中国狼疮肾炎诊断和治疗指南（2025版）

中国狼疮肾炎诊断和治疗指南（2025版）狼疮肾炎（lupusnephritis,LN）是系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）最常见的严重脏器并发症，我国SLE患病率约为70/10万，其中45%~60%的SLE患者会发生LN；相较于欧美人群，我国LN患者起病年龄更早、病理损伤更重，起病10年内进展为终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）的比例约为10%~15%，规范诊断治疗可使LN的10年肾脏生存率提高至90%以上。1诊断与病理分型1.1临床诊断LN可发生于SLE病程的任何阶段，约25%的LN发生于SLE临床确诊1年以后，因此所有SLE患者无论是否出现泌尿系统症状，都需每3~6个月定期筛查肾脏损伤。目前临床诊断LN的标准为：在SLE分类诊断明确（符合2019年EULAR/ACRSLE分类标准）的基础上，满足以下任意一项并排除其他病因即可诊断：①持续性尿蛋白≥0.5g/24h（或尿白蛋白肌酐比≥300mg/g）；②尿沉渣检查见红细胞管型、白细胞管型，或镜下血尿（每高倍镜视野红细胞>5个）排除结石、感染等其他病因；③不明原因估算肾小球滤过率（eGFR）下降<60ml/min/1.73m²，排除肾前性、梗阻性或其他原发肾疾病。1.2肾活检指征本指南推荐所有临床疑似LN、无活检禁忌的患者均应行肾活检，明确病理分型指导治疗，具体指征：①初诊LN，无论肾功能是否异常，均建议肾活检；②规范治疗后疗效不佳、病情反复，不明原因肾功能下降，怀疑病理转型或药物肾损伤时；③LN缓解后复发，评估病理活动度调整治疗。绝对禁忌证：未控制的严重高血压、活动性出血、严重凝血功能障碍、孤立肾、终末期硬化性LN；相对禁忌证：慢性肾功能不全、肾体积缩小、活动性感染。1.3病理分型与补充评估本指南采用国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003版LN病理分型，具体为：①Ⅰ型：轻微系膜性LN；②Ⅱ型：系膜增生性LN；③Ⅲ型：局灶性LN（<50%肾小球受累），再分为Ⅲ(A)活动性病变、Ⅲ(A/C)活动+慢性病变、Ⅲ(C)慢性硬化性病变；④Ⅳ型：弥漫性LN（≥50%肾小球受累），同样分为活动性、活动+慢性、慢性硬化三个亚型；⑤Ⅴ型：膜性LN，可合并Ⅲ/Ⅳ型病变；⑥Ⅵ型：终末期硬化性LN，≥90%肾小球球性硬化。除上述分型外，本指南推荐所有病理报告必须补充三项核心评估：①活动性指数（AI）与慢性化指数（CI）：AI满分24分，涵盖细胞增生、纤维素样坏死、细胞新月体、透明血栓、间质炎症等指标，AI>7分提示高活动性病变，免疫抑制治疗应答好；CI满分12分，涵盖肾小球硬化、纤维新月体、间质纤维化、肾小管萎缩，CI>3分提示慢性化病变，预后更差；②肾小管间质损伤程度：按炎性浸润、肾小管萎缩、间质纤维化占肾皮质范围，分为轻度（<25%）、中度（25%~50%）、重度（>50%），重度间质纤维化是ESRD的独立预测因子；③血管损伤：单独标注是否存在狼疮小血管炎、血栓性微血管病（TMA）、动脉粥样硬化，合并TMA的LN预后差，1年ESRD发生率达30%，需单独调整治疗方案；Ⅲ/Ⅳ型合并Ⅴ型的混合型LN占LN的15%~20%，预后较单一型差，需单独诊断。2病情评估与危险分层2.1基线评估初诊LN需完成全面基线评估：①临床评估：24h尿蛋白定量（金标准，无法留取者可用尿白蛋白肌酐比替代）、尿常规沉渣、eGFR（采用中国校正CKD-EPI公式计算）、血常规、血清补体C3/C4、抗ds-DNA抗体、凝血功能、乳酸脱氢酶（排查TMA）、抗磷脂抗体；②病因排查：排除乙肝/丙肝病毒感染、药物性肾损伤、糖尿病肾病、高血压肾损害、肾静脉血栓等继发性肾损伤，中老年起病者需排除肿瘤相关性肾病；③病理评估：按上述要求完成病理分型、活动度/慢性度评分、间质血管评估。2.2治疗应答与复发评估本指南统一应答评估标准：①完全缓解（CR）：尿蛋白<0.5g/24h，肾功能稳定（eGFR下降不超过基线值的10%），尿沉渣正常；②部分缓解（PR）：尿蛋白较基线下降≥50%，降至0.5~3.0g/24h，肾功能稳定；③治疗抵抗：诱导治疗6个月未达到PR，12个月未达到CR；④复发：达到CR/PR后，尿蛋白较最低值升高≥50%且绝对值>1g/24h，或肾功能下降超过基线值的15%，排除感染、妊娠等诱因即可诊断，其中尿蛋白1~3g/24h为小复发，>3g/24h或肾功能下降为大复发。诱导治疗3个月尿蛋白下降≥50%提示早期应答，预后良好；未达到早期应答者需提前调整治疗方案。2.3危险分层根据临床、病理指标将LN分为三层，指导治疗方案选择：①低危：尿蛋白<1g/24h，eGFR≥90ml/min/1.73m²，病理Ⅰ/Ⅱ型，AI<4分，CI<2分；②中危：尿蛋白1~3g/24h，eGFR≥60ml/min/1.73m²，病理Ⅱ型伴大量蛋白尿、单纯Ⅴ型、Ⅲ型活动性LN，AI4~7分，CI2~3分；③高危：尿蛋白>3g/24h，eGFR<60ml/min/1.73m²，病理Ⅲ(A/C)、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ合并Ⅴ型，合并新月体、TMA、狼疮血管炎，AI>7分，CI>3分。3治疗3.1基础治疗所有LN患者需坚持基础危险因素管控：①羟氯喹：无禁忌症者均需长期使用，剂量按校正体重6.5mg/(kg·d)，中国成人推荐最大剂量不超过200mg/d，可降低LN复发风险35%，减少ESRD发生，降低血栓、心血管事件风险，禁忌症为药物过敏、严重眼底病变；②血压管控：尿蛋白<1g/24h者目标血压<130/80mmHg，尿蛋白≥1g/24h者目标血压<125/75mmHg；尿蛋白≥0.5g/24h无禁忌症者，首选ACEI或ARB降压降尿蛋白，妊娠、双侧肾动脉狭窄、血钾>5.5mmol/L、eGFR<30ml/min/1.73m²者慎用；③血脂管理：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值<2.6mmol/L，合并心血管危险因素者<1.8mmol/L，首选他汀类药物；④生活方式调整：戒烟、避免紫外线暴晒、禁用肾毒性不明的偏方保健品，避免肾毒性药物。3.2诱导缓解治疗诱导缓解治疗目标是快速控制肾脏炎症，达到临床缓解，保护肾功能。低危LN：推荐泼尼松0.25~0.5mg/(kg·d)联合羟氯喹治疗，4周后开始逐渐减量，12周内减至5~7.5mg/d维持；治疗3个月尿蛋白仍≥1g/24h者，加用吗替麦考酚酯（MMF）0.5~1.0g/d口服。中危LN：一线诱导方案为MMF联合糖皮质激素，MMF剂量为1.0~1.5g/d，分2次口服；泼尼松0.5~0.8mg/(kg·d)晨起顿服，4~8周后开始规律减量，每1~2周减量5mg，减至10mg/d维持。单纯Ⅴ型LN伴尿蛋白>3.5g/24h者，推荐MMF联合低剂量钙调磷酸酶抑制剂（CNI，他克莫司/环孢素），较单用MMF可将1年完全缓解率从36%提高至58%，他克莫司诱导期目标血药浓度为5~8ng/ml。备选方案包括环磷酰胺（CYC）冲击、来氟米特20mg/d，国内多中心研究显示来氟米特诱导治疗增生性LN的疗效与MMF相当，不良反应发生率更低，适合经济条件有限的患者。高危LN：一线诱导方案为MMF联合糖皮质激素，MMF剂量1.5~2.0g/d，激素用法同中危；对于新月体性LN、肾功能快速进展者，先予甲泼尼龙500~1000mg/d静脉冲击3天，再改为常规剂量激素。CYC冲击作为备选方案，采用中国指南方案：0.5~0.75g/m²体表面积，每4周静脉冲击1次，共6次，累积剂量不超过8~10g，较传统NIH方案（每2周1次）生殖毒性更低，疗效相当，适合不能耐受MMF的患者。对于常规诱导治疗抵抗的高危LN，推荐联合生物制剂：贝利尤单抗10mg/kg每4周静脉输注1次，可将1年完全缓解率从42%提高至60%，降低10年ESRD发生风险26%；泰它西普160mg每周1次皮下注射，国内Ⅲ期临床研究显示，联合MMF治疗活动性LN的1年完全缓解率较安慰剂高21.5%，安全性良好；多次复发或常规治疗抵抗的LN，推荐使用利妥昔单抗，方案为375mg/m²每周1次共4次，或1g第1、15天各1次，1年总缓解率可达55%~65%。3.3维持缓解治疗诱导缓解达到CR/PR后进入维持治疗，核心目标是减少复发，保护肾功能，降低长期不良反应。本指南推荐：①羟氯喹需全程维持，无禁忌症不可停药；②激素维持剂量为泼尼松5~10mg/d，长期维持，完全缓解的患者可逐步减至5mg/d以下，避免长期大剂量激素暴露；③免疫抑制剂维持：低危LN可予羟氯喹单药维持；中高危LN推荐MMF0.5~1.0g/d维持，不能耐受MMF者换用硫唑嘌呤1~2mg/(kg·d)，MMF维持治疗的复发率较硫唑嘌呤降低30%，优先推荐；CNI诱导缓解者，维持期采用低剂量CNI联合MMF/羟氯喹，不推荐长期单用CNI，避免慢性肾毒性。维持治疗疗程：中高危LN至少维持治疗3~5年，完全缓解后维持满5年，病情持续稳定，可尝试逐渐停用免疫抑制剂，停药后需每3个月随访1次，停药后2年复发率约为20%~25%；对于反复复发、CI≥3分的患者，推荐长期低剂量免疫抑制剂维持，不建议完全停药。3.4特殊类型LN的治疗LN合并血栓性微血管病（TMA）：TMA是LN的严重并发症，一经确诊立即启动治疗：首先甲泼尼龙500~1000mg/d冲击3天，联合利妥昔单抗诱导治疗；ADAMTS13活性<10%或合并严重血小板减少、溶血者，加用血浆置换；难治性病例可联合补体抑制剂依库珠单抗治疗。Ⅵ型终末期硬化性LN：eGFR<30ml/min/1.73m²者，不推荐高强度免疫抑制治疗，以血压管控、纠正贫血、电解质紊乱等并发症为主，适时启动肾脏替代治疗。妊娠期LN：妊娠前需严格评估，病情缓解至少6个月，尿蛋白<0.5g/24h，eGFR≥60ml/min/1.73m²，停用致畸药物（MMF、CYC、ACEI/ARB、来氟米特）至少3个月方可备孕；妊娠期间维持治疗可选用羟氯喹、低剂量泼尼松、硫唑嘌呤、他克莫司，均对胎儿安全，禁止使用致畸免疫抑制剂；妊娠期间出现LN活动，轻度活动可增加激素剂量，重度活动予甲泼尼龙冲击治疗，若病情进展危及母体安全，需及时终止妊娠；产后泼尼松<15mg/d、羟氯喹、低剂量他克莫司均可正常哺乳。难治复发性LN：首次复发可沿用原有效诱导方案治疗，多次复发或难治性病例，需换用作用机制不同的药物，原MMF治疗无效者换用CYC联合利妥昔单抗，或加用贝利尤单抗/泰它西普，不推荐反复使用同一种无效方案，避免过度免疫抑制。3.5不良反应管理激素相关不良反应：所有使用泼尼松≥7.5mg/d超过1个月的患者，常规补充钙剂（1000mg/d）和维生素D（800~1000IU/d），合并骨质疏松者加用双膦酸盐，定期监测血糖、血压、胃肠道黏MMF相关不良反应：常见骨髓抑制、胃肠道反应、感染，治疗前3个月每2周监测1次血常规、肝肾功能，中性粒细胞<1.5×10^9/L时需减量，<1.0×10^9/L时停药，妊娠绝对禁CYC相关不良反应：主要为生殖毒性、感染、出血性膀胱炎，年轻有生育需求的女性可使用促性腺激素释放激素类似物保护卵巢功能，冲击治疗后充分水化，降低膀胱毒CNI相关不良反应：主要为肾毒性、高血压、高血糖，需常规监测血药浓度，诱导期控制在5~10ng/ml，维持期3~5ng/ml，避免浓度过高导致慢性肾损羟氯喹相关不良反应：罕见严重视网膜病变，用药前完善基线眼底检查，用药后每年复查1次，用药超过5年后每半年复查1生物制剂相关不良反应：用药前常规筛查活动性结核、乙型病毒性肝炎，活动性感染禁用，用药期间定期监测感染指4长期随访与预后管理诱导治疗期间每1~2个月随访1次，评估治疗应答和不良反应，及时调整方案；维持治疗期间每3~6个月随访1次；完全缓解后每6~12个月随访1次。随访核心内容包