类风湿关节炎防治指南（2024年版）

类风湿关节炎防治指南（2024年版）一、疾病概述与流行现状类风湿关节炎（RA）是一种以对称性、侵蚀性多关节炎为主要临床表现的慢性系统性自身免疫性疾病，基本病理改变为慢性滑膜炎、血管翳形成，随疾病进展逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形、功能丧失，可合并肺间质病变、血管炎、贫血、继发性干燥综合征等关节外系统性表现，是我国成年人劳动力丧失和致残的主要风湿免疫病之一。根据2023年全国风湿免疫病流行病学调查数据，我国大陆地区RA患病率约为0.42%，累计患病人数超过500万，男女患病比例约为1:3.5，发病高峰年龄为40~60岁。RA具有明确遗传易感性，与HLA-DR4/DR1等位基因携带密切相关，明确的环境诱因包括长期吸烟、硅尘职业暴露、肥胖、慢性隐匿性感染等。未经规范治疗的活动期RA，3年关节畸形发生率超过70%，全因病死率较健康人群升高1.5倍，主要死因为严重感染、心血管事件、合并恶性肿瘤等。二、高危人群筛查与诊断（一）高危人群界定符合以下任意一项即为RA高危人群，需定期开展筛查：1.一级亲属确诊RA；2.出现不明原因的对称性关节肿痛、晨僵（持续时间>30分钟）；3.长期吸烟或硅尘职业暴露；4.体重指数（BMI）≥28；5.合并其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。（二）筛查与诊断方法1.血清学检查：推荐所有可疑人群常规检测类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）。RF对RA的敏感性约为70%~80%，特异性约为80%；抗CCP对RA的敏感性约为62%~72%，特异性可达95%以上，高滴度抗CCP阳性提示预后不良，是RA早期诊断的核心标志物。对于RF、抗CCP均阴性的可疑病例，可补充检测抗修饰型瓜氨酸化蛋白抗体（抗MCV）、抗角蛋白抗体（AKA），可将早期RA诊断率提高10%~15%。2.影像学检查：关节超声敏感度优于X线，可早期发现滑膜增生、滑膜炎、骨侵蚀，推荐作为可疑RA的首选影像学检查；磁共振成像（MRI）对早期滑膜炎和骨髓水肿的检出敏感度最高，适用于超声检查阴性但临床高度可疑的病例；X线检查适用于基线疾病评估和随访期结构损伤进展评估，典型表现为受累关节骨质疏松、关节间隙狭窄、囊性变和骨侵蚀。3.分类诊断标准：目前临床通用2010年ACR/EULARRA分类诊断标准，评分规则如下：（1）关节受累：1个大关节，0分；2~10个大关节，1分；1~3个小关节（无大关节受累），2分；4~10个小关节，3分；>10个关节（至少1个小关节受累），5分。（2）血清学：RF和抗CCP均阴性，0分；至少一项低滴度阳性（<3倍正常上限），2分；至少一项高滴度阳性（≥3倍正常上限），3分。（3）病程：关节症状持续<6周，0分；持续≥6周，1分。（4）急性炎症指标：CRP和ESR均正常，0分；至少一项异常，1分。总分≥6分即可确诊RA，病程<6个月者定义为早期RA，需尽早启动干预。（三）鉴别诊断：RA需与骨关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、系统性红斑狼疮关节炎等鉴别。骨关节炎多见于老年人群，为非对称性负重关节受累，RF和抗CCP多为阴性；痛风性关节炎多为急性单关节炎发作，血尿酸升高，尿酸盐沉积影像学特征典型；银屑病关节炎多有银屑病史，可累及指（趾）甲，不对称性远端指（趾）间关节炎多见。三、治疗目标与基本原则当前RA治疗核心策略为达标治疗（T2T），已被全球多项大样本临床研究证实可显著降低关节畸形率，提高患者长期生活质量。（一）治疗目标：所有RA患者的治疗目标均为达到临床缓解，对于长病程RA无法达到缓解者，需维持低疾病活动度，最终实现抑制炎症进展、阻止骨破坏、保护关节功能、降低致残率、提高生活质量。临床缓解定义为：肿胀关节数≤1个、压痛关节数≤1个、CRP水平正常，健康评估问卷（HAQ）评分≤0.5；常用疾病活动度分层标准：DAS28-ESR<2.6分为临床缓解，2.6~3.2分为低疾病活动度，3.2~5.1分为中疾病活动度，>5.1分为高疾病活动度；DAS28-CRP<2.87分为临床缓解，<3.22分为低疾病活动度。（二）治疗基本原则：1.早期干预：一旦确诊RA，立即启动改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗，避免延迟治疗导致不可逆骨破坏；2.达标治疗：每1~3个月评估一次疾病活动度，根据评估结果调整治疗方案，确保6个月内达标；3.个体化治疗：根据患者疾病活动度、预后危险因素、合并症、生育需求、经济情况选择合适的治疗方案；4.结构保护：长期用药控制炎症，延缓或阻止骨破坏进展，保护关节功能；5.全病程管理：定期监测疾病活动度和药物不良反应，长期维持达标状态。四、分层药物治疗（一）药物分类与核心用药规范RA治疗药物分为五大类：传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）、生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）、靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）、糖皮质激素（GC）、植物药。1.csDMARDs：是所有RA患者的一线基础用药，甲氨蝶呤（MTX）是锚定药物，无禁忌证者均应首选MTX作为起始治疗。MTX起始剂量为每周10~15mg口服，若无明显不良反应，可每2~4周递增5mg，至每周15~20mg维持；对于口服吸收不佳或胃肠道不良反应明显者，可改为皮下注射，生物利用度更高。MTX用药期间需每日补充叶酸1mg，或停药12小时后一次性补充5~10mg叶酸，可降低胃肠道不良反应和肝损伤发生率。MTX禁忌证包括：活动性肝病、严重肾功能不全、妊娠或哺乳期、骨髓抑制，MTX禁忌者可选择来氟米特（LEF）或柳氮磺吡啶（SASP）作为替代。来氟米特起始剂量每日20mg，维持剂量每日10~20mg，不良反应主要为肝损伤、血压升高、脱发；柳氮磺吡啶起始剂量每日0.5g，逐渐递增至每日2~3g，分2次口服，不良反应主要为胃肠道不适、过敏、粒细胞减少，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者禁用。羟氯喹也是常用csDMARDs，可用于轻型RA或联合治疗，剂量为每日400mg，长期用药需每年监测眼底，排查视网膜病变。2.糖皮质激素：仅作为桥接治疗使用，推荐小剂量短疗程应用，起始治疗阶段给予泼尼松每日≤10mg（或等效剂量其他糖皮质激素），可快速改善炎症，帮助DMARDs起效；待DMARDs起效后（一般3~6个月），逐渐减量至停用；不推荐长期大剂量使用糖皮质激素，也不推荐单用糖皮质激素治疗RA；对于多种DMARDs治疗无效的难治性RA，可维持泼尼松每日≤5mg长期使用，用药期间需常规补充钙剂和维生素D，预防骨质疏松。3.bDMARDs：主要包括五大类，分别是肿瘤坏死因子α抑制剂（TNFi）、白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂、T细胞共刺激调节剂（CTLA4-Ig）、B细胞清除剂、IL-1抑制剂。常用药物包括：（1）TNFi：依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗，总体有效率约为60%~70%，适用于csDMARDs治疗无效的中高活动度RA，其中赛妥珠单抗不通过胎盘，可用于妊娠全程。（2）IL-6受体拮抗剂：托珠单抗、沙利鲁单抗，总体有效率优于TNFi，尤其适合合并系统症状、IL-6水平升高的RA，对TNFi治疗无效的患者仍有40%~50%的有效率。（3）CTLA4-Ig阿巴西普：不良反应发生率低，适合合并恶性肿瘤病史、感染风险高的RA患者。（4）利妥昔单抗（抗CD20单抗）：适合难治性RA、合并抗磷脂综合征或B细胞异常增殖的RA患者。所有bDMARDs用药前均需常规筛查潜伏结核、慢性乙型病毒性肝炎，活动性结核、活动性乙肝患者禁用；潜伏结核需预防性抗结核治疗后再用药，用药期间每6~12个月复查结核相关指标。4.tsDMARDs：即JAK抑制剂，为口服靶向药物，起效快，生物利用度高，常用药物包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼，对csDMARDs和bDMARDs治疗无效的RA均有较好疗效，总体有效率约为60%~70%。用药注意事项：年龄≥65岁、有吸烟史、心血管病史、血栓病史的患者，JAK抑制剂的严重不良事件风险升高，需谨慎选择；用药期间需定期监测血脂、血常规、凝血功能，带状疱疹发生率较bDMARDs略高，50岁以上患者推荐预防性接种带状疱疹疫苗。5.植物药：常用雷公藤多苷、白芍总苷、青藤碱，雷公藤多苷抗炎镇痛效果明确，可作为联合用药用于csDMARDs治疗效果不佳的RA；不良反应主要为性腺抑制、肝损伤、月经紊乱，因此有生育需求的患者禁用，无生育需求的患者也需定期监测生殖功能和肝功能；白芍总苷不良反应轻微，可用于轻型RA或联合治疗改善症状。（二）分层治疗方案1.早期低疾病活动度RA（DAS28<3.2，无不良预后因素）：首选MTX单药治疗，3个月后评估疾病活动度，达标者继续维持治疗，不达标者升级治疗。2.中高疾病活动度RA（DAS28≥3.2）：无论初治还是经治，均推荐MTX联合用药方案：（1）初治高活动度RA（DAS28>5.1），可直接选择MTX联合bDMARDs或tsDMARDs，或MTX联合小剂量糖皮质激素桥接，3个月评估，达标后维持，不达标调整方案；（2）MTX单药治疗3~6个月不达标者，加用bDMARDs或tsDMARDs，不推荐继续单药治疗或换用另一种csDMARDs单药。3.难治性RA：经两种及以上不同作用机制的DMARDs联合治疗6个月仍未达标者，定义为难治性RA，需更换为作用机制不同的药物，如TNFi失效换用IL-6受体拮抗剂或JAK抑制剂，JAK抑制剂失效换用bDMARDs或利妥昔单抗，同时需排查是否合并依从性不佳、合并症等影响疗效的因素。（三）减停药物规范RA患者持续达标6个月以上，可逐渐减停药物，减停顺序为：先停用糖皮质激素，再逐渐减量bDMARDs或tsDMARDs，可将药物剂量减半或延长给药间隔，最终可尝试停用bDMARDs/tsDMARDs，保留csDMARDs维持治疗；对于持续缓解1年以上，无不良预后因素的患者，可尝试停用所有药物，但停药后需每3个月随访监测，停药后1年复发率约为30%~50%，复发后需立即重启治疗。五、非药物治疗与长期生活管理（一）生活方式干预1.戒烟：吸烟是RA发病和进展的明确危险因素，可使RA发病风险升高2~3倍，同时可降低DMARDs治疗应答率，升高关节畸形发生率，因此所有RA患者均需严格戒烟，同时避免二手烟暴露。2.体重管理：肥胖（BMI≥28）可加重全身炎症，降低治疗应答，升高心血管并发症风险，因此推荐所有超重和肥胖患者将BMI控制在18.5~23.9范围内，通过饮食控制和运动逐步减重。3.运动干预：急性炎症发作期需适当休息，减少受累关节负重，避免过度活动；疾病缓解期需规律运动，推荐每周完成150分钟中等强度有氧运动，如快走、游泳、骑自行车，避免剧烈运动和爬山、频繁上下楼等损伤关节的运动；同时每周进行2次肌肉力量训练，维持肌肉量，预防关节废用性萎缩，规律运动可显著改善关节功能，降低疾病活动度，改善情绪。4.饮食管理：推荐均衡膳食，优先选择地中海饮食模式，即增加新鲜蔬菜水果、全谷物、不饱和脂肪酸（橄榄油、深海鱼）摄入，减少精制糖、饱和脂肪、加工肉类、高盐食物摄入；目前无证据支持RA患者需要严格忌口民间所谓“发物”，合并骨质疏松者增加钙和维生素D摄入，合并高尿酸血症者限制高嘌呤食物摄入。（二）并发症防控1.骨质疏松：RA患者因慢性炎症、糖皮质激素使用，骨质疏松和病理性骨折风险较健康人群升高2~3倍，推荐所有RA患者每日补充元素钙1000mg、维生素D800~1000IU；对于已经发生骨量减少或骨质疏松的患者，加用双膦酸盐治疗，每1~2年复查骨密度。2.心血管疾病防控：RA患者心血管疾病发生风险较健康人群升高1.5~2倍，是RA主要死亡原因之一，因此所有RA患者均需每年监测血压、血糖、血脂，控制相关危险因素，将低密度脂蛋白胆固醇控制在2.6mmol/L以下，合并高血压者将血压控制在130/80mmHg以下。3.感染防控：RA患者因免疫抑制治疗，感染风险升高，推荐所有患者按时接种疫苗，每年接种流感疫苗，每5年接种肺炎球菌疫苗，50岁以上患者接种重组带状疱疹疫苗；灭活疫苗可正常接种，避免接种减毒活疫苗；用药期间出现发热、咳嗽等感染症状，及时就医评估，必要时暂停免疫抑制剂，积极抗感染治疗。（三）心理干预：RA患者抑郁、焦虑发生率约为30%~40%，心理问题可显著降低治疗依从性和生活质量，加重炎症活动，因此推荐定期评估患者心理状态，存在明显情绪异常者及时给予心理疏导或抗抑郁焦虑药物治疗。（四）关节保护：日常生活中避免关节长时间保持同一姿势，避免过度负重和频繁屈伸关节，选择合适的支具保护受累关节，如腕关节肿胀疼痛佩戴腕托，膝关节受累佩戴护膝，帮助维持关节功能，减轻炎症。六、手术干预指征对于经规范内科治疗后仍无法控制炎症、存在严重关节畸形和功能障碍的患者，可选择手术干预改善关节功能：（1）滑膜切除术：对于经药物治疗仍有明显滑膜增生、炎症持续活动的患者，可行关节镜下滑膜切除术，快速清除病变滑膜，缓解炎症；（2）关节置换术：晚期RA出现关节明显破坏、屈曲挛缩畸形、关节功能严重障碍，影响日常生活者，可行人工关节置换术，目前膝关节、髋关节置换术技术成熟，可显著改善患者生活质量；（3）其他手术：如腕管综合征松解术、关节融合术，用于相应的并发症处理。手术前需将RA疾病活动度控制在低活动度以下，降低术后感染和并发症风险。七、随访与监测RA是慢性疾病，需长期规律随访：（1）疾病活动期：每1~3个月随访1次，每次随访评估关节肿胀压痛数目，复查CRP、ESR，计算DAS28评分，根据结果调整治疗方案；（2）疾病达标维持期：每3~6个月随访1次，评估疾病活动度，监测药物不良反应；（3）影像学评估：每6~12个月复查受累关节X线或超声，评估骨侵蚀进展情况；（4）药物不良反应监测：使用csDMARDs的患者，每1~3个月复查血常规、肝肾功能，稳定后可每3~6个月复查1次；使用bDMARDs的患者，每6~12个月复查结核相关指标、乙肝病毒载量；使用JAK抑制剂的患者，每3个月复查血脂、凝血功能，有血栓高危因素者定期评估血栓风险。八、特殊人群管理（一）生育期RA：有生育计划的女性RA患者，需提前3~6个月调整治疗方案，停用MTX、来氟米特、雷公藤、JAK抑制剂等致畸药物；MTX需停药至少3个月，来氟米特需进行药物洗脱后方可备孕；妊娠期间可安全使用的药物包括羟氯喹、柳氮磺吡啶、小剂量泼尼松、TNFi（赛妥珠单抗可全程使用）；产后可正常母乳喂养，哺乳期避免使用MTX、来氟米特、JAK抑制剂；男性患者备孕也需停用MTX至少3个月。