药品上市许可持有人落实主体责任指南(试行)

药品上市许可持有人落实主体责任指南(试行)一、总则（一）编制目的。为落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品上市许可持有人管理办法》《药物警戒质量管理规范》等法律法规要求，明确药品上市许可持有人（以下简称持有人）各环节主体责任，指导持有人建立健全全生命周期质量保证体系，保障公众用药安全有效，制定本指南。（二）适用范围。本指南适用于持有《药品注册证书》的境内外持有人（境外持有人指定的境内代理人应当协助持有人落实本指南要求），受托生产、经营药品的企业应当参照本指南落实相应责任。（三）基本原则。1.全生命周期覆盖责任。持有人对药品的研发、生产、流通、上市后管理、退市等全周期质量安全、有效性负全部责任，不得因委托生产、经营转移主体责任。2.谁持有谁负责。法定代表人、主要负责人是药品质量安全第一责任人，对所有环节责任落实承担最终责任。3.全程风险管理。以风险防控为核心，建立基于风险的质量管理体系，对不同环节风险开展识别、评估、控制、沟通，持续降低安全风险。4.依法合规诚信经营。严格遵守法律法规，主动公开药品信息，接受社会监督，诚信开展生产经营活动。二、组织与人员主体责任（一）核心人员责任。1.法定代表人及主要负责人。法定代表人是药品质量安全全面责任的最终承担者，主要负责人是持有人日常药品质量安全管理的第一责任人，共同履行以下职责：（1）建立健全符合要求的质量管理体系、药物警戒体系，配备与药品品种、生产经营规模相适应的人员、厂房设施、设备、资金等资源；（2）制定质量安全管理目标，审批重大质量安全事项，每半年至少1次听取质量、药物警戒部门工作汇报，研究解决重大质量安全问题；（3）保证质量管理部门、药物警戒部门独立履行职责，不得干预质量受权人正常放行工作；（4）牵头组织处置药品质量安全事件，落实风险控制措施；（5）对药品质量安全事件依法承担最终责任。2.关键岗位人员责任。质量负责人负责质量管理体系的建立、实施和保持，审核重大质量偏差，确保质量管理体系有效运行；质量受权人必须为持有人全职在岗人员，独立履行药品放行职责，对每批药品上市放行的质量负责，签字放行后终身承担对应质量责任，不得转授权其他人员行使放行职责，委托生产持有人不得由受托生产企业人员兼任质量受权人；药物警戒负责人应当为专职人员，具备医学、药学、流行病学等相关专业背景，5年以上药品不良反应监测或者药物警戒工作经验，能够直接向主要负责人汇报工作，负责药物警戒体系的运行管理；生产负责人、经营负责人分别负责生产、经营环节的过程管理，保障生产经营活动符合法规要求。（二）组织机构与制度建设。持有人必须设立独立的质量管理部门、独立的药物警戒部门，两个部门不得合署办公，不得隶属于生产、经营等其他部门，具备独立开展工作的权限和资源。持有人应当建立覆盖全生命周期的质量管理制度清单，包括供应商管理、生产过程控制、质量检验、放行管理、偏差管理、纠正预防措施、药物警戒、不良反应监测、药品召回、上市后研究、变更管理、追溯管理等制度，每年对制度的适宜性、有效性进行评审修订。（三）人员培训与健康管理。持有人应当制定年度培训计划，关键岗位人员（质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人、生产负责人等）年度法规与专业培训不少于40学时，普通岗位人员年度培训不少于20学时，培训后进行考核，考核不合格不得上岗，培训考核档案留存至少5年。直接接触药品的岗位工作人员每年进行健康检查，患有传染病或者其他可能污染药品疾病的人员，不得从事直接接触药品的工作，建立完整的人员健康档案。三、研发与注册阶段主体责任（一）研发过程合规管理。持有人开展药品研究，应当严格遵守《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》要求，保证所有研究数据真实、准确、完整、可追溯，不得伪造、篡改、隐瞒研究数据。开展药物临床试验应当经伦理委员会审查同意，签署知情同意书，保护受试者权益与安全，按规定购买临床试验责任保险，对临床试验过程全程监督，定期向药监部门报告临床试验进展。委托第三方机构开展研究的，持有人应当对受托机构的资质、能力进行审核，签订协议明确双方质量责任，对研究过程全程跟踪，对所有研究数据的真实性完整性负责，不得因委托转移主体责任。（二）注册申报与质量一致性保证。持有人对所有注册申报资料的真实性、准确性、完整性负全部责任，保证申报注册的样品质量与未来上市规模化生产的药品质量一致，药学研究充分，杂质谱、稳定性、安全性研究符合法规要求，质量标准能够有效控制药品质量。上市后应当保持生产工艺、处方、原辅料来源的稳定性，保证上市药品持续符合注册要求。四、生产环节主体责任（一）生产体系管理。自行生产药品的持有人，应当严格按照《药品生产质量管理规范》（GMP）组织生产，建立完善的生产质量管理体系，厂房、设施、设备符合药品生产要求，定期进行维护校准，每年开展1次GMP全面自检，每5年委托具备资质的第三方机构开展1次GMP符合性审计，针对发现的问题及时落实整改。委托生产药品的，持有人应当对受托生产企业的资质、GMP符合性进行全面审核，选择符合要求的受托方，签订委托生产协议明确双方质量责任，持有人向受托方提供完整的经批准的生产工艺、质量标准、检验操作规程等技术文件，派驻专职质量管理人员对生产全过程进行监督，每季度对受托方的生产记录、批检验记录、偏差处理情况进行全面审核，每年至少开展1次全面质量审计，对审计发现的问题要求受托方限期整改，整改不合格的终止委托协议。（二）原辅料供应商管理。持有人建立完整的供应商审计与准入制度，对所有原辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产供应商进行质量审计，核心原辅料供应商每年至少开展1次现场审计，普通原辅料供应商每3年至少开展1次现场审计，建立完整的供应商档案，包括供应商资质、审计报告、质量标准、检验报告等，每年对供应商的质量情况进行回顾评估，不合格供应商及时清退，严禁使用不合格原辅料、未经过审计的供应商产品，所有原辅料进厂必须经持有人检验合格后方可投入生产，严禁直接使用供应商检验报告放行原辅料。（三）生产过程与质量控制。严格按照经注册批准的生产工艺、处方组织生产，所有生产操作按照操作规程进行，批生产记录、批检验记录及时填写，真实完整，可追溯，不得提前填写或者事后补填。建立完善的偏差处理制度，生产过程中发生的所有偏差都应当进行记录、调查，评估偏差对药品质量的影响，重大偏差应当在24小时内报告所在地省级药品监督管理部门。建立年度质量回顾制度，每个生产品种每年至少开展1次全面质量回顾，内容包括原辅料质量变化、生产过程控制情况、质量标准符合性、偏差处理情况、稳定性数据、不良反应情况等，针对发现的问题及时采取纠正预防措施，持续改进药品质量。（四）药品放行管理。建立完善的药品放行制度，明确放行条件与程序，每批药品经生产部门自检、质量管理部门全项检验合格后，由质量受权人审核所有批记录，确认符合质量要求后方可签字放行，任何人员不得强令质量受权人放行不合格药品，不合格药品不得放行出厂，按照规定程序进行销毁或者处理，做好记录。药品放行记录至少保存至药品有效期后1年，不得少于5年。五、流通与储存运输环节主体责任（一）经营体系管理。自行经营药品的持有人，应当严格遵守《药品经营质量管理规范》（GSP）要求，建立完善的药品经营质量管理体系，储存运输设施设备符合要求，每年开展GSP自检，保证经营过程合规。委托经营药品的，应当选择具备合法资质、符合GSP要求的药品经营企业，签订委托经营协议明确双方质量责任，每年对受托经营企业的储存运输条件、质量管理情况进行至少1次全面质量审计，审计不合格的终止委托关系。（二）药品追溯体系建设。持有人应当按照国家药品追溯标准规范建立药品追溯体系，落实“一物一码”要求，在药品最小销售单元赋予药品追溯码，实现药品从生产到使用全链条可追溯，按照要求向国家药品追溯平台上传追溯数据，追溯数据至少保存至药品有效期后1年，不得少于5年。疫苗持有人应当按照《疫苗管理法》要求建立疫苗全程追溯体系，实现疫苗最小包装单位全程可追溯。（三）储存运输过程质量控制。持有人应当根据药品的储存要求配备相应的设施设备，冷藏冷冻药品应当配备符合要求的冷链储存运输设施设备，安装温度自动监控、记录、报警装置，保证冷藏冷冻药品在储存运输全过程温度符合要求，温度记录至少保存5年。建立冷链温度异常应急处置预案，发生温度断链的，立即停止运输流通，开展风险评估，评估确认不合格的药品不得继续流通，按照规定召回处理，及时报告所在地药监部门。持有人应当加强对经销商、配送商的管理，审核经销商的合法资质，每年对经销商的经营情况进行复核，监督经销商的分销过程，严禁将药品销售给无合法资质的单位或者个人，防止假药劣药流入合法渠道。六、上市后风险管理主体责任（一）药物警戒体系建设。持有人是药品不良反应监测和药物警戒的责任主体，应当建立完善的全周期药物警戒体系，配备足够的专职药物警戒人员，建立不良反应监测渠道，开通24小时不良反应举报电话，主动收集医疗机构、药品经营企业、患者等报告的不良反应，按照规定要求上报：一般不良反应在30日内上报，严重不良反应在15日内上报，死亡病例立即上报，并在7个工作日内完成调查报告上报。建立药品不良反应信号分析制度，每季度对收集到的不良反应数据进行分析，识别潜在的安全风险，新药监测期内的药品每年提交1次药品安全性更新报告，其他药品每5年提交1次安全性更新报告，每年撰写年度药物警戒报告报所在地药监部门。（二）药品召回管理。持有人建立完善的药品召回管理制度，主动开展药品质量排查，发现药品存在质量问题或者安全隐患的，立即停止生产销售，通知相关企业、医疗机构停止使用，主动启动召回，并向所在地药监部门报告召回进展：一级召回（可能引起严重健康危害）在24小时内启动，二级召回（可能引起可逆或者暂时健康危害）在48小时内启动，三级召回（不会引起健康危害但需要召回）在72小时内启动。召回完成后对召回药品进行处理，不合格药品进行销毁，需要整改的整改后重新上市的必须经检验合格，召回全过程记录至少保存5年。（三）上市后研究与变更管理。持有人应当按照要求开展上市后研究，对附条件批准的药品，应当在规定期限内完成确证性临床试验，完成安全性有效性确证，逾期未完成的主动申请注销药品注册证书。完成上市许可的药品，按要求开展IV期临床试验、工艺一致性评价、质量标准提升等研究，持续提升药品质量。持有人建立变更分类管理制度，按照法规要求对变更进行研究，根据变更分级报药监部门备案、审批，不得擅自变更生产工艺、处方、原辅料来源、质量标准等，未经批准的重大变更不得投入生产。（四）风险控制措施。持有人对识别出的药品安全风险，应当主动采取风险控制措施，包括修改药品说明书、增加警示语、限制处方、暂停生产销售、主动召回、申请注销药品注册证书等，及时向社会公开风险信息，保障公众知情权。七、合规经营与社会责任主体责任（一）广告宣传与知识产权管理。药品广告应当经药监部门批准取得广告批准文号，广告内容必须与经批准的药品说明书一致，不得虚假夸大宣传疗效，不得利用患者、医务人员、专家名义进行代言，不得在大众媒介发布处方药广告，网络宣传药品信息应当符合法规要求，所有宣传材料留存至少2年。持有人应当尊重知识产权，不得生产销售侵犯他人专利权、商标权的药品，合法使用注册商标，不得仿冒他人品牌。持有人应当建立反商业贿赂制度，严禁以任何名义向医疗机构、医务人员、药品采购人员给予回扣或者其他不正当利益，严禁带金销售，每年开展反商业贿赂自查。（二）供应保障责任。持有人应当建立合理的产能和库存，保障临床用药供应，临床急需药品、急救药品、短缺药品、国家免疫规划疫苗不得擅自停产，确需停产的，提前6个月向所在地省级药监部门报告，并提前通知下游企业和医疗机构做好供应衔接。发生突发公共卫生事件时，持有人应当服从国家统一调度，优先保障防控药品的生产供应，不得囤积居奇、哄抬物价。（三）应急处置责任。持有人应当建立药品质量安全事件应急预案，每年至少开展1次应急演练，发生药品质量安全事件时，立即启动应急预案，采取控制措施，2小时内向所在地县级以上药监部门报告，不得迟报、漏报、瞒报，配合监管部门开展调查，做好患者救治、信息沟通等工作。（四）合规管理与接受监督。持有人应当建立合规管理体系，设立合规管理部门，每年开展1次全面合规自查，形成合规自查报告报所在地药监部门，针对发现的问题及时整改。积极配合药品监管部门的监督检查、抽样检验，如实提供所有资料，不得拒绝、隐瞒，对监管部门提出的整改要求，在规定期限内完成整改并反馈整改报告。八、考核与责任追究（一）内