生物制品生产批记录管理指南（试行）

生物制品生产批记录管理指南（试行）1总则1.1制定目的为规范生物制品生产批记录全生命周期管理，保障生物制品生产全过程可追溯、数据可核实，符合《中华人民共和国药品管理法》《生物制品批签发管理办法》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及生物制品附录、计算机化系统附录、数据可靠性管理相关要求，特制定本指南。1.2适用范围本指南适用于境内持有生物制品生产许可的企业生产的所有生物制品批记录管理，覆盖疫苗类、血液制品类、重组蛋白类、单克隆抗体类、细胞治疗产品、基因治疗产品、微生态制剂、变态反应类生物制品等品类，管理范畴包含批生产记录、批检验记录、批包装记录、批放行审核记录及配套的辅助支撑记录（含物料领用记录、设备运行记录、环境监测记录、偏差调查记录、变更控制记录、冷链监测记录等）。1.3术语定义1.3.1批记录：指记载单批次生物制品从物料领用、原液生产、制剂制备、包装、检验到放行全过程的所有原始数据、文件、凭证的集合，是证明产品符合注册要求、质量标准的核心追溯载体，纸质批记录与电子批记录具有同等法律效力。1.3.2原始记录：指直接通过人工观察、计量器具测量、生产/检验设备输出、计算机化系统自动采集获得的第一手数据，不得经过事后誊抄、篡改、选择性截取。1.3.3数据可靠性ALCOA+原则：指批记录数据需满足可归属（Attributable）、清晰（Legible）、同步（Contemporaneous）、原始（Original）、准确（Accurate），附加可及（Available）、可信（Trustworthy）、一致（Consistent）、持久（Enduring）的要求。1.4基本原则1.4.1真实可追溯：所有记录需真实反映生产、检验的实际过程，所有数据可溯源至原始采集端，全流程无断点、无逻辑矛盾。1.4.2及时准确：所有操作完成后1小时内完成记录填写，因紧急操作无法及时填写的需在操作结束后2小时内补填，补填需标注“补填”标识并说明原因，由现场QA签字确认；涉及计量的数值保留精度需与所用计量器具精度一致，数值修约符合《数值修约规则与极限数值的表示和判定》（GB/T8170）要求。1.4.3完整闭环：批记录需覆盖从物料接收到成品放行、上市后追溯的全链条，所有关联记录需相互印证，不存在数据冲突。1.4.4合规有效：批记录管理全流程符合现行药品监管法规、GMP要求及产品注册文件规定，不得出现与法规、注册要求相悖的内容。2批记录模板起草与版本管理2.1起草责任主体单品种批记录模板由生产技术部门牵头，联合质量管理部门、质量控制部门、工程设备部门共同起草；细胞治疗、基因治疗等个体化生物制品的批记录模板需额外联合临床运营部门、医学部门共同起草，满足个体化产品的患者信息关联、溯源要求。2.2模板内容要求2.2.1批生产记录模板需包含以下内容：①封面：标注产品通用名、商品名、规格、批号、生产日期、计划产量、生产车间、模板版本号、起草/审核/批准人签字栏；②目录：明确所有记录项的页码范围；③物料平衡核算表：分原液生产、制剂制备两个阶段明确物料投入量、产出量、损耗量、收率计算方式，收率允许波动范围与注册工艺、内控标准一致，其中原液生产收率允许偏差为注册批准值的±5%，制剂灌装收率允许偏差为±3%，超出范围需强制触发偏差调查流程；④工艺步骤记录：每一步操作明确操作时间、操作人/复核人签字栏、关键工艺参数（CPP）设定值、实际测量值、参数异常处置栏，其中细胞培养、生物反应阶段需明确参数记录频次（如温度、pH、溶氧每2小时记录1次），设备编号、运行参数需与设备运行记录一一对应；⑤中间产品取样记录：包含取样时间、取样人、样品量、样品编号、送检时间、接收人签字栏；⑥偏差/异常处置记录：明确异常发生时间、现象描述、原因分析、处理措施、CAPA编号、QA确认栏；⑦清场记录：包含上一批次产品信息、清场内容、清场人/复核人签字、QA检查结果、清场合格证编号；⑧冷链监测记录：包含生产过程中所有需温控的物料、中间产品、成品的温度数据，数据采集间隔不超过10分钟。2.2.2批检验记录模板需包含以下内容：①封面：标注产品名称、批号、样品来源、收样日期、检验完成日期；②检验项目清单：每一项检验明确标准依据（中国药典/注册标准/内控标准编号）、检验方法编号、仪器设备编号、试剂/培养基批号、标准品/对照品批号、原始数据、计算公式、计算结果、符合标准判定项、检验人/复核人签字栏；③生物检定专项记录：包含无菌、内毒素、微生物限度、效价测定等项目的培养温度、培养时间、菌落/病灶计数结果、阴性/阳性对照结果、培养基灵敏度检查结果、实验动物/细胞株来源、批号、传代次数；④OOS/OOT处置记录：包含异常结果描述、调查过程、最终结论、处置措施、QA确认栏；⑤检验报告书底稿：包含质控部门负责人签字、质量受权人预审核签字栏；⑥原始图谱附件：所有仪器生成的光谱、色谱、电泳图谱需附纸质版或标注电子档案编号，电子图谱存储路径需可追溯。2.2.3批包装记录模板需包含以下内容：①封面：标注产品名称、规格、批号、包装规格、包装日期、包装生产线编号；②包装材料领用记录：包含内包材、外包材的名称、批号、领用数量、使用数量、残损数量、退回数量、物料平衡计算结果，包装阶段物料平衡允许偏差为±0.5%；③印刷性包装材料核对记录：包含说明书、标签、小盒、大箱的文字内容核对结果，生产日期、批号、有效期喷码首件核对记录（生产人员、QA双人签字确认）、每2小时抽查记录（每次抽查不少于10个独立包装）；④包装过程参数记录：包含泡罩包装温度、压力、密封性检查结果，装盒机运行速度、称重剔除装置校准记录；⑤成品入库记录：包含入库数量、入库时间、库位号、仓管员签字栏；⑥清场记录：包含印刷性包装材料销毁/退回记录、清场合格确认栏。2.2.4批放行审核记录模板需包含以下内容：①生产过程审核项：所有工艺参数符合要求、偏差全部关闭、物料平衡在允许范围内、清场合格；②检验结果审核项：所有检验项目符合质量标准、OOS/OOT全部关闭、检验方法合规；③物料审核项：所有物料来自合格供应商、进厂检验合格、变更已履行审批流程；④环境/设备审核项：生产环境洁净度符合要求、无超标数据、所有使用设备在检定/校准有效期内、维护保养记录齐全；⑤放行确认项：质量受权人签字、放行日期。2.3版本管理要求批记录模板版本号采用“V+年份+流水号”命名（如V202401代表2024年第1版），模板修订需启动正式变更控制流程，变更原因需明确（如工艺注册变更、质量标准升级、GMP要求更新），修订后的模板需经质量管理部门批准后方可生效；作废版本模板需及时从生产、检验现场全部回收，统一存档或销毁，禁止现场留存作废版本；所有版本的模板需在企业文件管理系统永久存档，保存至对应产品退市后10年。3批记录填写规范3.1基础填写要求填写人员需为经过岗位培训、考核合格的操作人员或检验人员，不得代签，签名需签全名，不得使用缩写、工号代替，签名样式需在质量管理部门备案；纸质批记录需使用蓝黑钢笔或签字笔填写，字迹清晰，不得使用铅笔、圆珠笔；电子批记录需通过本人权限账户登录填写，不得借用他人账户操作。填写错误时不得涂改、刮擦、涂黑，需用单线划去错误内容，在旁边标注正确内容、修改人姓名、修改日期，保证原错误内容清晰可辨；电子批记录修改需留下完整审计追踪，系统自动记录修改人、修改时间、修改前内容、修改原因，不得掩盖原始数据。3.2关键项填写要求3.2.1物料相关记录：所有物料的批号、编号、领用数量、使用数量需与物料领用单、物料台账完全一致，每一项物料均可溯源至供应商批号、企业进厂检验批号，不得漏填、错填。3.2.2工艺参数记录：关键工艺参数需实时填写，不得预填、追记，参数超出控制范围时需立即标注，同步记录处置措施，不得隐瞒异常。3.2.3检验记录：原始数据需直接抄录仪器输出值，不得誊抄、修改，涉及手工计数的项目需由双人复核计数结果并签字。3.2.4偏差/异常记录：发生偏差、OOS/OOT、环境超标等异常情况时，需第一时间记录现象，后续调查、处置、CAPA执行的全流程记录需全部附入批记录，偏差未关闭的批次不得进入下一生产环节或放行。4批记录审核与放行4.1审核流程批记录执行三级审核机制：①一级现场审核：由生产班组长、检验组长在本岗位操作完成后24小时内审核，重点检查记录是否缺项、填写是否规范、是否存在明显数据异常，发现问题立即退回整改；②二级部门审核：由生产部门负责人、QC部门负责人在批次生产、检验完成后3个工作日内审核，重点检查工艺参数是否符合注册要求、检验结果是否符合质量标准、物料平衡是否在允许范围内；③三级QA审核：由质量管理部门批放行专员在收到全部记录后5个工作日内完成全项审核，个体化细胞治疗、基因治疗产品需压缩至24小时内完成审核，重点检查偏差、OOS/OOT是否全部关闭，所有关联记录逻辑是否一致（如生产取样时间与检验收样时间匹配、物料领用数量与使用数量匹配、环境监测时间与生产时间匹配）。4.2审核要点真实性审核：核查记录是否同步填写，是否存在涂改、代签，电子记录审计追踪是否正常，是否存在异常修改痕迹；合规性审核：核查生产工艺、检验方法是否与注册文件、内控SOP一致，所有变更、偏差均履行正式审批流程；完整性审核：核查所有记录项是否齐全，无缺页、缺项，所有需签字位置均已签署；一致性审核：核查批生产、批检验、批包装、设备、物料、环境监测记录的关联数据无冲突，可相互印证。4.3问题整改审核过程中发现记录缺项、填写错误、逻辑矛盾的，需出具《记录整改通知书》，退回责任部门在3个工作日内完成整改，整改仅可补充说明或补充关联证明材料，不得修改原始数据；涉及数据真实性疑点的，需立即启动数据可靠性专项调查，调查期间暂停对应批次的放行流程。4.4放行确认所有审核通过、偏差/OOS/OOT全部关闭后，由质量受权人在批放行记录上签字并注明放行日期，未经过质量受权人签字放行的批次不得入库、不得上市销售，批记录方可进入归档流程。5批记录归档与存储5.1归档要求批次放行后10个工作日内，由质量管理部门负责收集所有批记录原件，按照目录顺序整理装订，纸质批记录每页需加盖受控章，电子批记录需导出加密存储，确保与纸质记录内容完全一致；批记录归档编号采用“产品编码+年份+批号+流水号”编制（如YM2024240101，其中YM代表疫苗品类，2024代表年份，240101代表产品批号）。5.2存储要求纸质批记录需存储在防火、防潮、防蛀、防盗的专用档案柜中，存储温度控制在18-25℃，相对湿度控制在45%-60%，定期检查存储状态，避免记录损坏、丢失；电子批记录需存储在符合GMP要求的服务器中，实时备份至本地服务器，每日异地备份，异地备份间隔不超过7天，每年至少开展1次备份数据恢复测试，确保数据完整可读取。5.3保存期限普通生物制品批记录保存至产品有效期后5年，无有效期产品保存至上市后10年；血液制品、细胞治疗产品、基因治疗产品的批记录需永久保存，其中个体化产品批记录需与患者诊疗信息关联存储，满足上市后终身追溯要求；涉及重大质量纠纷、不良反应调查、监管立案调查的批次批记录，无论是否达到保存期限，均需继续保存至调查办结后5年方可处置。6批记录调取与使用6.1内部调取内部人员因工艺优化、偏差调查、质量审计、变更评估、年度质量回顾需要调取批记录的，需提交《批记录调取申请单》，说明调取原因、使用范围、使用期限，经质量管理部门负责人批准后方可调取；纸质批记录原件不得带出档案室，仅可提供加盖QA章的复印件，复印件需标注“仅用于XX用途”；电子批记录调取需设置只读权限，不得修改、下载，调取、归还均需登记台账，使用完成后复印件需统一回收销毁。6.2外部调取药品监管部门、生物制品批签发机构因监督检查、批签发核查需要调取批记录的，需核对执法人员证件，经企业负责人、质量受权人批准后方可提供，提供的复印件需加盖企业公章，标注“与原件一致”；司法机关、海关等部门调取批记录的，按照国家相关法律法规执行；不得向无关第三方提供批记录，涉及商业秘密的需签订保密协议。6.3数据使用批记录数据可用于产品工艺优化、质量回顾分析、不良反应调查、上市后安全性更新报告编制，使用过程中需保证数据完整，不得篡改、选择性使用数据，所有对外提交的批记录衍生数据需可溯源至原始记录。7批记录销毁7.1销毁条件达到保存期限、对应产品退市且无未办结调查、诉讼的批记录，可申请销毁；仍在有效期内、涉及在市产品追溯、未办结调查的批记录不得销毁。7.2销毁流程由档案管理部门提出销毁申请，附拟销毁批记录清单，明确编号、产品名称、批号、归档时间、保存期限，经质量管理部门负责人、企业法定代表人批准后方可销毁；纸质批记录采用粉碎或焚烧方式销毁，电子批记录采用数据擦除、物理销毁存储介质方式销毁；销毁过程需由2名以上人员监销，记录销毁时间、销毁方式、销毁人、监销人信息，附销毁清单，销毁记录永久保存。8电子批记录特殊管理要求电子批记录使用的计算机化系统需符合GMP计算机化系统附录要求，经过验证，具备三级权限管理功能，不同岗位人员权限独立，不得越权操作；系统需具备审计追踪功能，自动记录所有登录、填写、修改、审核操作，审计追踪数据不得删除、修改，保存期限与批记录一致；系统时间需与北京时间同步，误差不超过1分钟，每月校准1次；电子签名需符合《中华人民共和国电子签名法》要求，与手写签名具有同等法律效力，电子签名与用户账户绑定，不得转让、冒用。9监督与考核质量管理部门每月开展批记录管理抽查，抽