先天性中枢性低通气综合征的治疗研究进展总结2026

先天性中枢性低通气综合征的治疗研究进展总结2026

先天性中枢性低通气综合征（congenitalcentralhypoventilationsyndrome，CCHS）是一种罕见的遗传性疾病，以中枢神经系统自动控制通气功能异常为特征，患者在睡眠或特定状态下无法正常感知低氧血症或高碳酸血症，从而导致通气不足和缺氧，且这种现象不能用任何肺、心血管、神经或肌肉疾病来解释。CCHS的确切发病率尚不明确，无性别差异，且表现出较高的家族聚集性，不同地区、不同种族的活产儿CCHS的发病率存在显著差异，例如日本约为1/148000［1］，以色列约为1/166000［2］，而韩国约为1（/52000～90000）［3］。随着检测技术的进步，临床报道增加，最新估计，全世界已发现3000多例病例［4］。2004年我国报道了首例CCHS患者，至今已报道50余例，近年来陆续有迟发性及误诊误治相关的病例报道，且多数预后不良［5-6］。因此，现综述CCHS的遗传机制、表型-基因型关联、最新治疗策略的研究进展，以提高临床对本病的认识。

一、发病机制

CCHS最主要的原因是PHOX2B基因变异，约占93%～100%，为常染色体不完全显性遗传，也有少数报道与其他基因相关，如RET、GDNF、EDN3、BDNF和ASCL1基因等［7］。PHOX2B基因位于染色体4p12.3，由3个外显子和2个内含子组成，可以细分为包含97个残基的N端结构域、60个残基的保守同源结构域的中心结构域，以及分别有9个和20个残基的聚丙氨酸束的C端结构域。PHOX2B基因编码一种转录因子，是神经嵴迁移和分化的关键调控因子，影响神经嵴细胞分化为交感神经、副交感神经及肠神经系统神经元，在自主神经系统发育及呼吸调控相关神经结构的形成中起关键作用。PHOX2B基因存在2种类型的变异：约90%～92%的病例由PHOX2B基因第3外显子的多聚丙氨酸重复序列异常扩增所致，即丙氨酸重复序列突变（polyalanineexpansionrepeatmutation，PARM），正常基因型为20/20，突变基因型为20/24-33，从增加4个到13个丙氨酸不等，以增加5、6或7个丙氨酸最为常见；其余8%～10%则表现为PHOX2B基因非丙氨酸重复序列突变（non-polyalaninerepeatmutation，NPARM），3个区域均可发生，包括错义、无义和移码突变。

二、病理生理改变

CCHS对呼吸的影响，本质上是化学感受器对高碳酸血症和低氧血症反应低下而引起的肺泡通气不足，且在睡眠期间最为严重。研究发现，患者对高碳酸血症和低氧血症反应低下的原因，不是化学感受器受体本身异常，而是PHOX2B基因变异导致延髓背侧呼吸组第2亚群神经元发育障碍或功能障碍，进一步导致参与中枢和外周化学感受器输入信号整合的脑干区域发生病变［8］。动物研究发现，PHOX2B基因变异主要导致PHOX2B+前体细胞增殖减少，内脏运动神经元严重发育不良、斜方体后核和呼吸节律生成网络功能异常［9］。PHOX2B基因不仅在胚胎神经发育阶段起到关键作用，其成年期的持续表达对二氧化碳稳态也至关重要。特异性敲除成年大鼠斜方体后核中转录因子PHOX2B基因，发现PHOX2B基因可能通过调控斜方体后核神经元中酸碱度传感器基因（Gpr4、Task2）的转录，从而影响斜方体后核神经元的中枢化学感受器的敏感性［10］。

三、临床表现与诊断

CCHS大多数在新生儿期发病，表现为呼吸暂停、紫绀或高碳酸血症，常需气管插管并持续机械通气，撤机可能反复失败，典型的妊娠期并发症是羊水过多［11］。早产儿呼吸暂停与CCHS临床表现重叠，容易误诊。轻症CCHS患者生后最初几个月低通气表现可不明显，随月龄增长症状逐渐加重。此外，可有多种自主神经系统功能异常，如心律失常、血压调节障碍、瞳孔反应异常、体温调节失调、胃肠动力障碍以及癫痫发作等。

CCHS的基因型与表型之间具有一定的关联性。近期研究发现，具有较长重复序列的PARM基因型（如基因型20/27-33）及NPARM基因型与病情严重程度相关，此类患者常表现出更严重的睡眠期通气不足和危及生命的心律失常，易伴发巨结肠和神经嵴源性肿瘤［12］。然而，NPARM基因型也存在表型异质性，部分携带特定NPARM变异体的患儿临床症状较轻，常延迟诊断［13］。

CCHS的早期诊断依赖于临床医师的警剔性，PHOX2B基因测序是诊断的金标准，不仅可早期诊断有症状的患者，也有助于早期发现儿童期、青少年期甚至成年期才发病的迟发型患者［14］。其他辅助诊断，如多导睡眠监测连续记录二氧化碳分压和血氧饱和度有助于确认是否存在与睡眠相关的低通气。美国睡眠障碍协会对儿童睡眠期间低通气的定义是在总睡眠的25%以上时间存在高碳酸血症（动脉二氧化碳分压>50mmHg，1mmHg=0.133kPa）［15］。CCHS在快速眼动睡眠相低通气较轻，清醒时则呈现可变性低通气。但在非快速眼动睡眠相，潮气量明显减少，呼吸频率下降，表现为严重的气体交换障碍和低氧血症。血气分析采样时可能会导致患者觉醒，因此不能反映睡眠状态的真实检查结果，故建议在多导睡眠监测期间，采用经皮/呼气末二氧化碳分压和经皮血氧饱和度监测。

四、治疗

CCHS病死率较高，近年来随着对该病发病机制、病理生理的深入了解，以及创新性呼吸支持技术的发展，患者能够得以生存并提高生活质量。治疗的核心是确保患者在任何时候都有充分的通气，根据PHOX2B基因型-表型的不同，需要采取个体化的临床管理策略。

（一）呼吸支持

呼吸支持是CCHS治疗的关键手段。适宜的呼吸支持方式包括气管切开通气、无创辅助通气和膈肌起搏等。PHOX2B基因检测对预测呼吸支持强度和持续时间具有重要参考价值，有助于优化通气管理策略。PARM基因型突变序列的长度与持续辅助通气的比例呈正相关［16］。NPARM基因型大多病情较重，尤其是第3外显子的功能缺失突变时，常需持续和强化的通气支持，对此类患者应更早、更积极地制定长期通气计划［17］。

1.气管切开术：适用于重度患者，尤其婴儿期发病者，气管切开术可显著降低CCHS病死率［18］。多导睡眠监测是筛查阻塞性呼吸暂停的最新标准，所有CCHS患者应接受该检查，以指导最佳通气策略［19］。对于合并阻塞性呼吸暂停者，气管切开术为首选治疗方案，以确保稳定通气，降低低氧血症风险，改善其神经认知发育。但该方法为侵入性通气，可能导致发音和语言发育延迟，以及感染、意外脱管和气管软化等风险，需要给予专业护理，并对监护人进行长期培训［20］。

2.无创辅助通气：CCHS由于呼吸中枢缺乏对高碳酸血症和低氧血症的正常反应，故不能采用持续正压通气治疗，必须使用双水平正压通气治疗。双水平正压通气易于操作，便于家庭治疗，既往认为适用于轻度病例或仅需睡眠时通气的年长儿童或成人。但最新研究表明，通过严格筛选、长期多阶段准备及参数优化，1.5～5.5岁重症幼儿可实现从依赖气管切开转向个体化无创通气［21］。但需注意漏气、上气道阻塞以及呼吸不同步等问题，并需要在睡眠期间进行严密监护，定期调整呼吸参数，避免面部发育畸形或皮肤损伤等［22］。近年应用于临床的智能容量保证压力支持作为新型呼吸支持模式，可根据患者需求自主动态调整压力，优化通气效率，已被证实能够有效控制高碳酸血症［23］。

3.膈肌起搏：该方法通过刺激膈神经触发自主呼吸，适用于无严重肺部疾病且膈神经功能正常的患者，是替代气管切开术和长期无创通气的安全有效方案，尤其适用于3岁以上的患者（因其上呼吸道结构相对成熟，能更好地配合和耐受该通气模式）。膈肌起搏电极植入可采用微创颈部入路手术。膈肌起搏具有长期的安全性和可靠性，但对依赖气管切开的儿童患者，术后精细管理非常重要［24］。膈肌起搏电极植入后，要及时更换电极，避免发生阻塞性睡眠呼吸暂停、设备故障或接收器异常［25］。近年研究表明，不同睡眠体位可能对CCHS患者的通气功能产生影响［26］。因此，在膈肌起搏治疗中，应依据患者的具体体位及睡眠阶段对起搏参数进行个性化设置。通过多导睡眠监测实时指导参数的动态优化，是实现个体化通气支持、改善治疗效果的关键手段。

近年来，呼吸支持策略主张减少有创通气，以及个体化的通气参数设置。通过持续二氧化碳监测和多导睡眠监测指导，为患者制定个体化呼吸支持方案，使部分患儿能成功由有创机械通气过渡至无创呼吸支持，实现气管切开患儿的永久拔管，提高患儿的舒适度和生活质量［27］。但需警惕无创呼吸支持的潜在风险，如通气不足和报警响应延迟等。为此，建议对计划独立生活的患者进行警报反应能力测试，并引入远程监测技术以提升无创呼吸支持的安全性［28］。

（二）药物治疗

CCHS尚无成熟的药物治疗方案。现有研究主要集中于潜在治疗靶点的发掘和研发，尚未进入临床应用阶段。利用PHOX2B变异新生鼠模型的研究发现，依托孕烯可部分恢复中枢化学敏感性，为CCHS患者的潜在治疗提供了新方向［29］。另有临床报道显示，某些女性患者服用孕激素（如去氧孕烯、左炔诺孕酮）后，可部分恢复高碳酸血症的通气反应，推测其机制可能与孕激素激活中缝核5-羟色胺能系统、增强孤束核迷走神经信号传导，进而改善中枢化学敏感性有关［30］。此外有个案报道，1例CCHS患儿在接受卡马西平治疗后，其白天呼吸暂停发作频率降低，但其睡眠相关的低通气症状没有改善，推测可能与卡马西平能阻断去甲肾上腺素受体有关［31］，但其疗效有限且未得到广泛的临床验证。靶向修复PHOX2B蛋白功能可能是该病治疗的突破方向。其分子基础在于通过抗聚集分子阻止PHOX2B变异体的病理性聚集，恢复其结合与转录调节功能［32］。研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够逆转突变蛋白错误定位，使突变PHOX2B蛋白对靶基因转录激活能力恢复至野生型水平，有效修复转录功能，在离体脑干模型中，该抑制剂已证实能够恢复突变小鼠的呼吸节律频率及对酸中毒的通气反应［33］。但在活体动物中的呼吸改善效果尚未得到验证，且突变蛋白聚集在人体组织中的病理意义尚需进一步深入研究。

（三）多系统并发症管理

CCHS可累及呼吸、心脏、神经及消化等多个系统。因此，该病的治疗需依靠多学科团队协作，实施长期、系统性、个体化的综合管理，以全面提升患者的生活质量，降低并发症发生风险。建议每年定期行心电图、动态心电图和超声心动图检查，以评估心脏结构与功能。若监测中发现严重窦性停搏（停搏时间>3s）或Ⅱ度以上房室传导阻滞，需植入永久性心脏起搏器［34］。

消化系统方面，患者可出现吞咽困难、胃食管反流和便秘等表现。近期一项研究显示，62.5%（15/24）的患者存在便秘，其中50%（12/24）合并先天性巨结肠，发病率显著高于国际报道的10%～20%，提示亚洲人群可能具有独特表型特征［3］。对于合并先天性巨结肠患者，需行病变肠段手术切除；而无巨结肠的便秘患者，可能需长期依赖缓泻剂或灌肠维持治疗［35］。当合并先天性巨结肠、体重指数异常或肺动脉高压时，患者存在持续性转氨酶升高的风险，需定期监测肝功能，以便早期发现和干预［36］。

PHOX2B基因变异影响了神经嵴细胞分化方向，不仅可导致肠道神经节缺失，还会增加神经嵴源性肿瘤的发生风险，因此实施靶向性筛查和长期监测至关重要。所有患者建议常规筛查腹部超声及尿香草扁桃酸，并每1～2年接受颈部及胸部MRI检查，以早期发现或排除肿瘤［27］。

研究发现，若患者早期呼吸管理不当，反复发生的低氧血症会导致低氧性脑损伤和神经发育迟缓［37］。新生儿期住院时间较长及血糖功能障碍也与患者发生孤独症谱系障碍显著相关，因此早期接受神经发育评估至关重要［38］。建议所有患儿在1岁内进行神经运动发育评估，并在学龄前每年进行1次全面的神经认知功能随访，以便为其特殊教育需求和心理支持提供依据。通过早期康复干预及跨学科协作的管理模式，可望改善其神经发育结局。此外，社会支持有助于缓解患者的心理压力。在制定个体化治疗方案时，医疗团队应综合家庭、社区及专科医疗中心等多方资源，确保治疗连续性，从而提升患者的整体健康水平和生活质量。随着临床研究的不断深入，未来多学科管理模式将更加完善