药物性肝损伤急症救治指南

药物性肝损伤急症救治指南一、识别与初始评估药物性肝损伤（DILI）是指由处方药物、非处方药物、传统中药、天然保健品、膳食补充剂及其代谢产物等诱发的肝脏损伤，占急性肝损伤发病原因的10%~20%，是急性肝衰竭的第三大常见诱因，欧美国家DILI发生率约为（14~19）/10万人年，我国初步流行病学数据显示发生率约为23.8/10万人年，其中约10%~15%的患者会进展为急性肝衰竭，急症期规范处置直接决定患者预后。（一）急症识别核心要点出现以下任意一种情况即可判定为DILI急症，需立即启动紧急处置流程：1.血清谷丙转氨酶（ALT）≥5×ULN（正常值上限）且持续时间超过1周，或ALT≥3×ULN且总胆红素（TBIL）≥2×ULN；2.出现肝性脑病、腹水、凝血功能障碍等肝衰竭表现；3.用药后72小时内出现快速进展的肝细胞损伤，ALT进行性升高伴随乳酸脱氢酶（LDH）>2.5×ULN；4.存在基础慢性肝病（慢性乙肝、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝等）的患者，ALT≥2×ULN或TBIL≥1.5×ULN，伴随明显消化道症状（恶心呕吐、腹胀腹痛、乏力纳差）。（二）初始评估流程1.病史采集：必须在接诊15分钟内完成用药史追溯，覆盖发病前3个月内所有经口、静脉、外用、吸入途径摄入的药物、保健品、偏方，明确药物名称、剂量、起始用药时间、停药时间，记录联合用药情况，同时采集既往肝病史、饮酒史、自身免疫病史、过敏史、DILI家族史。重点关注高风险药物：抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，DILI发生率约2.0%~28.0%）、抗肿瘤靶向药（PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关肝炎发生率约5%~10%）、解热镇痛药（对乙酰氨基酚，单次剂量>10g即可诱发急性肝衰竭）、抗生素（大环内酯类、喹诺酮类、抗真菌药，DILI发生率约0.1%~3%）、他汀类调脂药（DILI发生率约1/10万人年，合并使用胺碘酮、红霉素时风险升高10倍）、传统中药（何首乌、土三七，致肝损伤占国内DILI病因的20%以上）。2.生化与影像学评估：接诊后1小时内必须完成静脉采血，检测项目包括：ALT、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、TBIL、直接胆红素（DBIL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、乳酸、血常规、淀粉酶、脂肪酶；同时完成腹部超声检查，排除胆道梗阻、病毒性肝炎急性发作、急性胰腺炎、肝脓肿等急腹症，对于超声结果不明确、怀疑肝静脉闭塞（如土三七诱发肝窦阻塞综合征）的患者，需在血流动力学稳定情况下尽快完成腹部增强CT检查。3.损伤分型与严重程度分级：根据国际消化学会DILI工作组标准分型：①肝细胞型：ALT≥3×ULN且R值（(ALT/ULN)/(ALP/ULN)）≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN且R值≤2；③混合型：ALT≥3×ULN、ALP≥2×ULN且2<R<5。严重程度分级：①1级（轻度）：ALT≥3×ULN，TBIL<2×ULN，INR<1.5；②2级（中度）：ALT≥3×ULN，TBIL≥2×ULN，或INR≥1.5；③3级（重度）：ALT≥5×ULN，TBIL>3×ULN，INR>1.5，伴随明显临床症状；④4级（急性肝衰竭）：TBIL≥10mg/dl（约171μmol/L），INR≥2.0，出现肝性脑病或腹水；⑤5级：致死性，肝损伤导致患者死亡或需接受肝移植。注：R值计算需采用同一时间检测的ALT和ALP结果，对于存在基础骨病导致ALP升高的患者，需结合GGT校正判断。二、即刻基础处置所有DILI急症患者一经识别，必须立即启动以下处置，不得延误：（一）立即停用可疑肝损伤药物这是DILI急症最核心的首要措施，停药原则为：①对于明确的高风险药物，或临床高度怀疑肝损伤与用药相关，无论因果分级，均立即停用；②对于必须持续用药的基础疾病（如抗结核治疗、肿瘤靶向治疗），需由肝病科、原发病专科医师共同评估，若损伤程度为轻度，可在严密监测下调整剂量，若为中度及以上，必须立即停药；③禁止使用其他可能存在肝损伤风险的药物替代，避免叠加肝毒性。研究显示，95%以上的轻度DILI患者停药后可完全恢复，70%的重度DILI患者在及时停药后可获得临床改善，停药后ALT下降速率与预后直接相关：停药后7天内ALT下降超过50%提示预后良好，持续升高者进展为肝衰竭风险超过60%。（二）清除未吸收药物对于用药后12小时内就诊的经口摄入中毒患者，需根据药物性质选择胃肠道净化方案：1.活性炭吸附：成人单次给予50~100g活性炭混悬液口服或经胃管注入，儿童按1g/kg体重给予，可吸附大多数药物，降低药物生物利用度50%以上，适用于对乙酰氨基酚、抗结核药等多数经口摄入的肝毒性药物，用药后2小时内使用效果最佳，4小时内使用仍可获益。2.洗胃：仅适用于摄入大剂量毒物、且就诊时间在1小时内的患者，若患者存在昏迷、气道反射消失，必须先进行气管插管保护气道后再洗胃，禁止使用清水洗胃，推荐使用生理盐水，避免水电解质紊乱，对于腐蚀性药物禁忌洗胃。3.导泻：在活性炭使用后2小时给予聚乙二醇电解质散口服或灌肠，促进肠道药物排出，不适用于严重肠梗阻、血流动力学不稳定的患者。（三）对症支持治疗1.休息与饮食：重度及以上损伤患者必须卧床休息，减少肝脏耗氧，给予高碳水化合物、低脂、适量优质蛋白饮食（每日蛋白质摄入量1.0~1.2g/kg，肝性脑病患者需限制蛋白质摄入），禁食油腻、刺激性食物，戒酒。2.维持水电解质平衡：根据每日出入量、生化结果调整输液量，避免过量输液诱发腹水和肺水肿，对于存在低钠血症、低钾血症的患者，需缓慢纠正低钠，血钠提升速度不超过8mmol/L/24小时，避免诱发脑桥中央髓鞘溶解。3.并发症对症处理：恶心呕吐明显者给予甲氧氯普胺、昂丹司琼止吐，皮肤瘙痒（胆汁淤积型患者多见）者给予熊去氧胆酸对症止痒，避免使用氯苯那敏等可能加重肝损伤的抗组胺药物，合并细菌感染患者选择肝肾毒性低的抗生素（如青霉素类、第三代头孢菌素），禁止使用大环内酯类、四环素类明确肝毒性药物。三、特异性解毒与保肝治疗（一）特异性解毒药物仅对特定类型药物性肝损伤有效，需尽早使用：1.N-乙酰半胱氨酸（NAC）：是对乙酰氨基酚（APAP）过量诱发DILI的首选特异性解毒剂，用药指征：①APAP摄入后4小时血药浓度>150mg/L（>1000μmol/L）；②临床表现提示APAP中毒，无论服药时间长短，只要存在ALT升高、INR延长均需使用。给药方案：国内推荐21小时静脉给药方案：首次负荷剂量150mg/kg加入5%葡萄糖250ml，静脉滴注1小时；随后50mg/kg加入5%葡萄糖500ml，静脉滴注4小时；之后100mg/kg加入5%葡萄糖1000ml，持续静脉滴注16小时，总剂量300mg/kg。对于无呕吐的轻症患者也可采用口服给药：首次140mg/kg，之后每4小时给予70mg/kg，共给药17次，总剂量1330mg/kg。疗效与用药时间直接相关：APAP中毒后8小时内用药，几乎可以完全避免肝衰竭发生，16小时后用药疗效显著下降，24小时后用药病死率升高超过3倍，即使超过24小时，对于已经出现肝损伤的患者，仍建议使用NAC改善预后。NAC不良反应轻微，主要为恶心呕吐、一过性皮疹，罕见支气管痉挛，过敏发生率低于2%。2.糖皮质激素：仅用于特定类型DILI：①免疫检查点抑制剂（ICIs）诱发的免疫介导性肝炎，分级为2级及以上（ALT或AST>3×ULN，TBIL>1.5×ULN），给予甲泼尼龙0.5~1mg/kg/d静脉滴注，症状缓解后逐渐减量，总疗程4~6周，无效者可加用英夫利昔单抗；②药物诱发的自身免疫样DILI，表现为转氨酶持续升高、自身抗体阳性、肝活检提示界面性肝炎，可在保肝基础上使用中小剂量糖皮质激素（泼尼松0.3~0.5mg/kg/d），缓慢减量维持3~6个月；③超敏反应相关性DILI，伴随发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高，可短期使用激素控制炎症反应。禁忌证：未控制的严重感染、活动性消化道出血，糖皮质激素不常规用于普通型DILI，会增加感染风险，不推荐常规使用。3.去纤苷：是土三七、蒽环类化疗药物等诱发肝窦阻塞综合征（HSOS）/肝小静脉闭塞病（HVOD）的特异性治疗药物，推荐剂量为6.25mg/kg每6小时静脉滴注一次，疗程至少21天，多中心研究显示，对于重度HSOS，去纤苷治疗后100天生存率可达45%，显著优于支持治疗的15%~20%。国内对于未获得去纤苷的患者，可尝试低分子肝素联合前列腺素E1治疗，但疗效远不及去纤苷。（二）保肝抗炎药物治疗保肝药物可改善肝脏生化学指标，促进肝损伤修复，推荐DILI急症患者根据损伤类型选择1~2种保肝药物联合使用，不推荐三种及以上药物联合，避免增加肝脏代谢负担：1.抗炎保肝类：以甘草酸制剂为代表，包括异甘草酸镁、甘草酸二铵，具有明确的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜作用，多项多中心临床研究证实，异甘草酸镁治疗DILI的ALT复常率可达70%以上，显著优于普通保肝药，推荐用于肝细胞型DILI急症，给药剂量：异甘草酸镁100~200mg加入5%葡萄糖250ml，每日1次静脉滴注，甘草酸二铵150mg加入5%葡萄糖250ml，每日1次静脉滴注，不良反应主要为水钠潴留、血压升高，高血压患者用药期间需监测血压，低钾血症患者禁忌。双环醇：具有抗炎抗氧化作用，可降低转氨酶，口服剂型25mg每日3次，可作为静脉给药后的序贯治疗。2.解毒抗氧化类：还原型谷胱甘肽：补充肝细胞内还原型谷胱甘肽储备，清除氧自由基，减轻药物代谢产物对肝细胞的损伤，推荐剂量1.2~2.4g加入5%葡萄糖250ml，每日1次静脉滴注，适用于各类DILI，不良反应少见。硫普罗宁：具有解毒、保护肝细胞作用，推荐0.2g每日一次静脉滴注，过敏体质患者禁用，可能诱发过敏反应。3.肝细胞修复类：多烯磷脂酰胆碱：提供外源性磷脂，修复受损肝细胞膜和细胞器膜，促进肝细胞再生，适用于各类肝损伤，推荐剂量10~20ml加入5%葡萄糖250ml，每日1次静脉滴注，严禁用电解质溶液稀释，不良反应轻微，罕见过敏反应。4.退黄利胆类：熊去氧胆酸（UDCA）：促进胆汁酸排泄，保护胆管上皮细胞，推荐用于胆汁淤积型DILI，剂量10~15mg/kg/d，分2~3次口服，胆道完全梗阻患者禁用。腺苷蛋氨酸：通过转甲基作用增加膜流动性，促进胆汁排泄，对于肝内胆汁淤积疗效明确，推荐1000~2000mg加入5%葡萄糖250ml，每日1次静脉滴注，适用于中重度胆汁淤积型DILI。S-腺苷蛋氨酸联合UDCA治疗胆汁淤积型DILI，胆红素复常率可达到65%，显著高于单药治疗的40%。保肝药物疗程：需根据肝功能恢复情况调整，一般重度DILI需要用药4~8周，胆汁淤积型患者需要用药3~6个月，避免过早停药导致反弹。四、急性肝衰竭的急症救治约10%的DILI急症患者会进展为急性肝衰竭（ALF），我国DILI导致的ALF病死率约为30%~50%，规范的多学科救治可显著降低病死率：（一）病情监测收入重症监护病房（ICU），持续监测生命体征、心电、血氧饱和度，每日监测肝功能、凝血功能、乳酸、肌酐、血常规，每3天监测腹部超声，观察肝脏体积变化，肝脏进行性缩小提示预后极差。（二）并发症防治1.凝血功能障碍与出血：INR>1.5时，可给予维生素K110mg每日一次静脉滴注，纠正维生素K缺乏，存在活动性出血或需要侵入性操作时，补充新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、血小板，维持血小板计数>50×10^9/L，INR<1.5，不推荐常规预防性使用止血药物，会增加血栓风险。2.肝性脑病：分为0~4级，1级及以上患者需要限制蛋白质摄入，给予乳果糖口服或灌肠（30~50ml乳果糖加入100ml生理盐水，每日1~2次灌肠），酸化肠道减少氨吸收，给予门冬氨酸鸟氨酸10~20g每日一次静脉滴注，促进氨代谢，对于3~4级肝性脑病，需要气管插管保护气道，防治误吸，合并脑水肿患者给予20%甘露醇125~250ml快速静脉滴注，每6~8小时一次，肾功能不全患者改用甘油果糖联合呋塞米脱水，过度通气降低颅内压仅用于脑疝先兆患者，不推荐常规使用。3.腹水与感染：低白蛋白血症患者给予人血白蛋白输注，维持白蛋白>30g/L，大量腹水给予限制钠摄入（每日钠摄入<88mmol，即食盐<5g）联合利尿剂治疗，采用螺内酯联合呋塞米（剂量比100mg:40mg），体重下降不超过0.5kg/d，避免过度利尿诱发肝肾综合征，自发性腹膜炎患者给予第三代头孢菌素（如头孢哌酮舒巴坦）经验性抗感染治疗，疗程至少14天，常规输注白蛋白（1.5g/kg第1天，1g/kg第3天）降低肝肾综合征发生率。4.肝肾综合征：首先停用肾毒性药物，输注白蛋白扩充血容量，无效者给予特利加压素1~2mg每4~6小时静脉推注，平均动脉压提升超过15mmHg提示有效，持续治疗3~7天，严重肾功能不全（Cr>300μmol/L）患者给予持续肾脏替代治疗（CRRT），维持内环境稳定，为肝移植争取时间。（三）肝移植评估与过渡治疗对于DILI诱发的ALF，肝移植是唯一可以降低病死率的根治手段，符合以下任意一条即可列为肝移植候选者：①INR>3.5持续超过24小时；②TBIL>300μmol/L（17.5mg/dl）伴随肝性脑病；③动脉血pH<7.3；④乳酸>3.5mmol/L；⑤肝脏体积缩小，凝血功能进行性恶化，经积极内科治疗48小时无改善。在等待肝移植期间，可采用人工肝支持系统（包括血浆置换、分子吸附再循环系统MARS）过渡治疗，人工肝可以清除体内胆红素、毒素，纠正凝血功能异常，为肝移植争取时间，对于部分不合并肝性脑病的患者，也可作为内科综合治疗的辅助手段，提高好转率，研究显示，血浆置换治疗可降低DILI-ALF的病死率约15%左右。五、特殊类型DILI急症的处置（一）抗结核药物性肝损伤抗结核治疗过程中，若出现ALT≥3×ULN伴随症状，或ALT≥5×ULN无论有无症状，立即停用所有抗结核药物，给予保肝治疗，待肝功能恢复后再调整方案，避免再次使用相同肝毒性药物，对于合并黄疸（TBIL>2×ULN）的患者，按照重度DILI处置，若进展为肝衰竭，需要紧急评估肝移植，我国数据显示，抗结核药物DILI占急性药物性肝衰竭的25%左右，及时停药可使60%的重度患者恢复。（二）儿童DILI急症儿童DILI最常见诱因为对乙酰氨基酚过量，以及抗癫痫药物（丙戊酸钠、卡马西平），处置原则与成人一致，NAC剂量按照体重计算，对乙酰氨基酚中毒后8小时内用药效果极佳，儿童轻度DILI预后好于成人，重度肝衰竭的肝移植指征与成人一致。（三）妊娠期DILI急症妊娠期间DILI最常见诱因是产科用药（抗生素、降压药）、保健品，轻度损伤停用可疑药物后多可恢复，重度损伤保肝药物优先选择还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱，胆汁淤积型可使用UDCA，禁用异甘草酸镁、甘草酸制剂，避免水钠潴留诱发血压升高，若出现急性肝衰竭，无论孕周大小，需要在多学科（肝病科、产科、新生儿科）评估下决定终止妊娠时机，及时终止妊娠可