中国酒精性肝病防治指南（2024年版）

中国酒精性肝病防治指南（2024年版）1定义与分类1.1定义酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是由于长期过量饮酒导致的肝脏损伤性疾病，是我国慢性肝病的主要病因之一。本指南中，1标准饮酒单元定义为含10g纯酒精的饮酒量；过量饮酒定义为男性日均纯酒精摄入量≥40g，女性日均纯酒精摄入量≥20g；暴饮定义为单次摄入纯酒精≥80g。1.2分类根据肝脏病理及临床特征，ALD分为5类：（1）酒精性脂肪肝（alcoholicfattyliver，AFL）：以肝细胞大泡性脂肪变为主要特征，无明显炎症坏死及纤维化；（2）酒精性肝炎（alcoholichepatitis，AH）：肝细胞炎症坏死伴不同程度肝纤维化，可表现为急性肝损伤或慢性肝病急性发作；（3）酒精性肝纤维化（alcoholicliverfibrosis，ALF）：以肝窦周纤维化、汇管区纤维化为主要特征，可进展为肝硬化；（4）酒精性肝硬化（alcoholiccirrhosis，AC）：肝纤维化进展至弥漫性肝硬化伴假小叶形成，分为代偿期和失代偿期；（5）酒精相关性肝细胞癌（alcohol-relatedhepatocellularcarcinoma，aHCC）：发生于ALD基础上的原发性肝细胞癌，是ALD的终末期恶性并发症。临床常见特殊类型ALD包括ALD合并慢性乙型病毒性肝炎（CHB）、ALD合并慢性丙型病毒性肝炎（CHC）、ALD合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），上述合并类型肝损伤进展更快，癌变风险显著升高。2流行病学根据2023年中国慢性病及营养监测报告，我国18岁及以上成年人群总饮酒率为33.3%，其中男性饮酒率为51.6%，女性为13.8%，过量饮酒率占饮酒人群的30.4%。近年来随着居民酒精消费水平的升高，ALD患病率逐年上升，1999-2000年我国ALD患病率为2.3%，2018-2022年全国多中心流调显示，我国成年人群ALD患病率已达4.8%~6.1%，估算ALD患者总人数超7000万，已成为仅次于CHB的第二大慢性肝病病因。aHCC占我国原发性肝细胞癌的12.5%，较10年前升高6个百分点，是原发性肝癌发病率上升的重要原因之一。ALD的主要危险因素包括：（1）饮酒剂量与时长：日均饮酒量每增加10g纯酒精，ALD发病风险升高10%~15%，过量饮酒持续5年以上ALD发病风险升高3倍以上；（2）饮酒方式：空腹饮酒、混合饮用多种酒类会显著提升肝损伤风险，相较于单一酒类，混合饮酒的ALD风险升高1.8倍；（3）遗传易感性：我国约30%~50%人群存在乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因缺陷，乙醛代谢障碍导致乙醛蓄积，肝损伤及癌变风险较ALDH2活性正常人群升高2~3倍；（4）合并其他肝病：ALD合并CHB、CHC或NAFLD时，肝硬化发生风险升高5~10倍，aHCC风险升高8~12倍；（5）其他：肥胖（BMI≥28kg/m²）、2型糖尿病、吸烟、营养不良、高脂血症均会增加ALD进展风险。3发病机制酒精摄入后90%以上在肝脏代谢，酒精经乙醇脱氢酶（ADH）、细胞色素P4502E1（CYP2E1）代谢为乙醛，乙醛对肝细胞有直接毒性作用，可导致肝细胞DNA损伤、蛋白质功能异常，诱发基因突变。酒精代谢过程中产生大量活性氧（ROS），引发氧化应激反应，导致肝细胞线粒体损伤、细胞膜脂质过氧化。长期过量饮酒会破坏肠道屏障功能，导致肠道菌群失调，革兰氏阴性杆菌过度增殖，大量内毒素入血，激活肝脏库普弗细胞，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子，诱发肝脏炎症级联反应，最终激活肝星形细胞，导致细胞外基质过度沉积，形成肝纤维化、肝硬化。近年研究证实，酒精可诱导肝脏免疫微环境紊乱，抑制抗肿瘤免疫，增加肝癌发生风险，同时酒精会干扰肝脏糖脂代谢，加重肝细胞脂肪变，进一步加速疾病进展。4诊断与鉴别诊断4.1诊断流程ALD诊断核心为明确长期过量饮酒史，结合临床表现、辅助检查排除其他病因肝病，明确疾病分期及严重程度。完整饮酒史采集需包括：开始饮酒年龄、饮酒年限、日均饮酒量（换算为纯酒精量，计算公式：纯酒精摄入量g=饮酒体积ml×酒精度数%×酒精密度0.8g/ml）、饮酒类型、饮酒方式、戒酒史、戒断症状史，同时明确是否合并其他肝病、代谢性疾病等基础疾病。4.2诊断标准与分型ALD诊断标准：①存在长期过量饮酒史，或短期反复暴饮史；②存在肝脏损伤的生化、影像学或组织学证据；③排除病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等其他原因导致的肝损伤。各型诊断要点：（1）酒精性脂肪肝（AFL）：多数患者无明显临床症状，少数可出现轻度乏力、肝区不适、腹胀等非特异性症状；肝功能可正常或仅见γ-谷氨酰转肽酶（GGT）轻度升高；影像学提示肝脏脂肪变性，病理显示肝细胞脂肪变占比≥5%，无明显炎症坏死。临床上约30%的AFL患者无任何症状，容易漏诊。（2）酒精性肝炎（AH）：可发生于AFL基础上，多在近期大量饮酒后发病，轻症表现为乏力、纳差、恶心、黄疸、肝区隐痛，重症可出现发热、腹水、凝血功能障碍，甚至急性肝衰竭。实验室典型特征为天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高＞丙氨酸氨基转移酶（ALT），AST/ALT比值＞2，GGT显著升高，可伴胆红素升高、凝血酶原时间延长。重症酒精性肝炎（severealcoholichepatitis，SAH）定义为：AH患者血清总胆红素≥85.5μmol/L（5mg/dl），Maddrey判别函数＞32，或终末期肝病模型（MELD）评分＞21，SAH患者短期病死率高，需紧急干预。Maddrey判别函数计算公式：Maddrey=4.6×(患者凝血酶原时间-对照凝血酶原时间，s)+血清总胆红素（mg/dl）。（3）酒精性肝纤维化（ALF）：疾病进展隐匿，早期无明显特异性症状，部分患者可出现肝区不适、消化不良、乏力等表现，随纤维化进展可出现门静脉高压相关表现。无创肝弹性成像可发现肝硬度升高，病理可明确肝纤维化分期，漏诊率较高，是ALD进展至肝硬化的关键中间阶段。（4）酒精性肝硬化（AC）：代偿期肝硬化可无明显特异性症状，仅表现为乏力、食欲减退、消化不良等；失代偿期肝硬化以肝功能减退和门静脉高压为核心表现，可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎等并发症，部分患者首发症状为并发症。（5）酒精相关性肝细胞癌（aHCC）：多发生于肝硬化基础上，早期无明显症状，中晚期可出现肝区疼痛、消瘦、黄疸、腹部包块，甲胎蛋白（AFP）升高，影像学可见肝脏占位性病变，我国aHCC发病率逐年上升，需重视筛查。特殊类型ALD诊断要点：①ALD合并CHB/CHC：符合ALD诊断，同时HBsAg阳性或抗-HCV阳性、HCVRNA阳性，此类患者肝纤维化进展速度是单纯ALD的2~3倍，肝癌发生风险升高10倍以上；②ALD合并NAFLD：同时符合ALD诊断和NAFLD诊断，即同时存在长期过量饮酒和超重/肥胖、糖脂代谢异常，肝损伤程度重于单纯ALD或单纯NAFLD。4.3辅助检查（1）实验室检查：①常规生化指标：AST、ALT、AST/ALT＞2对ALD诊断的灵敏度约70%，特异度约80%，GGT升高是慢性饮酒的敏感指标；平均红细胞容积（MCV）升高也是慢性过量饮酒的辅助诊断指标；缺糖转铁蛋白（CDT）是目前诊断慢性过量饮酒特异性最高的血清标志物，灵敏度和特异度均可达80%以上，适用于隐瞒饮酒史患者的筛查。②肝功能评估：总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间用于评估肝脏储备功能，对判断严重程度和预后有重要价值。③肿瘤标志物：AFP、异常凝血酶原（PIVKA-II）用于常规筛查aHCC。④病毒学指标：所有ALD患者常规筛查HBV、HCV，明确是否合并病毒性肝炎。（2）影像学检查：①肝脏超声：是ALD首选筛查方法，对中度及重度脂肪肝的诊断灵敏度达85%以上，特异度达90%，典型表现为肝实质近场回声增强、远场回声衰减、肝内管道结构显示不清，无创便捷适合人群筛查。②瞬时弹性成像（FibroScan）：可同时定量检测肝脏脂肪变（受控衰减参数CAP）和肝硬度（LSM），CAP诊断脂肪肝的灵敏度达90%以上，LSM可准确判断肝纤维化分期，是ALD无创分期的首选方法，推荐所有ALD患者常规行FibroScan检查。③CT：平扫CT显示肝脏密度降低，肝CT值低于脾脏CT值可诊断脂肪肝，适用于合并肝硬化、占位性病变患者的诊断。④MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）：是目前无创定量诊断肝脏脂肪变的金标准，准确性可达95%以上，适用于FibroScan检查失败（如肥胖、肋间隙窄）、需要精准评估脂肪变程度的患者。（3）肝组织学检查：适应症包括：①诊断不明确，需要排除其他病因肝病；②需要明确肝纤维化分期，指导治疗和判断预后；③治疗后评估疗效。ALD病理特征包括：肝细胞大泡性脂肪变、肝细胞坏死伴中性粒细胞浸润、Mallory小体、窦周纤维化，上述特征对ALD有诊断价值。4.4鉴别诊断ALD需与下列疾病鉴别：①非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：NAFLD无长期过量饮酒史，多合并肥胖、糖尿病、高脂血症，AST/ALT比值多＜1；②慢性病毒性肝炎：有病毒学指标阳性，可合并ALD，需区分肝损伤的主要病因，合并者两种疾病同时治疗；③药物性肝损伤：有明确用药史，无长期过量饮酒史，停药后肝功能多可恢复；④自身免疫性肝炎：有自身抗体阳性、免疫球蛋白升高，无长期过量饮酒史；⑤威尔逊病（肝豆状核变性）：多青少年起病，有铜代谢异常，角膜K-F环阳性，基因检测可明确诊断。5治疗5.1戒酒戒酒是ALD治疗的核心措施，是改善ALD预后最根本有效的方法。对于AFL患者，完全戒酒4~6周后，肝脂肪变可完全逆转，肝功能恢复正常；对于AH患者，戒酒可显著减轻肝脏炎症，降低进展至肝硬化的风险；对于AC患者，戒酒可显著降低失代偿发生率，提高5年生存率约20%~30%。戒酒过程需常规监测和防治酒精戒断综合征，戒断综合征多发生于末次饮酒后12~48h，表现为震颤、焦虑、烦躁、心动过速、血压升高，严重者可出现谵妄、癫痫发作、意识障碍。戒断综合征防治推荐：①轻度戒断：给予心理疏导，口服苯二氮䓬类药物，如地西泮5~10mg每日2~3次，根据症状调整剂量；②重度戒断：收住监护病房，维持水电解质酸碱平衡，大剂量苯二氮䓬类药物控制症状，常规补充维生素B1（每日100mg，疗程至少2周），预防韦尼克脑病。提高长期戒酒率是ALD长期管理的关键，ALD患者1年复饮率可达40%~60%，推荐多模式干预提高戒酒率：包括认知行为心理干预、匿名戒酒互助社支持，对酒精依赖患者可给予纳曲酮（50mg每日1次口服）降低酒精渴求，提高长期戒酒依从性。5.2营养支持治疗ALD患者营养不良发生率高，AFL患者营养不良发生率约20%~30%，失代偿期AC患者营养不良发生率高达70%~90%，营养不良是ALD患者死亡的独立危险因素，因此营养支持是ALD治疗的重要基础。推荐所有ALD患者常规行营养状态评估，可采用营养风险筛查2002（NRS2002）或主观整体评估（SGA）。营养支持方案：①总能量摄入：每日给予30~35kcal/kg理想体重的总能量；②蛋白质摄入：每日给予1.2~1.5g/kg理想体重的蛋白质，肝硬化失代偿期患者可提高至1.5~2.0g/kg，合并肝性脑病的患者无需限制蛋白质摄入，昏迷患者可给予肠内营养支持；③进食方式：不能经口进食的患者给予管饲肠内营养，推荐睡前加餐（晚间额外给予400~500kcal能量），减少肌肉分解，改善氮平衡；④营养补充：所有ALD患者常规补充B族维生素（维生素B1、B6、叶酸）、维生素C、维生素K，以及锌、硒等微量元素，长期饮酒者常规补充维生素B1预防韦尼克脑病，重症患者可给予静脉补充。对于合并肥胖的ALD患者，推荐在保证蛋白质摄入充足的前提下逐步减重，每周减重0.4~0.5kg即可，避免快速减重加重肝损伤和电解质紊乱。5.3药物治疗（1）保肝抗炎治疗：对于肝功能异常（转氨酶、胆红素升高）的AH、ALF患者，推荐给予保肝抗炎药物改善肝功能，减轻肝脏炎症。常用药物包括：①多烯磷脂酰胆碱：可修复肝细胞细胞膜，减轻氧化应激损伤，改善肝功能，延缓肝纤维化进展，推荐用法：456mg每日3次口服，或10ml每日1次静脉滴注；②美他多辛：可促进酒精代谢，改善酒精中毒症状，加速酒精清除，适用于急性酒精摄入及慢性酒精性肝损伤，推荐用法：0.5g每日1次静脉滴注，或0.5g每日2次口服；③S-腺苷蛋氨酸：可改善肝内胆汁淤积，改善ALD患者生化指标和生活质量，推荐用于合并胆汁淤积的ALD患者，推荐用法：1000mg每日1次静脉滴注，或1000mg每日1次口服；④双环醇、水飞蓟素：可改善转氨酶升高，安全性良好，可用于轻度肝功能异常的ALD患者。（2）抗肝纤维化治疗：对于存在明显肝纤维化（F2及以上）的ALD患者，在戒酒和保肝治疗基础上，可给予抗纤维化药物，目前国内获批的中成药包括扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片，可延缓肝纤维化进展，部分患者可逆转肝纤维化。（3）合并疾病的治疗：①ALD合并CHB：无论HBVDNA水平高低，无论ALT是否正常，均推荐尽早启动核苷（酸）类似物抗病毒治疗，抑制病毒复制，降低肝硬化和肝癌发生风险；②ALD合并CHC：只要HCVRNA阳性，无论肝功能是否异常，均推荐直接抗病毒药物（DAA）治疗，95%以上患者可获得持续病毒学应答，显著改善预后；③ALD合并NAFLD：同时控制体重、血糖、血脂，将体重控制在理想范围，糖化血红蛋白控制在7%以下，低密度脂蛋白胆固醇控制在2.6mmol/L以下。5.4重症酒精性肝炎（SAH）治疗SAH患者90天病死率可达30%~50%，需规范分层治疗：①一般治疗：戒酒、营养支持，维持水电解质平衡，常规筛查感染，SAH患者感染发生率高达40%以上，感染是早期死亡的主要原因，怀疑感染尽早给予经验性广谱抗生素治疗，不等待细菌培养结果。②糖皮质激素治疗：对于Maddrey＞32或MELD＞20，无激素禁忌症（活动性出血、未控制感染、急性肾功能不全、急性胰腺炎）的患者，推荐给予泼尼松龙40mg/d口服，疗程7天，治疗后用Lille评分评估应答：Lille评分＜0.16提示应答良好，继续激素治疗至28天后逐步停药；Lille评分＞0.56提示无应答，停用激素，换用二线治疗。③联合治疗：推荐激素联合N-乙酰半胱氨酸（150mg/kg首日，之后50mg/kg维持，疗程5天），可降低SAH患者1个月病死率，减少肝肾综合征发生，提高生存率。④二线治疗：对于激素禁忌或激素无应答的患者，可给予己酮可可碱（400mg每日3次口服，疗程4周），或粒细胞集落刺激因子（G-CSF，5μg/kg每周2次，疗程5周），研究显示G-CSF可促进肝脏再生，提高激素无应答患者的3个月和6个月生存率。5.5肝移植肝移植是终末期ALD最有效的治疗手段，指征包括：①SAH经药物治疗无应答，无严重肝外酒精损伤，符合适应症者可开展早期肝移植，严格筛选的早期肝移植患者5年生存率可达70%以上，显著优于药物治疗；②AC失代偿期，戒酒至少6个月，无严重酒精依赖和严重肝外损伤，符合肝移植指征。既往要求肝移植前必须戒酒6个月，近年研究显示，对于严格筛选的SAH患者，即使戒酒不足6个月，早期肝移植可显著改善生存率，不会增加术后复饮率，因此不推荐将戒酒不足6个月作为SAH患者肝移植的绝对禁忌症。终末期ALD肝移植术后5年生存率可达7