无法组成时，可作为替代药物个体化使用（2，C）。推荐意见说明：左氧氟沙星具有良好的抗结核活性和组织穿透性，口服生物利用度高，是MDR/RR-TB长疗程方案中的A组核心药物，也是多个全口服短程治疗方案的重要组成药物［3，7，11］。在6个月BDLLfxC方案中，应根据氟喹诺酮药敏结果决定保留左氧氟沙星或氯法齐明：确认敏感时停用氯法齐明，确认耐药时停用左氧氟沙星，药敏结果未知时可暂时保留两者［3，11］。对于确认利福平敏感的异烟肼耐药结核病，在排除氟喹诺酮耐药后，可采用含左氧氟沙星的6个月（H）RZE-Lfx方案；左氧氟沙星应使用满6个月［3，11，28］。对于药物敏感结核病，不建议常规加用左氧氟沙星；仅在一线药物因严重不良反应或禁忌证不能使用、无法组成有效标准方案时，将其作为替代药物纳入个体化联合方案。对于MDR/RR-TB合并TBM，左氧氟沙星因脑脊液穿透性较好，可在确认或推定敏感的情况下作为个体化长疗程联合方案的优先组成药物之一。中枢神经系统、骨关节及多器官播散性MDR/RR-TB不适用常规6个月短程方案，应根据药物敏感性、病变部位及病情严重程度个体化确定治疗方案和疗程［3，11］。左氧氟沙星应根据体重、肾功能及所采用的治疗方案给药，成人推荐剂量为500~750mg，1次/d，最大剂量不超过1000mg/d，可根据体重、肾功能和必要时TDM结果调整剂量。氟喹诺酮药物敏感性结果不作为剂量调整依据。肾功能不全者应调整剂量或给药间隔；不能口服者可先静脉滴注，病情稳定后改为口服。疗程按照所采用的完整治疗方案确定。【临床问题10】左氧氟沙星在儿童结核病中的超说明书应用、剂量及安全性考虑是什么？【推荐意见10】左氧氟沙星可用于任何年龄儿童MDR/RR-TB治疗，剂量应根据年龄和体重分层确定。对于儿童药物敏感结核病，仅在一线抗结核药物因严重不良反应或禁忌不能使用、标准方案无法组成时，可作为替代药物个体化使用（2，B）。推荐意见说明：左氧氟沙星在儿童结核病治疗中的应用属于超说明书应用。左氧氟沙星可用于儿童MDR/RR-TB；对于药物敏感结核病，仅在一线抗结核药物因严重不良反应或禁忌不能使用、标准方案无法组成时作为替代药物；对于儿童TBM，可根据药物敏感性、病情及治疗方案个体化使用。儿童和青少年左氧氟沙星剂量应按照WHO现行年龄和体重分层方案确定，并根据体重变化、制剂规格及药代动力学特点及时调整；低龄和低体重儿童药代动力学变异较大，应优先采用儿童适宜剂型，并由具有儿童耐药结核病治疗经验的专科医师进行剂量确定和随访［11，15，29,30］。体重达到成人相应体重分层范围的青少年，可按照相应成人剂量给药。治疗疗程应根据所采用的完整治疗方案、病情严重程度、耐药谱及治疗反应确定。安全性方面，应定期询问和评估关节疼痛、肌腱疼痛、步态改变及活动受限等肌肉骨骼症状，同时关注头痛、头晕、睡眠障碍等神经系统反应，以及恶心、腹痛和腹泻等胃肠道反应。存在心脏病、电解质异常或合并使用其他延长QT间期药物时，应进行心电图监测。长期安全性研究显示，儿童长期使用左氧氟沙星期间严重肌肉骨骼不良事件较少，未观察到明确归因于左氧氟沙星的严重不良反应，但仍应实施规范随访［31］。儿童MDR-TB个体患者数据Meta分析显示，儿童接受适当联合治疗后总体治疗结局较好，但相关证据主要来自观察性队列［32］。儿童耐药结核病治疗复杂，应由儿童结核病专科团队制定方案并实施个体化安全监测。【临床问题11】左氧氟沙星用于暴露于MDR/RR-TB的密切接触者预防性治疗的超说明书用法及实施策略是什么？【推荐意见11】对经评估适宜接受结核预防性治疗的MDR/RR-TB患者密切接触者，在排除活动性结核病，并结合传染源药物敏感性结果、接触者个体风险及用药禁忌证后，推荐采用6个月每日左氧氟沙星方案（6Lfx）（1，B）。治疗期间应加强依从性支持，监测不良反应及结核病相关症状。推荐意见说明：WHO2024年结核预防性治疗指南推荐，对暴露于MDR/RR-TB的接触者采用6个月每日左氧氟沙星方案（6Lfx），该推荐为强推荐、中等确定性证据［20，33］。实施前应评估接触程度和持续时间、年龄、免疫状态、合并疾病、药物相互作用、用药禁忌及个人意愿，并通过症状筛查、胸部影像学检查以及必要时的病原学或分子生物学检测排除活动性结核病。应尽可能获得源病例的氟喹诺酮药物敏感性结果；如源病例已知对氟喹诺酮耐药，不应采用左氧氟沙星预防性治疗［20，33］。左氧氟沙星每日给药，疗程6个月，具体剂量应按照WHO2024年操作手册推荐的年龄和体重分层方案确定。作为临床试验剂量参考，V-QUIN试验采用成人10~15mg/kg、儿童15~20mg/kg，TB-CHAMP试验采用儿童15~20mg/kg，1次/d，最大日剂量均为750mg［20，33,34］。V-QUIN和TB-CHAMP两项随机对照试验分别以成人和儿童MDR/RR-TB家庭接触者为主。WHO对两项试验的合并分析显示，6Lfx可使1年内结核病发生风险降低约62%；后续个体参与者数据合并分析显示，结核病发生风险相对降低约60%［34］。安全性和耐受性存在年龄差异：儿童为主的TB-CHAMP试验耐受性较好，而成人为主的V-QUIN试验中3级及以上不良事件和因不良事件停药更为常见；合并分析还显示肌肉骨骼相关不良事件有所增加。因此，治疗期间应重点监测关节痛、肌痛、肌腱不适等氟喹诺酮相关不良反应，同时评估服药依从性及活动性结核病征象。实施6Lfx方案时，应结合源病例药敏结果、当地耐药流行病学资料及医疗机构的随访监测能力审慎开展，并积累我国人群的有效性和安全性数据。【临床问题12】莫西沙星的超说明书应用及心脏安全性监测要求是什么？【推荐意见12】莫西沙星可用于未检出氟喹诺酮耐药的MDR/RR-TB联合治疗（1，B）；对于耐药TBM，可个体化纳入联合方案，但800mg/d高剂量不宜常规使用（2，D）。长期、高剂量使用或与其他延长QT间期药物联用时，应监测心电图及血清电解质（1，C）。推荐意见说明：莫西沙星对结核分枝杆菌具有较强的抗菌活性和良好的组织穿透性。在MDR/RR-TB治疗中，莫西沙星是较长疗程方案中的A组核心药物，也是BPaLM等全口服短程方案的重要组成药物。使用前应尽可能获得氟喹诺酮药敏结果；如检出氟喹诺酮耐药，应根据具体方案停用莫西沙星或改用不含莫西沙星的有效方案［3，11，35］。对于药物敏感肺结核，WHO推荐含利福喷丁、莫西沙星、异烟肼和吡嗪酰胺的4个月2HPMZ/2HPM方案，但该方案目前尚未在我国推荐常规使用［36,37］。仅在一线抗结核药物因严重不良反应或禁忌不能使用、无法组成有效标准方案时，可将莫西沙星作为替代药物纳入个体化联合方案。对于耐药TBM，莫西沙星可在确认或认为敏感时作为个体化联合方案的组成药物。800mg/d高剂量可提高药物暴露，但尚无充分证据证实能够改善临床结局，因此不宜常规使用［22,23］。对于肺外MDR/RR-TB，可根据药物敏感性、病变部位及方案构成个体化使用；中枢神经系统、骨关节及多器官播散性结核应个体化确定方案和疗程［3，11］。儿童及青少年MDR/RR-TB患者可将莫西沙星纳入联合治疗方案，具体剂量应根据年龄、体重及WHO现行体重分层剂量确定［11，15］。低龄及低体重儿童应由儿童结核病专科团队评估，并选择适宜剂型和剂量。莫西沙星可引起QT间期延长。长期、高剂量使用或与贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明等延长QT间期药物联用时，应进行基线及治疗期间的心电图和血清电解质监测［3，11］。经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）较基线增加>60ms时，应复查心电图、纠正可逆因素并评估合并用药；QTcF≥500ms或出现有临床意义的室性心律失常时，应暂停可能导致QTcF延长的相关药物，纠正电解质等可逆因素，并根据各药物与QTcF延长的可能相关性及其在治疗方案中的重要性决定后续调整。对氟喹诺酮类药物过敏者禁用，其他高风险人群应个体化评估。【临床问题13】氟喹诺酮类药物的TDM策略是什么？【推荐意见13】对高剂量或长期使用氟喹诺酮类药物、疗效不佳、疑似药物暴露异常或存在影响药代动力学因素的抗结核治疗患者，可考虑开展TDM。左氧氟沙星Cmax8~12mg/L、莫西沙星Cmax3~5mg/L可作为经验性参考范围，而非固定治疗目标；监测结果应结合给药剂量、采样时点、治疗反应及不良反应综合解释（2，B）。推荐意见说明：氟喹诺酮类药物在抗结核治疗中普遍存在超说明书应用，建议有条件的医疗机构建立相应的TDM策略。TDM建议适用于以下情形：采用高剂量莫西沙星或左氧氟沙星、长疗程治疗、标准治疗下疗效不佳、发生严重药物不良反应，疑似胃肠道吸收异常、特殊人群（肾功能损害、老年患者、儿童、肥胖）、存在重要药物相互作用［13,14，38］。通常可在口服给药后1~2h采集峰浓度样本；若怀疑吸收延迟，可增加给药后4~6h样本。左氧氟沙星Cmax8~12mg/L、莫西沙星Cmax3~5mg/L可作为经验性参考范围，但并非绝对的疗效或毒性阈值；结果应结合采样时间、MIC、AUC、治疗反应及不良反应综合解释［13,14，38］。TDM结果应结合实际剂量、采样时间、药物敏感性、MIC、治疗反应和不良反应综合解释，不宜仅依据单次峰浓度机械增减剂量。左氧氟沙星主要经肾脏清除，肾功能损害时应优先根据肌酐清除率调整剂量或给药间隔，并在必要时结合TDM进一步优化。Pranger等研究显示，莫西沙星药物暴露及AUC0-24/MIC存在明显个体差异，对于合并利福平、MIC较高或疑似药物暴露不足的患者，可考虑开展TDM

［38］。四、噁唑烷酮类药物药物基本信息：噁唑烷酮类药物是一类通过抑制细菌蛋白质合成发挥作用的独特抗菌药物。利奈唑胺（linezolid，Lzd）批准用于革兰阳性菌感染，标准剂量为600mg/次、1次/12h，疗程为10~28d；长期使用可能导致骨髓抑制和周围神经病变。康替唑胺（contezolid，CZD）是新一代噁唑烷酮类药物，批准用于复杂性皮肤软组织感染，推荐剂量为800mg/次，1次/12h，其骨髓毒性和神经毒性可能较利奈唑胺低，但结核病长疗程使用的安全性证据仍有限。两药用于结核病治疗均属于超说明书用药，其剂量和疗程应根据具体治疗方案确定。【临床问题14】利奈唑胺在结核病治疗中的超说明书应用范围、适用人群和用药方法是什么？【推荐意见14】利奈唑胺的超说明书应用包括MDR/RR-TB（含pre-XDR-TB和XDR-TB）（1，B），耐药或难治性TBM（2，D），以及符合相应方案条件的非严重肺外MDR/RR-TB（2，C）；适用于成人及儿童患者。成人通常口服600mg、1次/d，儿童按年龄和体重分层给药，疗程根据具体联合方案确定（1，C）。推荐意见说明：利奈唑胺对药物敏感及耐药结核分枝杆菌均具有抗菌活性，是MDR/RR-TB长疗程方案中的A组核心药物，也是多个WHO推荐的6个月及改良9个月方案的重要组成药物，包括BPaL/BPaLM、BDLLfxC及改良9个月方案［3，11］；在9~11个月标准全口服短程治疗方案中，强化期替代乙硫异烟胺使用［8］。对于耐药、重症或常规方案治疗反应不佳的TBM，利奈唑胺因中枢神经系统药物暴露较好，可作为个体化联合方案的组成药物。成人及儿童回顾性研究提示，含利奈唑胺方案可能改善早期临床和脑脊液指标，但直接证据仍有限［39,40］。对于符合相应短程方案适用条件的非严重肺外MDR/RR-TB，可按照具体方案使用利奈唑胺；中枢神经系统、骨关节及多器官播散性等严重或复杂肺外MDR/RR-TB不应直接套用相应短程方案，应根据病变部位、严重程度和药物敏感性个体化确定长程治疗方案及疗程［3，11］。利奈唑胺的剂量和疗程应根据具体方案确定。在BPaL/BPaLM方案中，成人通常口服600mg、1次/d，原则上使用26周。ZeNix试验显示，600mg/次、1次/d、持续26周在疗效和安全性之间具有较好平衡，但未评价预设由600mg/次减至300mg/次的计划性降阶梯方案［41］。因此，在BPaL/BPaLM方案中，不建议在无毒性或异常药物暴露依据时常规计划性减量；发生骨髓抑制、周围神经病变、视神经病变或其他剂量相关毒性时，应根据严重程度及方案中其他有效药物情况减量、暂停或停用。儿童应按年龄和体重分层给药；老年患者通常不需仅因年龄调整剂量，但应加强血液学和神经系统毒性监测。妊娠期使用应充分权衡获益与风险。【临床问题15】利奈唑胺相关不良反应的监测、预防及管理策略是什么？【推荐意见15】长期使用利奈唑胺时，应重点监测骨髓抑制、视神经病变、周围神经病变及乳酸酸中毒，定期复查血常规并评估视功能和神经系统症状，必要时检测血乳酸及酸碱状态；发生明显毒性时，应根据严重程度减量、暂停或停用。应尽量避免与5-羟色胺能药物合用，确需合用时应加强监测（1，B）。推荐意见说明：长期使用利奈唑胺时，骨髓抑制、周围神经病变和视神经病变等不良反应较为突出，其发生风险与给药剂量、药物暴露及累积疗程有关［42,43,44］。用药前检查血常规，治疗初期可每2周监测1次血常规，以后酌情调整频次［11，42,43,44］。血小板<100×10⁹/L，血红蛋白<90g/L，中性粒细胞<1.5×10⁹/L可作为增加监测频率和重新评估治疗方案的预警值，而非统一的减量或停药阈值。出现进行性或有临床意义的骨髓抑制时，应结合严重程度采取减量、暂停、停用及支持治疗。应在用药前进行眼科基线检查（视力、视野、色觉检查），用药期间定期进行视力、视野检查。患者出现视力模糊、视力下降、色觉异常（特别是红绿色觉）、中心暗点或视野缺损等症状时，应立即停药并完善眼科评估，必要时进行光学相干断层扫描或视觉诱发电位检查［11，42,43,44］。治疗期间还应定期询问四肢麻木、刺痛或感觉减退等症状，必要时进行神经传导及感觉功能检查；症状持续进展或影响日常活动时，应根据严重程度减量、暂停或停用利奈唑胺。对于长期治疗、肝肾功能异常或出现不能解释的恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难等表现者，应检测血乳酸及酸碱状态；怀疑或确诊乳酸酸中毒时，应立即停药并给予相应处理［11］。利奈唑胺应尽量避免与5-羟色胺能药物合用；如无可替代治疗且必须合用，应评估调整相关药物的可行性，并密切监测5-羟色胺综合征。严重癫痫、未控制的高血压、妊娠及哺乳期或严重肝肾功能异常患者使用时，应充分评估获益与风险并加强监测。【临床问题16】利奈唑胺的TDM与个体化剂量调整策略是什么？【推荐意见16】对于利奈唑胺长疗程治疗，尤其是疗效不佳、发生严重不良反应、器官功能损害、极端体重或存在重要药物相互作用的患者，有条件时可开展TDM。利奈唑胺谷浓度、AUC及AUC/MIC应作为药物暴露的辅助指标综合解释；较高谷浓度与血液学和线粒体毒性风险增加相关，2~8mg/L仅可作为经验性参考范围，不应视为固定治疗窗（2，B）。推荐意见说明：利奈唑胺的治疗窗口窄，个体间药动学变异度高。对于长期治疗、治疗反应不佳、疑似药物暴露不足、发生骨髓抑制或神经毒性，以及存在肾功能损害、极端体重或显著药物相互作用的患者，可考虑开展TDM［14，45,46,47,48］。通常可在利奈唑胺达到稳态后采集下一次给药前的谷浓度样本。有限采样研究显示，谷浓度与利奈唑胺总体药物暴露具有较好的相关性，可用于辅助估算AUC和实施个体化给药［46］。既往研究提出，利奈唑胺谷浓度维持在2~7mg/L或2~8mg/L可能有助于兼顾疗效与血液系统安全性［45］；但结核病长期治疗队列显示，谷浓度达到约2~2.5mg/L时，贫血、血细胞减少或其他线粒体毒性风险已经可能升高［47］。因此，2~8mg/L只能作为经验性参考，不应理解为谷浓度低于8mg/L即不存在毒性风险。TDM结果应结合以下因素综合解释：（1）实际给药剂量和患者体重；（2）服药及采样时间；（3）病原菌MIC；（4）AUC及AUC/MIC；（5）细菌学和临床治疗反应；（6）血常规、视功能及周围神经系统表现；（7）肝肾功能和合并用药。不建议采用统一的机械剂量调整算法，剂量调整应结合治疗方案中其他有效药物数量、利奈唑胺的重要性、毒性严重程度及重复TDM结果综合决定。基于Nix-TB数据建立的药代动力学—毒效学模型显示，较高利奈唑胺暴露与贫血及周围神经病变风险增加相关，通过血红蛋白和神经病变症状监测指导减量可能减少严重毒性，但该策略仍需前瞻性验证［48］。调整剂量后，可在达到新的稳态后重新进行TDM。TDM的实施及监测频率应依据治疗阶段、剂量变化、不良反应及医疗资源确定。研究表明，TDM有助于识别过度暴露并辅助剂量调整，同时维持良好的细菌学疗效。此外，多项群体药动学研究已建立利奈唑胺剂量优化模型，可用于指导临床个体化给药。【临床问题17】康替唑胺在抗结核治疗中的超说明书应用有哪些？【推荐意见17】对于不能耐受利奈唑胺，或因基础骨髓抑制、神经系统疾病及其他高毒性风险预计难以耐受利奈唑胺，而治疗方案需要噁唑烷酮类药物方能组成有效方案的MDR/RR-TB患者，可在评估后考虑使用康替唑胺替代（2，D）。推荐意见说明：康替唑胺说明书批准的适应证为金黄色葡萄球菌等细菌引起的复杂性皮肤和软组织感染。现有结核病临床证据主要来自专家共识、回顾性病例系列及个案报道［49,50］。随着康替唑胺在结核病治疗中探索性应用的经验积累，目前临床应用主要包括：（1）患者因利奈唑胺相关贫血、血小板减少、周围神经病变、视神经病变或其他不能耐受的不良反应而不能继续使用利奈唑胺，但治疗方案仍需噁唑烷酮类药物；（2）患者存在明显骨髓抑制、神经系统疾病或其他高毒性风险，预计难以耐受利奈唑胺长疗程治疗；（3）在部分药物敏感结核病或肺外结核中，一线药物和利奈唑胺因严重不良反应或禁忌证不能使用，无法组成有效方案时，可由专科团队个体化考虑康替唑胺［49,50］。成人通常随餐或餐后30min内口服康替唑胺，800mg/次、1次/12h。轻至中度肝功能不全或肾功能不全患者无需调整剂量，对于严重肝功能不全患者推荐剂量为400mg/次、1次/12h。儿童结核病患者的药代动力学、有效剂量及长期安全性资料有限，应在专科医师指导下个体化使用。治疗期间应监测胃肠道反应、肝功能、血常规及神经系统症状。虽然现有研究提示康替唑胺的骨髓和神经系统毒性可能低于利奈唑胺，但结核病长疗程使用的高质量对照研究仍然有限。五、氯法齐明药物基本信息：氯法齐明（clofazimine，Cfz）主要用于麻风病治疗，目前为国内外指南推荐的MDR/RR-TB长疗程方案中的B组药物，并为部分MDR/RR-TB短程治疗方案的组成药物。其在结核病中的应用及长疗程使用均属超说明书用药。【临床问题18】氯法齐明在结核病治疗中的超说明书应用有哪些？【推荐意见18】氯法齐明的超说明书应用主要包括作为MDR/RR-TB长疗程方案中的B组药物，以及部分6个月和9个月推荐方案的组成药物；具体疗程应根据所采用的完整治疗方案确定（1，B）。推荐意见说明：氯法齐明具有多种抗MTB作用机制，与多种抗结核药物有协同作用，对耐药MTB有较好的抗菌作用［51］。WHO指南将氯法齐明列为MDR/RR-TB较长疗程方案中的B组药物，并将其纳入部分6个月、9个月及较长疗程治疗方案［3，8，11］。其中，6个月BDLLfxC方案可根据氟喹诺酮药敏结果调整为BDLLfx或BDLC方案；部分改良9个月方案，如BLLfxCZ方案，也包含氯法齐明［3，11］，既往9~11个月标准短程治疗方案中亦包含氯法齐明［52,53］。系统评价和Meta分析显示，氯法齐明作为联合方案组成药物治疗耐药结核病具有一定疗效，但现有证据多来自异质性较大的观察性研究［54,55］。成人通常随餐口服氯法齐明，100mg/次，1次/d，疗程根据具体方案确定。氯法齐明药代动力学个体差异较大，达到稳定药物暴露较慢；目前尚无充分验证的固定血药浓度目标和统一负荷剂量方案，不建议仅依据体重或单次血药浓度自行增加剂量［56］。儿童可随餐口服氯法齐明，2~5mg·kg-1·次-1、1次/d，最大日剂量100mg，具体剂量及疗程应根据WHO儿童年龄和体重分层建议及所采用的治疗方案确定［11，15］。缺乏小剂量制剂时，可根据平均日剂量采用间歇给药，但不宜打开软胶囊分取药物；体重进入新的剂量分层区间时，应及时调整剂量。氯法齐明不宜常规用于药物敏感结核病。对于药物敏感、单耐药或多耐药结核病患者，仅在标准抗结核药物因耐药、严重不良反应、禁忌证或药物不可及时不能组成有效方案的情况下，才可由结核病专科团队个体化考虑使用［3，11］。氯法齐明在脑脊液中的药物暴露及其治疗中枢神经系统结核的有效性尚不明确，不建议仅因TBM病情严重或难治而常规加用。中枢神经系统结核、骨关节结核及累及多个器官的播散性结核，不应直接套用针对肺结核或非严重肺外结核的短程方案［3，11］。严重肝功能损害患者应谨慎使用并加强监测。目前无证据支持统一减量至50mg/d或隔日100mg。妊娠期及哺乳期妇女并非氯法齐明的绝对禁忌人群，可在充分评价母体治疗获益、胎儿或婴儿潜在风险以及替代药物可行性后个体化使用［3，11］。治疗前应告知患者，母体、胎儿或哺乳婴儿可能出现皮肤颜色改变。【临床问题19】氯法齐明的不良反应如何监测和管理？【推荐意见19】使用氯法齐明期间需系统监测不良反应，重点监测皮肤黏膜色素沉着及QTcF变化，应在基线及治疗期间定期进行心电图监测，联合使用其他QTcF延长药物时应增加监测频率（1，B）。推荐意见说明：皮肤和黏膜色素沉着是氯法齐明最常见且最具特征性的不良反应。皮肤颜色可由粉红色、红褐色逐渐变为棕黑色，通常在治疗数周后出现；汗液、尿液、泪液、唾液、精液及乳汁也可能呈红色或棕红色［51，55］。停止用药后，皮肤色素通常可逐渐减退，但可能需要数月甚至更长时间。氯法齐明可引起QTcF延长［56,57］。治疗前应行基线心电图并检测血钾、血镁，必要时检测血钙；治疗期间应定期复查心电图。当联合使用贝达喹啉、德拉马尼、莫西沙星和左氧氟沙星等其他可延长QTcF的药物时，QTcF增加风险显著增加，应根据基线QTcF、心脏疾病、电解质异常及合并用药等危险因素增加监测频率。QTcF较基线增加>60ms时，应复查心电图、纠正可逆因素并评估合并用药；当QTcF≥500ms或出现有临床意义的室性心律失常时，应暂停可能导致QTcF延长的相关药物，纠正电解质等可逆因素，并根据各药物与QTcF延长的可能相关性及其在治疗方案中的重要性决定后续调整［11，57］。儿童患者同样需要定期心电图监测，具体频率应根据基线QTcF、合并用药及其他危险因素个体化确定。其他不良反应包括胃肠道反应和眼部并发症。个别患者可出现眩晕、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮肤瘙痒、皮肤色素减退。治疗期间应定期监测肝功能。极少数长期使用患者可能出现氯法齐明结晶沉积相关肠病，现有证据主要来自个案报道［58］。六、贝达喹啉药物基本信息：贝达喹啉（bedaquiline，Bdq）属于二芳基喹啉类抗结核药物，通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶发挥杀菌作用。说明书批准的适应证为成人耐多药肺结核的联合治疗，标准疗程为24周。儿童用药、成人RR-TB中非MDR-TB患者的使用、延长疗程使用（超过24周）、妊娠期用药及肺外结核病的应用均属于超说明书用药范围。【临床问题20】贝达喹啉在结核病治疗中的超说明书适应证及用法是什么？【推荐意见20】贝达喹啉超说明书用法主要为：（1）成人RR-TB（2，C）；（2）任何年龄儿童MDR/RR-TB（2，D）；（3）根据治疗方案需要超过24周使用（2，C）；（4）妊娠期MDR/RR-TB经获益-风险评估后使用（2，C）；（5）肺外MDR/RR-TB，非严重者可按相应短程方案使用，严重或复杂者可在个体化长程方案中考虑使用（2，C）。推荐意见说明：贝达喹啉通过抑制分枝杆菌ATP合成酶阻断能量代谢，对敏感菌株、耐药菌株及休眠菌均具有抗菌活性，是MDR/RR-TB治疗的核心药物［59］。WHO推荐其用于MDR/RR-TB短程及较长疗程方案，包括BPaL、BPaLM、BDLLfxC及改良9个月方案（如BLMZ、BLLfxCZ和BDLLfxZ）［3，8，11］。MDR/RR-TB是对MDR-TB和RR-TB患者的统称。WHO及我国相关指南均将RR-TB纳入MDR/RR-TB治疗框架，RR-TB患者，包括利福平耐药而异烟肼敏感者，可根据耐药谱及临床情况选择相应含贝达喹啉的治疗方案［3，7，11］。我国现行贝达喹啉说明书批准适应证为成人耐多药肺结核，因此，成人RR-TB中超出上述说明书适应证范围的使用属于超说明书应用。Ⅱb期随机对照试验显示，在优化背景方案中加入24周贝达喹啉可缩短痰培养阴转时间并提高阴转比例［60］；TB-PRACTECAL试验为6个月BPaLM方案提供了关键证据［61］。成人应随餐口服贝达喹啉，可采用第1~2周400mg、1次/d，第3~24周200mg、每周3次；在WHO特定每日给药方案中，可采用前8周200mg、1次/d，随后100mg、1次/d至相应方案结束。具体给药方式应与所采用的完整治疗方案一致，两种方式不宜随意转换［3，11］。WHO建议贝达喹啉可用于任何年龄儿童MDR/RR-TB，但低龄儿童的证据质量较低，剂量应按年龄、体重和制剂规格分层确定，并随体重变化及时调整［11，15，62］。治疗期间应监测心电图、电解质和肝功能；与氯法齐明、德拉马尼或氟喹诺酮类药物联用时，应加强QTcF监测［11，15］。按照具体治疗方案要求或因其他有效药物不足时，可在个体化获益-风险评估和严密安全监测下将贝达喹啉疗程延长至24周以上［3，11，63］。妊娠期MDR/RR-TB患者可经多学科评估后使用，并加强孕期、胎儿及新生儿随访［3，11，64］。对于符合相应短程方案适用条件的非严重肺外MDR/RR-TB，如单纯胸腔积液和外周淋巴结结核，可按照具体方案使用贝达喹啉。中枢神经系统、骨关节及多器官播散性等严重或复杂肺外MDR/RR-TB不应直接套用针对肺结核或非严重肺外结核的短程方案，应根据药物敏感性、病变部位、药物组织穿透性及其他有效药物构成制定个体化长程方案，可将贝达喹啉作为方案组成药物［3，11］。对于TBM，贝达喹啉的中枢神经系统药物暴露资料仍有限，应结合其他中枢神经系统穿透性较好的有效药物构建方案。【临床问题21】贝达喹啉相关不良反应的监测与管理策略是什么？【推荐意见21】贝达喹啉使用期间应重点监测QTcF延长、肝功能异常及其他药物相关不良反应。老年患者、存在基础心脏疾病或电解质紊乱者，以及与氯法齐明、氟喹诺酮类、德拉马尼等可延长QT间期的药物联用者，应加强心电图监测（1，B）。推荐意见说明：真实世界研究和队列研究显示，含贝达喹啉方案具有较好的治疗结局，总体安全性可接受，未重复观察到早期试验所提示的明显超额死亡信号［65,66］。治疗前应完成基线心电图及血清钾、镁检测，治疗后第2周、第4周及此后每月监测心电图；高危患者或与其他延长QTcF药物联用时，可增加至每2周1次。QTcF较基线增加>60ms时，应复查心电图、排查可逆因素并评估合并用药；当QTcF≥500ms或出现有临床意义的室性心律失常时，应暂停可能导致QTcF延长的相关药物，纠正电解质等可逆因素，并根据各药物与QTcF延长的可能相关性及其在治疗方案中的重要性决定后续调整［11，67］。QTcF延长的高危因素包括高龄、先天性长QT综合征、缓慢性心律失常、充血性心力衰竭、既往QTcF延长、电解质紊乱及联用其他延长QTcF药物。贝达喹啉与德拉马尼联合使用的随机试验显示，两药联用引起的QTcF变化总体为轻至中度，其联合效应未明显超过相加作用［68］。用药前应检查ALT、AST、碱性磷酸酶及胆红素，治疗期间定期复查肝功能；既往肝病、病毒性肝炎、饮酒史或同时使用其他肝毒性药物者，应适当增加监测频率［11］。贝达喹啉还可引起恶心、呕吐、头痛、关节痛、乏力及睡眠障碍等，多数为轻至中度，可在密切观察和对症处理下继续治疗［11，65］。七、德拉马尼药物基本信息：德拉马尼（delamanid，Dlm）属于硝基咪唑类抗结核药物，通过抑制结核分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成发挥杀菌作用。说明书批准的适应证为成人耐多药肺结核的联合治疗，标准疗程为24周。儿童用药、成人RR-TB中非MDR-TB患者的使用、延长疗程使用（超过24周）、妊娠期用药及肺外结核病的应用均属于超说明书用药范围。【临床问题22】德拉马尼在结核病治疗中的超说明书用法及不良反应监测策略是什么？【推荐意见22】德拉马尼超说明书应用包括：（1）成人RR-TB，可作为相应联合治疗方案的组成药物（2，C）；（2）任何年龄儿童MDR/RR-TB（2，D）；（3）根据治疗方案需要超过24周使用（2，C）；（4）妊娠期经获益-风险评估后使用（2，C）；（5）肺外MDR/RR-TB，非严重者可按相应短程方案使用，严重或复杂者可在个体化长程方案中考虑使用（2，C）。治疗前及治疗期间应监测QTcF、血清电解质和血清白蛋白；血清白蛋白<28g/L时不应使用（1，B）。推荐意见说明：德拉马尼为硝基咪唑类药物，对增殖期和休眠期结核分枝杆菌均有活性［69］，是6BDLLfxC、9BDLLfxZ等MDR/RR-TB短程治疗方案的组成药物，也可用于长疗程方案［3，11］。MDR/RR-TB是对MDR-TB和RR-TB患者的统称。WHO及我国相关指南均将RR-TB纳入MDR/RR-TB治疗框架，包括利福平耐药而异烟肼敏感的患者，可根据耐药谱及治疗方案选择含德拉马尼的联合治疗方案［3，7，11］。我国现行德拉马尼说明书批准适应证为成人耐多药肺结核，因此，成人RR-TB中超出上述说明书适应证范围的使用属于超说明书应用。其作用机制与多数传统抗结核药物不同，但与普托马尼可能存在交叉耐药，既往硝基咪唑类药物暴露史应纳入方案选择评估。成人MDR-TBⅢ期随机对照试验显示，总体安全性良好［70］。成人通常100mg/次，2次/d，与食物同服；具体给药方式和疗程应根据所采用的治疗方案确定［3，11］。其他超说明书应用包括：任何年龄儿童按年龄和体重分层给药［11，15，71］；根据完整方案或治疗反应超过24周使用；妊娠期经获益-风险评估后作为适宜方案的组成药物使用［3，11，72］。对于符合相应短程方案适用条件的非严重肺外MDR/RR-TB，如单纯性胸腔积液、周围淋巴结结核等，可按照具体方案使用德拉马尼［3，11］。既往观察性研究亦报道了德拉马尼用于耐药肺外结核的临床经验［73］。中枢神经系统、骨关节及多器官播散性等严重或复杂肺外MDR/RR-TB不应直接套用针对肺结核或非严重肺外结核的短程方案，应根据药物敏感性、病变部位、药物组织穿透性及其他有效药物构成制定个体化长程方案，必要时可将德拉马尼作为方案组成药物［3，11］。德拉马尼具有延长QT间期的风险。用药前应检查心电图、血清钾、镁及白蛋白，治疗期间原则上每月复查心电图；存在QT延长危险因素或与其他延长QT间期药物联用时，应增加监测频率。QTcF较基线增加>60ms时，应复查心电图、纠正可逆因素并评估合并用药；QTcF≥500ms或出现有临床意义的室性心律失常时，应暂停可能导致QTcF延长的相关药物，纠正电解质等可逆因素，并根据各药物与QTcF延长的可能相关性及其在治疗方案中的重要性决定后续调整。血清白蛋白<28g/L时不应使用德拉马尼［74］。儿童患者还应关注持续夜惊、噩梦及睡眠障碍等神经精神症状［3，11］。八、阿米卡星药物基本信息：阿米卡星（amikacin，Am）为氨基糖苷类抗生素，对多数肠杆菌科细菌抗菌活性较好，对铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌属中甲氧西林敏感株亦有抗菌活性，对厌氧菌无效。阿米卡星对结核分枝杆菌具有杀菌作用，为浓度依赖性抗菌药物。在结核病中的使用均属于超说明书用药（超适应证、超用药途径）。【临床问题23】阿米卡星在结核病治疗中的超说明书适应证及用法是什么？【推荐意见23】阿米卡星的超说明书应用包括：在无法组成有效全口服或标准治疗方案且药物敏感性支持时，可个体化使用阿米卡星治疗MDR/RR-TB、部分复治结核病或因标准方案药物不耐受而需调整治疗方案的结核病；对于重症、难治或耐药TBM，可在强化期个体化考虑使用（2，C）。局部给药可作为特定结核病规范全身治疗的辅助措施（2，D）。推荐意见说明：阿米卡星为氨基糖苷类抗生素，对结核分枝杆菌具有杀菌作用。由于全口服方案的推行，目前已不再推荐常规用于耐药结核病的治疗，但在无法组成有效的全口服方案且患者对阿米卡星敏感、能够密切监测不良反应的情况下考虑选用，目前为治疗MDR/RR-TB长程方案的C组药物［3，8，11，35］。对于部分复治结核病，或因严重不良反应、禁忌证等导致标准抗结核药物不能使用、无法组成有效方案的患者，在确认或推定阿米卡星敏感且缺乏更优替代药物时，可个体化纳入联合治疗方案［2，7］。既往研究显示，阿米卡星药物暴露以及二线注射剂耐药状态与MDR-TB患者的治疗结局相关［75,76］。脑膜炎症状态下血-脑屏障通透性增加，阿米卡星进入脑脊液的程度可有所提高，但其中枢神经系统药物暴露仍有限［77］。对于重症、难治或耐药TBM，可在缺乏其他更优有效药物且药物敏感性支持的情况下，于强化期个体化考虑使用［7，11］。成人采用静脉滴注或肌内注射，常用日剂量为0.4~0.6g，1次/d，最大日剂量一般不超过0.8g，并根据体重、肾功能及药物毒性调整。局部给药可作为规范全身联合抗结核治疗的辅助措施：气管支气管结核可采用雾化吸入，每次使用阿米卡星0.2g加入生理盐水10~20ml，1~2次/d，10~