药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座

第十章灭菌制剂与无菌制剂广东医学院药剂学教研室王勤1药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第1页第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂相关技术和理论第三节注射剂第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂2药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第2页定义与类型灭菌制剂:灭菌法杀灭或除去全部微生物

活体药品制剂。无菌制剂:在无菌条件下进行生产不

含任何微生物活体药品制剂。活体:微生物繁殖体和芽孢第一节概述3药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第3页

无菌制剂注射用制剂注射剂输液粉针剂眼科用制剂植入剂手术或创面用制剂滴眼剂眼用软膏剂眼用凝胶剂植入片植入棒植入微球等止血海绵剂外伤用溶液剂软膏剂和气雾剂4药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第4页灭菌和无菌制剂质量要求无菌无热原可见异物和不溶性微粒，应符合药典要求安全性:生物相容性，对组织不刺激性渗透压:等渗pH:与血液或组织靠近或相等稳定性降压物质:必须符合要求5药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第5页第二节灭菌制剂与无菌制剂相关技术和理论水处理技术液体过滤技术热原去除技术灭菌和无菌操作技术6药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第6页原水自来水深井水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水符合《生活饮用水卫生标准》,可用于药材漂洗、制药用具粗洗一、水处理技术原水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水纯化水经蒸馏制得蒸馏水。去除细菌内毒素,无热原注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末溶剂或一些注射剂稀释剂7药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第7页目标

除去大部分离子和固体杂质

方法

过滤法离子交换法

电渗析法反渗透法原水处理技术8药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第8页初滤和精滤除去原水中悬浮固体杂质有效方法组合过滤装置石英砂滤器→活性炭滤器→细过滤器9药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第9页

离子交换法

1)离子交换树脂阳离子强酸性交换树脂（＃732)氢型：RSO3-H+钠型（稳定)RSO3-Na+阴离子强碱性交换树脂（＃717)氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定)：RN+(CH3)3Cl-阳床阴床混合床串连组合10药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第10页2)离子交换原理2RSO3-

H+

+Ca2＋＋2Cl－1(RSO3-)2Ca2＋+2HClRN(CH3)+OH-

+

H+＋HCO3－1RN(CH3)+HCO3-

+

H2O11药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第11页3)离子交换法特点设备简单,耗能小,成本低水纯度高,可除去部分阴、阳离子对热原、细菌有一定去除作用对树脂需要进行预处理,再生处理,需用到大量酸碱12药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第12页4)离子交换水质量控制比电阻法（电导仪测定)比电阻越大，水中离子越少普通要求比电阻在100万Ω.cm-1以上13药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第13页5)离子交换水应用范围主要供蒸馏法制备注射用水用于洗瓶等也较多当前不能到达注射用水标准14药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第14页电渗析法

电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜选择性透过而设计。

主要特点:经济，节约酸碱，但水比电阻低，普通在5万－10万•cm

应用范围:用于原水预处理阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区15药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第15页反渗透法主要用于原水处理，也能够用于制备注射用水半透膜:醋酸纤维素膜和聚酰胺膜浓度差:产生渗透压外压力:大于渗透压，到达盐、水分离特点:除去离子，可除去分子量大于300化合物、热原。16药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第16页反渗透法制备原理恒温条件下Gibbs吸附公式:Γ＝(-C/RT)(dσ/dc)如C增加，σ增加，即dσ/dc＞0，

则Γ＜0，即负吸附，表面溶质比内部少17药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第17页氯化钠等多为负吸附,界面上盐浓度低醋酸纤维膜,只吸附水分子,排斥溶质,界面上形成一个纯水层加压,界面上纯水经过膜毛细管渗出,完成盐与水分离18药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第18页

蒸馏法是制备注射用水最经典方法。

水源要求:以去离子水为水源普通过程:纯化水→蒸发→隔膜装置→冷凝→加热蒸发→冷凝蒸馏设备

小量生产塔式和亭式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器注射用水制备技术19药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第19页饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃)或70℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水制备工艺流程:20药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第20页

注射用水搜集与贮存

1.初馏液不要

2.检验合格后带有没有菌过滤装置密闭系统搜集

3.80°C以上保温、70°C以上保温循环或于4°C以下无菌状态下贮存

4.12内小时用完

21药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第21页

注射用水质量检验

常规检验项目如酸碱度、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、重金属等

注射用水:内毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％22药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第22页液体过滤技术概述过滤:借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体经过，将固体微粒与液体分离过程滤材滤浆滤饼滤液滤材滤浆滤饼滤液23药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第23页过滤机制与影响原因过滤过程介质过滤表面过滤深层过滤滤饼过滤截留在介质表面分离度高微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜截留在介质"内部”惯性、重力、扩散→"架桥”；被吸附沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤24药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第24页架桥现象滤饼过滤深层过滤25药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第25页影响过滤原因

液体流动遵照Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－单位面积上过滤容量;P－操作压力;r－流过层中毛细管半径;t－过滤时间;－液体粘度;L－毛细管长度;V/t－过滤速度。操作压力越大,滤速越块孔径越窄,阻力越大,滤速越慢粘度愈大,滤速愈慢滤速与毛细管长度成反比,所以沉积滤饼量愈多,滤速愈慢26药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第26页增加滤速方法有①提升压力差②升温降低温黏度③预滤降低滤饼厚度④使颗粒变粗27药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第27页惯用助滤剂：

①硅藻土(主要成份二氧化硅);

②活性炭(有较强吸附热原和微生物能力，能吸附生物碱类药品);

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性挥发油和色素，适合用于含粘液、树胶较多液体);

④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。28药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第28页滤器种类垂熔玻璃器砂滤棒微孔滤膜滤器板框压滤机钛滤器29药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第29页

垂熔玻璃滤器适于精滤或膜滤器前预滤垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器球和滤棒)1号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；G5.G6号用于无菌过滤；

使用完成用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。30药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第30页

砂滤棒适于高粘度和高浓度药液滤过31药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第31页微孔滤膜滤器内装微孔滤膜进液口出液口主要用于注射剂精滤和除菌过滤膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜

优点：孔径小，截留能力强;孔径大小均匀，不易泄漏;滤速快;滤膜无介质迁移;无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。

32药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第32页滤过方式惯用组合（二级过滤)：

砂滤棒→垂熔玻璃滤器→微孔膜滤器滤过动力：a.高位静压：压力稳定，滤速较慢b.加压滤过：压力稳定，滤速快c.减压滤过：压力不稳33药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第33页定义:热原(pyrogen)是微生物产生内毒素，微量即可引发恒温动物体温异常升高。内毒素:磷脂、脂多糖、蛋白质组成

脂多糖含有很强热原活性。热原＝内毒素＝脂多糖热原分子量普通为106左右热原去除技术34药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第34页热原污染路径1.溶剂带入2.原料带入3.容器、用具、管道和装置等带入4.制备过程和生产环境中污染5.输液器具带入35药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第35页热原性质耐热性（180℃、3h)滤过性（1～5nm)水溶性不挥发性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏除去热原方法1．高温法2．吸附法（活性炭)3．超滤法4．蒸馏法5．酸碱法6．其它：凝胶过滤、反渗透、离子交换等36药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第36页灭菌和无菌操作技术灭菌:杀灭和除去全部微生物繁殖体和芽孢方法无菌:不存在任何活微生物无菌操作:整个过程在无菌环境中制备防腐:抑制微生物生长和繁殖伎俩消毒:杀灭和除去芽孢以外病原微生物37药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第37页灭菌目标

杀灭或除去全部微生物繁殖体和芽孢,最大程度地提升药品制剂安全性,保护制剂稳定性,确保制剂临床疗效38药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第38页分类灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法干热灭菌法（2种)湿热灭菌法（4种)过滤灭菌法射线灭菌法（3种)气体灭菌法药液灭菌法39药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第39页物理灭菌法机理:加热或射线灭菌可破坏蛋白质与核酸

氢键,造成蛋白质变性或凝固、核酸

破坏，酶失活，从而使微生物死亡。

过滤除菌是一个机械截留。40药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第40页一、

干热灭菌法

利用火焰或干热空气进行灭菌方法（一)火焰灭菌法

定义：直接在火焰中烧灼灭菌方法

特点：灭菌快速、可靠、简便

适用范围：耐火材质物品41药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第41页（二)干热空气灭菌

定义:是在高温干热空气中灭菌方法

特点:灭菌温度高，时间比较长。

适用范围:耐高温物品、油脂类及部分

化学药品

灭菌条件及标准:160～170℃120min以上170～180℃60min以上250℃45min以上42药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第42页二、

湿热灭菌法定义:是在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进

行灭菌方法。特点:蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白

质变性或凝固，灭菌效率高。方法:热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌、

低温间歇灭菌43药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第43页（一)热压灭菌法

定义：用高压饱和水蒸气加热杀死微生物方法

特点：灭菌效果可靠，能杀灭全部细菌繁殖体和芽孢适用范围：耐高压蒸汽药品和物品

热压灭菌条件与标准：116℃（67kPa)40min121℃（97kPa)30min126.5℃（139kPa)15min44药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第44页热压灭菌设备:

卧式热压灭菌柜

立式热压灭菌柜

手提式热压灭菌器45药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第45页注意事项1)必须使用饱和蒸汽2)必须将灭菌器内空气排除3)灭菌时间计算必须要正确4)一定要注意安全操作46药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第46页影响灭菌效果原因:－微生物种类与数量

芽孢＞繁殖体＞衰老体－药品性质和灭菌时间

温度高时间长灭菌效果好

温度高时间长药品易分解－蒸汽性质

饱和蒸汽－其它原因

介质性质（酸碱、营养)47药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第47页（二)流通蒸汽灭菌法定义：100℃常压蒸汽灭菌方法特点：不能确保杀灭全部芽孢，条件较温和适用范围：消毒、不耐高热制剂灭菌条件：100℃，30min～60min48药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第48页（三)煮沸灭菌法定义：沸水中加热方法特点：不能确保杀灭全部芽孢，如加入适当抑菌剂，可杀死芽孢适用范围：器皿消毒和不耐高热药品制剂等灭菌条件：煮沸30～60min49药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第49页（四)低温间歇灭菌法定义：指将待灭菌物置60-80℃水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，重复屡次，直至杀灭全部芽孢。适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。

缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。50药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第50页三、射线灭菌法

1.辐射灭菌定义：以放射性同位素释放γ射线进行灭菌方法机理：使有机分子电离，产生自由基，造成微生物体内生物大分子分解特点：不升高温度，穿透性强，包装后也能够灭菌不足之处：设备贵，有安全防护等问题，可能促进药品降解51药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第51页2.紫外线灭菌

定义：用紫外线照射杀灭微生物方法

机理：使核酸蛋白质变性；空气受照射后产生臭氧也有较强杀菌作用

特点：表面灭菌，较易穿透清洁空气及纯净水

52药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第52页条件：λ：200～300nm，最强254nm

注意事项：人员进入前开启1－2小时，人员进入时关闭;如须在操作中照射，则皮肤和眼睛须有防护办法53药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第53页3.微波灭菌法定义：系采取微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生热能杀灭微生物和芽孢方法。适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料含有干燥作用。

特点：微波能穿透到介质和物料深部，表里加热一致，且含有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等。54药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第54页四、滤过除菌法（机械除菌)

定义：用滤过方法除去微生物方法

机理：细菌不能经过致密具孔材料

滤器要求：孔径≤0.22μm，滤器不吸附、不脱落、易清洗、易操作55药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第55页适用范围：对热不稳定药品溶液、气体、水等注意：无菌操作;成品须进行无菌检验56药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第56页过滤除菌滤器要求：(1)能有效除净微生物，溶液经过滤器顺畅，滤器轻易清洗，操作简便。(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，以LRV（在要求条件下，指定菌液经过滤器后截留在滤膜上孢子数对数值)表示过滤能力。孔径通常为0.22μm（每平方厘米有效过滤面积LRV大于7)或更小。57药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第57页(3)采取微孔滤膜滤器除菌,常选取孔径0.22μm滤膜。(4)G6号垂熔玻璃漏斗,其滤孔直径在1.5μm以下,能够除去细菌,对药品不吸附,也不影响药液pH,是惯用灭菌滤器。58药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第58页定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭方法，同时不应损害制品质量。杀菌剂：对微生物含有触杀作用化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。影响杀菌效果原因：微生物种类与数量、物体表面情况、杀菌剂性质。。化学杀菌目标：降低微生物数目以控制一定无菌状态。惯用方法：（1)气体灭菌法和（2)药液灭菌法。五、化学灭菌法59药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第59页(1)气体灭菌法定义:指采取气态杀菌剂进行灭菌方法。适用范围:适合环境消毒以及不耐加热灭菌医用器具、设备和设施等消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂残留量和与药品相互作用。品种:环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等60药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第60页(2)药液灭菌法定义:指采取杀菌剂溶液进行灭菌方法。适用范围:常应用于其它灭菌法辅助办法，适合于皮肤、无菌器具和设备消毒。惯用具种:0.1％-0.2％新洁尔灭溶液、75％乙醇、1％聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意:因为化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。61药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第61页灭菌参数在灭菌中意义与作用

无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了确保产品无菌，有必要对灭菌方法可靠性进行验证是很必要。

主要原因：

①灭菌温度多系测量灭菌器内温度，不是灭菌物体内温度;

②无菌检验方法也在不足，难以用现行无菌检验法检出微量微生物。灭菌参数（F值和F0值)62药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第62页（一)D值：∵灭菌过程符合一级动力学过程dN/dt=-KNlgNt=lgN0-(kt/2.303)

斜率＝－k/2.303

令斜率负倒数为D值∴D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt)N0/Nt=10/1时，D=tD值意义：在一定温度下，杀灭90%微生物（即使之下降一个对数单位)所需要灭菌时间。（反应了微生物抗热性)63药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第63页影响原因不一样微生物含有不一样D值。D值越小，证实微生物抗热性越弱。曝热时间较短即可杀灭九成。同一微生物，曝热温度T越高，D值越低（图3)T↑，lgN下降得快，D小;T↓，lgN下降得慢，D大D1D3D2121℃lgN125℃115℃Ot164药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第64页环境条件（介质)

介质对D值影响65药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第65页（二)Z值∵在100～138℃时，lgD与温度之间存在直线关系(负相关)

令Z=（T2-T1)/（lgD1-lgD2)

当lgD1-lgD2＝1，即D1/D2=10时，Z=T2-T1

上式可改写成：D2/D1=10（T1-T2)/ZZ值意义：将灭菌时间降低到原来1/10所需要升高灭菌温度。（Z值反应了微生物对热敏感程度。)Z值通常在湿热灭菌时取10℃，在干热灭菌时取20℃。66药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第66页不一样微生物,有不一样Z值。同一微生物在不一样溶液中,Z值不一样Z值越小,斜率越大,→T↑→D值改变大Z值越大,斜率越小,→T↑→D值改变小

即Z值越大,此微生物对温度改变敏感性越弱,企图经过升高温度来加速杀灭微生物效果就不显著。67药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第67页理想状态，灭菌过程中升温、降温瞬间完成，灭菌温度恒定不变。

则可用公式计算：FT=DT×lgN0，F0=D121×lgN0N0：灭菌前微生物数。实际上，一个产品灭菌过程总有三个阶段：升温、保温、冷却。即灭菌过程不是一直在恒定温度下进行。（下列图)68药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第68页在湿热灭菌时,因为包装材料性能及其它原因影响而使升温度各异,而F0将伴随产品温度(T)改变而呈指数改变,故温度即使很小差异(如0.1-1)将对F0值产生显著影响。同时要求测定灭菌物品内实际温度,将不一样灭菌温度折算到相当于121℃湿热灭菌时效力,故F0值可作为灭菌过程比较参数。69药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第69页F=∆t∑10（T-T0)/Z∆t：是测量被灭菌物料温度时间间隔（0.5-1.0分钟)T：每个时间间隔∆t所测得被灭菌物料温度T0：参比温度（170℃)Z值取20℃

表示式意思：F值为一系列温度T下，给定Z值所产生灭菌效力与参比温度T0下给定Z值所产生灭菌效力相同时，所相当T0温度下灭菌时间。（即整个灭菌过程效果相当于T0温度下F时间灭菌效果。)F值:70药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第70页F0值：F0=∆t∑10（T-121)/10

在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生湿热灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生灭菌效果相同时所相当时间(min)。F0值是121℃热压灭菌时杀灭微生物所需要时F0=D121℃×(lgN0-lgNt)当Nt为10-6时(原有菌数百万分之一)，71药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第71页灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)灭菌过程中不一样时间（min)灭菌物温度（℃)72药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第72页结果表明,上述灭菌程序46min灭菌效果与121℃,8.40min灭菌效果相当。73药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第73页影响F0值原因:

①容器大小、形状及热穿透性等。

②灭菌产品溶液性质、填充量等。

③容器在灭菌器中数量及分布等。测定F0值应注意:

①先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1热电偶，并对热电偶进行校验。

②灭菌时应将热电偶探针置于被测物内部，经灭菌器通向柜外湿度统计仪，有些灭菌统计仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。74药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第74页为了确保灭菌效果，还应注意两个问题:

①依据F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽可能降低微生物污染，应采取各种办法使每个容器含菌数控制在10以下。

②其次计算F0时，应适当考虑增加安全原因，普通增加50％，如要求F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。75药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第75页无菌操作法

定义整个过程在无菌条件下进行一个操作方法适用范围不耐热药品注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。层流洁净工作台76药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第76页层流洁净工作台无菌操作室灭菌空间：紫外线照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸气。地面、用具：酚溶液、来苏尔、乙醇、苯扎溴铵溶液等。用具可采取湿热或干热灭菌。无菌检验法在层流工作台中进行，《中国药典》要求无菌检验法有"直接接种法”和"薄膜过滤法”77药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第77页空气净化技术与滤过技术空气净化是以创造洁净空气为主要目标空气调整办法空气净化工业净化生物净化悬浮尘埃悬浮尘埃微生物78药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第78页空气净化标准与测定方法1.空气净化标准含尘浓度表示法:

计数浓度:个/L或个/m3

重量浓度:mg/m379药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第79页净化方法

(1)普通净化

指标是温度和湿度，采取初效过滤器。(2)中等净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采取初、中效过滤器。(3)超净净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（要求更严格)，初、中、高效过滤器。80药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第80页《药品生产管理规范》洁净度标准洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15洁净室洁净度标准81药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第81页2.含尘浓度测定方法-光散射式粒子计数测定法-滤膜显微镜计数定法-光电比色计数测定法82药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第82页空气净化技术-含尘空气经过多孔滤过介质时,尘粒被孔壁吸附或截留而与空气分离方法空气过滤法（主要方法)-方式:表面过滤深层过滤分离粒径大于介质微孔粒子用于要求高无尘无菌洁净室末级过滤分离粒径可小于介质微孔83药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第83页空气过滤机理①

拦截作用(表面过滤)②

惯性③

扩散④

静电⑤

其它：重力、范德华力等作用吸附作用（深层过滤)84药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第84页空气过滤影响原因①粒径影响②过滤风速③介质纤维直径和密实性④附尘作用85药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第85页空气过滤器（按效率分类)初效过滤器

板式过滤器袋式过滤器粒径>5μm中效过滤器

滤材不一样于初效过滤器粒径>1μm亚高效过滤器

叠式过滤器粒径<1μm高效过滤器(HEPAF)对粒径0.3μm尘粒效率在99.97%以上86药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第86页滤过器主要参数滤过效率:反应滤除含尘量穿透率:表明滤过器没有滤除含尘量净化系数

指滤过后含尘浓度降低程度容尘量:指过滤器允许积尘最大量87药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第87页洁净室设计

注射剂生产车间区域划分：普通生产区、控制区(10万级)、洁净区(1万级)和无菌区(100级)。1.洁净区基本布局：人流(红色箭头)、物流（绿色箭头）和空气流88药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第88页2、洁净室对人员、物件及内部结构要求

人员要求：水洗、更衣、风淋

物件要求：洁净处理

内部结构要求：耐用、安全，不易染尘、便于清洗等3.空气净化系统设计及要求(1)空气净化系统设计要求：高效空气净化系统采取三级过滤装置(初效－中效－高效)；中效空气净化系统采取二级过滤装置(初效－中效)。

洁净室常采取侧面和顶部送风方式，回风普通安装于墙下。

局部净化：100级，无菌小室、洁净工作台、生物安全柜等89药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第89页90药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第90页91药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第91页风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口洁净室气流形式层流（平行流)各流线间尘粒不易相互扩散惯用于100级无菌区垂直层流水平层流

气流含有不规则运动

尘粒轻易扩散到全室,含尘空气被洁净空气稀释降低粉尘浓度以到达空气净化

洁净度与送、回风布置形式和换气次数相关乱流(紊流)92药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第92页制剂生产厂房内部布置能够划分为普通生产区、控制区、洁净区、无菌区没有洁净度要求车间和生产岗位:如割瓶、成品检漏、灯检、包装岗位等洁净度:30万级或10万级工作区30万级:需灭菌口服液体、固体药品暴露工序，表皮外用药、直肠用药暴露工序，非无菌原料药精制、干燥、包装环境等10万级:注射剂浓配工序，非最终灭菌口服液体药品暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼剂暴露工序，阴道、鼻粘膜药暴露工序洁净度:10000级普通无菌工作区用于注射剂稀配、过滤、小容量注射剂灌封，手术用滴眼剂配制和罐装洁净度:100级需灭菌大容量注射剂罐装，不需除菌过滤药液配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针罐装、压塞

洁净区划分93药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第93页第二节注射剂94药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第94页概述95药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第95页注射剂定义注射剂分类

系指药品制成供注入体内灭菌制剂溶液型注射剂乳剂型注射剂混悬型注射剂注射用无菌粉末皮内注射（ID)≤0.2ml皮下注射（SC)1～2ml肌内注射（IM)1～5ml静脉注射（IV)5～50ml,几千ml脊锥腔注射（vertebracavalroute)≤10ml其它96药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第96页注射剂特点优点:药效快速、作用可靠适合用于不宜口服药品:被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适合用于不宜口服病人:不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点:使用不方便、注射疼痛安全性问题制备过程复杂、质量要求高、成本高97药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第97页注射剂质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性其它（降压物质)98药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第98页二、热原检验方法

1.热原检验法家兔法检验体内检验法灵敏度为0.001ug/ml试验结果靠近人体真实情况操作繁琐费时。2.细菌内毒素体外检验法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外微生物产生内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。99药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第99页注射剂处方组分100药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第100页一、注射用原料

二、注射用溶剂

三、注射用附加剂

抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调整剂、等渗调整剂、其它附加剂注射用水注射用油其它注射用溶剂

必须符合《中国药典》年版或国家药品质量标准所要求各项要求101药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第101页原水自来水深井水纯化水注射用水灭菌注射用水制药用水注射用水及相关概念原水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水纯化水经蒸馏而制得蒸馏水。去除细菌内毒素,无热原注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末溶剂或一些注射剂稀释剂包含纯化水、注射用水和灭菌注射用水102药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第102页注射用油

惯用麻油、茶油花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油等。

质量要求为:应无异臭、无酸败味、色泽不得深于黄色6号标准比色液，在10℃时应保持澄明。

碘值为79-128，皂化值为185-200，酸值小于0.56。

103药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第103页其它注射用溶剂

1.亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯

104药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第104页1、目标：增加药品理化稳定性；增加主药溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织刺激性2.质量要求：应符合药用规格，用量较大是必须是注射用规格注射用附加剂

105药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第105页注射剂惯用抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体

类别名称惯用浓度（％)应用范围

类别名称惯用浓度（％)应用范围增加药品理化稳定性106药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第106页注射剂惯用抑菌剂

类型惯用抑菌剂惯用浓度（％)应用范围

类型惯用抑菌剂惯用浓度（％)应用范围用于静脉或脊髓等注射注射液一律不得加抑菌剂107药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第107页注射剂惯用局部止痛剂

类型惯用局部止痛剂惯用浓度（％)

类型惯用局部止痛剂惯用浓度（％)108药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第108页注射剂惯用pH值调整剂

pH值调整剂浓度范围（％)

pH值调整剂浓度范围（％)注射剂均应有适宜pH值,以确保产品稳定,预防在贮存期间发生药品降解、药品与容器(玻璃或橡皮塞)相互作用等弊端,及确保注射时对机体安全并无刺激性109药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第109页注射剂惯用其它附加剂

类别名称惯用浓度（％)

类别名称惯用浓度（％)110药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第110页第三节注射剂制备111药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第111页注射用水质量要求及其制备注射剂制备注射剂质量检验P73112药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第112页注射剂容器安瓿西林小瓶输液瓶软包装◆注射容器处理113药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第113页安瓿

种类有颈安瓿

粉末安瓿

曲颈易折安瓿—SFDA强制推行使用

颜色无色透明（利于检验药品澄明度)

琥珀色（适合用于光敏药品)

114药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第114页

玻璃种类1.中性玻璃低硼硅酸盐

稳定性很好,作近中性或弱酸性注射剂容器。2.含钡玻璃耐碱性能好3.含锆玻璃较高化学稳定性,耐酸、耐碱性均好,不易受药液侵蚀115药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第115页注射剂容器质量要求应无色透明;应含有低膨胀系数、优良耐热性;熔点低;不得有气泡、麻点及砂粒;应含有足够物理强度;应含有高度化学稳定性。116药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第116页安瓿检验

物理检验:外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检验:耐酸、碱性和中性检验。装药试验:安瓿与药液相容性。117药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第117页

注射剂容器处理普通流程切割圆口灌水蒸煮洗涤干燥与灭菌118药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第118页安瓿处理

1.洗涤

洗涤方式

甩水洗涤法：三次，5ml

加压喷射气水洗涤法（质量高)气---水---气---水---气（4-8次)，最终洗涤用水须用微孔滤膜精滤注射用水，适合用于洗涤大安瓿

超声波洗涤法

洁净空气吹洗法119药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第119页2.干燥或灭菌120-140℃、180℃，90分钟（无菌操作、低温灭菌)隧道式干燥设备：红外线发射＋自动传送（＋局部层流)，平均温度在200°C左右远红外线加热：可达250℃－350℃，350℃5分钟就能够灭菌灭菌空安瓿放置：净化空气下，并尽快使用，放置时间小于24小时120药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第120页1.原辅料选取原料药

必须到达注射用规格辅料

符合药典要求药用标准，若有注射用规格，应选取注射用规格。

◆原料准备121药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第121页2.投料计算按照处方要求计算原辅料用量如灭菌后含量下降显著,可增加投料量原料含结晶水,应注意换算称量时应两人查对122药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第122页

方法稀配法全部原料药品加入全量溶剂中

适于质量很好和溶解度低原料

浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配

成浓溶液,滤过后再稀释至需要

浓度

适于质量较差原料

◆注射液配制123药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第123页配制用具选择与处理

惯用装有搅拌器夹层锅配液用具材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗（或灭菌)→备用，使用完成后马上刷洗洁净。124药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第124页配制注意事项注射用水贮存时间≤12小时注射用油先150℃－160℃，1－2小时，冷却难滤清时可加助滤剂（活性炭、纸浆)配制剧毒药液时，容器、仪器专用对于化学不稳定药品应注意调配次序药液配好后，要进行质检（pH值、含量)125药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第125页

注射剂灌封（灌装和熔封)最关键操作：最高洁净度（100级)＋最短暴露时间在同一台机器上完成灌装剂量准确：针头吸留、瓶壁黏附常见质量问题：封口不严、焦头、鼓泡、瘪头、尖头、剂量不准等126药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第126页熔封

要求:严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑

方式:拉丝封口

顶封对于易氧化药品:通气问题通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封127药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第127页

注射剂生产自动化

当前已经有洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动装置128药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第128页安瓿洗灌封联动机129药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第129页

注射剂灭菌和检漏1.灭菌（按灭菌效果F0大于8进行验证）灭菌效果与药品稳定性

耐热产品，115℃，30min

不耐热产品，1－5ml安瓿，100℃30mim10－20ml安瓿，100℃45min不一样批号、不一样品种或相同色泽注射剂，不得在同一灭菌区内同时灭菌从配制到灭菌，须在要求时间（12h)完成130药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第130页

检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿注射剂印字与包装广泛使用印字包装机131药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第131页注射剂质量检验

澄明度检验装量检验热原检验无菌检验降压物质检验其它检验132药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第132页注射剂制备注射剂生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检验包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤133药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第133页第四节输液134药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第134页定义分类输液(infusionsolution)指由静脉滴注输入人体内大剂量（一次给药100ml以上)注射液电解质输液（氯化钠注射液)营养输液（氨基酸输液)胶体输液（多糖类、高分子化合物类)含药输液（苦参碱类)135药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第135页输液质量要求基本要求与普通注射剂是一致无菌、无热原、澄明度要求更严不得添加任何抑菌剂不能含有过敏性物质或降压物质不能用低渗溶液136药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第136页渗透压调整1)依据定义进行调整1mmol分子（离子)可产生1mOsm渗透压体液渗透压为298mOsm/L(280-310)等渗溶液浓度就等于298mmol/L（P70)137药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第137页例等渗氯化钠注射液1L，需氯化钠（g)？解：1mmol/LNaCl产生2mmol/L离子，即可产生2mOsm/L渗透压；xmmol/LNaCl，产生298mOsm/L渗透压则：1:2=x:298x=149mmol/L

需NaCl=149×58.5mg=9g

氯化钠等渗溶液浓度就是0.9%138药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第138页2)氯化钠等渗当量法硼酸氯化钠等渗当量为0.47

即1g硼酸可产生与0.47g氯化钠相同渗透压氯化钠等渗当量能够从表中查出139药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第139页例

配制2％盐酸麻黄碱溶液100ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖？解：查表可知：1g盐酸麻黄碱氯化钠等渗当量是0.28；100ml中氯化钠为0.9g即为等渗溶液100ml中2%盐酸麻黄碱∝氯化钠2×0.28g100ml中还需要X克氯化钠或Y克葡萄糖2×0.28＋X＝0.9X=0.34g100ml上述溶液中需要氯化钠0.34克140药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第140页同理:1克葡萄糖氯化钠等渗当量为0.180.28×2+0.18Y=0.9Y=1.89克100ml上述溶液中需加入无水葡萄糖1.89克141药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第141页3)冰点降低法体液冰点为-0.52℃如某溶液冰点调至-0.52，溶质数量与体液一致，是等渗溶液W=(0.52-a)/bWb+a=0.52142药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第142页冰点降低值有加和性

当低渗调为等渗时：0.52℃=药1冰点降低值（℃/(g/100ml))×药1浓度（g/100ml)+药2冰点降低值（℃/(g/100ml))×药2浓度（g/100ml)+调整剂冰点降低值（℃/(g/100ml))×调整剂浓度（g/100ml)143药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第143页例

配制2％盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调整等渗，求所需氯化钠加入量解:2％盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度为a=0.12×2=0.24℃1％氯化钠溶液冰点下降度b=0.58W=(0.52-0.24)/0.58=0.48即，配制2％盐酸普鲁卡因溶液100ml需加入氯化钠0.48克144药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第144页等渗溶液与等张溶液等渗:从物理化学角度强调π值相等等张:从生物学角度强调血细胞是否破裂普通做法:先调等渗，后验证等张145药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第145页惯用等渗调整剂有:氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸纳146药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第146页输液生产工艺（P87)输液生产工艺流程与安瓿剂基本一致容器不一样（安瓿前处理改为输液瓶、胶塞、薄膜前处理)封口方式不一样（安瓿熔封改为输液加膜、加塞、轧铝盖)147药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第147页一、输液容器质量要求和清洁处理

1.输液容器1）玻璃输液瓶2）塑料瓶（聚丙烯制成）3）塑料袋（软包装，PVC制成）148药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第148页聚丙烯塑料瓶无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性好聚氯乙烯塑料袋质轻、运输方便、不易破损、耐压149药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第149页2.输液容器清洁处理水洗：高洁净度下生产，马上密封容器酸洗：旧瓶，H2SO4+K2CrO4，腐蚀大碱洗：新瓶、洁净度好输液瓶，热2％NaOH,1～3%Na2CO3最终用精滤注射用水洗净150药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第150页3.橡胶塞清洁处理种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶塞等主要成份：天然橡胶＋大量附加剂质量问题：成份溶出，化学反应，出现异物、混浊151药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第151页预防方法:提升橡胶塞质量、加强清洁处理、使用隔离膜清洗:先酸、碱处理，水洗至中性，水煮沸30min，注射用水洗涤152药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第152页橡胶塞质量要求：

①富有弹性及柔软性;

②能耐屡次穿刺而无碎屑脱落;

③含有耐溶性;④耐高温灭菌;

⑤化学性质稳定;⑥对药品或附加剂作用应达最低程度;

⑦无毒性，无溶血作用153药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第153页二、输液配制输液配制与普通注射剂基本相同原辅料选择、用具及处理、配制方法、活性炭处理、半成品质检154药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第154页三、输液滤过四、输液灌封155药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第155页五、输液灭菌尽快灭菌:从配制到灭菌≤4小时灭菌方法:115℃、68.9KP,30min当代设备:流水线式灭菌作业，自动灭菌控制系统，灭菌器配有F0显示器灭菌条件:F0＞8min，惯用12min156药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第156页六、输液质量检验含量、装量、pH值、其它检验项目热原、无菌检验非常主要澄明度、微粒检验常出问题157药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第157页（一)染菌问题染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外观没有任何改变染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气处理方法：尽可能降低生产中污染，严格灭菌，严格检验，严密包装输液存在问题及处理方法158药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第158页（二)热原反应污染路径：如前所述；输液器、输液管引发污染预防方法：如前所述；按要求用一次性全套输液器159药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第159页（三)澄明度问题异物与微粒危害

较大微粒，可造成局部循环障碍，引发血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，因为巨噬细胞包围和增殖引发肉芽肿等。160药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第160页原因：多方面;原辅料质量影响最显著处理方法：严格控制原辅料质量，制订符合输液用原辅料质量标准;层流技术＋膜滤过技术＋联动化;提升容器、橡胶塞质量，用涤纶膜等161药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第161页经典输液处方及制备工艺分析静脉注射脂肪乳剂定义:是以植物油脂为主要成份加乳化剂与注射用水制成水包油型乳剂，是一个浓缩高能量营养液，供静脉注射使用。特点:体积小，能量高、对静脉无刺激、能完全被机体代谢与利用等。162药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第162页经典输液处方及制备工艺分析静脉注射脂肪乳剂质量要求符合注射剂各项要求80％微粒＜1μm,大小均匀,≤5μm可耐受高压灭菌,在贮存期内乳剂稳定无副作用,无抗原性,无降压、溶血作用。163药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第163页经典输液处方及制备工艺分析原料选择原料:大豆油、红花油、棉子油、麻油等检验:碘价、酸价、皂化价、过氧化值、折光率、粘度等，有时检验农药残余量164药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第164页经典输液处方及制备工艺分析乳化剂选择乳化剂:卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68等

辅助乳化剂:惯用油酸钠其它添加剂:甘油、山梨醇等165药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第165页经典输液处方及制备工艺分析脂肪乳剂制备准备阶段：加热水，加乳化剂分散；加滤过含甘油、辅助乳化剂水溶液乳化阶段：油膜滤过，加至上述液体中，搅拌成初乳；膜初滤，高压乳匀机两次，并加水至足量；调pH，膜滤过。灌装与灭菌：灌装、充N2.加塞、压盖，121℃，F0为20条件下灭菌166药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第166页经典输液处方及制备工艺分析成品检验与贮存溶血、热原、降压试验,油含量,甘油含量,过氧化值,酸价,pH值等项目油滴分散度4-10℃下贮存,不可冰冻167药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第167页第五节注射用无菌粉末168药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第168页定义分类适合范围注射用冷冻干燥制品注射用无菌分装产品

注射用无菌粉末系指药品制成供临用前用适宜无菌溶剂配制成澄清溶液或均匀混悬液无菌粉末或无菌块状物,也称粉针剂。水中不稳定药品质量要求与注射剂基本一致,装量差异,粉末细度或结晶度应适宜169药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第169页一、注射用无菌分装产品原料为符合注射用要求药粉无菌操作，直接分装，密封而成需要测定：热稳定性灭菌处理?CRH室内相对湿度＜CRH粉末晶形、粉末松密度等

适于分装170药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第170页一、注射用无菌分装制品

制备工艺:

易发生问题:装量差异，澄明度与无菌问题。无菌粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封灭菌无菌操作条件无菌原料重结晶法或喷雾干燥法171药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第171页1)原料和容器准备西林瓶:洗净，180℃，1.5h胶塞:洗净，硅化处理，125℃，2.5h洁净环境下放置:时间≤24h无菌原料:灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法172药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第172页2)分装传送装置→分装机→加塞装置→加铝盖和密封装置高洁净度无菌环境＋局部层流不一样产品最好有专门分装线分装机:插管分装机、螺旋自动分装机

真空吸粉分装机173药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第173页3)灭菌、异物检验、贴签与包装耐热药品:180℃，1.5h，补充灭菌不耐热药品:严格按照无菌操作进行异物检验:目视，不合格者从流水线上剔除贴签与包装:机械化和自动化174药剂学灭菌制剂和无菌制剂专家讲座第174页2.