甘油三酯葡萄糖体质量指数与2型糖尿病合并MAFLD患者肝纤维化相关性的研究进展

甘油三酯葡萄糖体质量指数与2型糖尿病合并MAFLD患者肝纤维化相关性的研究进展【摘要】2型糖尿病（T2DM）合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患病率高，胰岛素抵抗（IR）是二者之间的纽带，两者共同作用导致肝细胞损伤、肝纤维化，甚至进展为肝硬化，肝纤维化进程较MAFLD明显。甘油三酯葡萄糖指数（TyG）作为一种不依赖胰岛素、可靠、经济、简便易行的新型IR评估指标，联合体质指数（BMI）可用于T2DM中MAFLD的筛查与管理从而加强对危险因素的控制，避免疾病不可逆性进展。本文就甘油三酯葡萄糖体质量指数（TyG-BMI）与T2DM合并MAFLD患者肝纤维化的可能机制与相关性做一综述，以期为早期评估肝纤维化，早期预测及干预危险因素提供依据。【关键词】甘油三酯葡萄糖体质量指数；2型糖尿病；代谢相关脂肪性肝病；肝纤维化近年来，随着居民生活水平的提升及方式的转变，肥胖与糖尿病（diabetesmellitus，DM）患病率逐年递增，全球成人糖尿病患病率为10.5%，预测2045年达12.2%[1]。代谢相关脂肪性肝病（metabolicdysfunctionassociatedfattyliverdisease，MAFLD）为全球范围内最普遍的慢性肝脏疾病，常为2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）合并症之一，其患病率为25.24%，预计2030年我国MAFLD患病人数超3亿[2]。其常伴随一种或多种代谢综合征，尤以糖尿病最为显著，二者常共存。据报道，2733例T2DM患者经肝活检的研究得出代谢相关脂肪性肝炎、显著肝纤维化和晚期肝纤维化的患病率分别为66.44%、40.78%和15.49%[3]。肝纤维化作为MAFLD疾病进展的转折点，早期评估可有效避免疾病不可逆进展。目前无创肝纤维化评估模型，如非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NAFLDfibrosisscore，NFS）、纤维化-4指数（fibrosis-4，FIB-4），因简便易行而广泛应用，但FIB-4受年龄影响显著[4]；NFS依赖血糖、血脂及肝功能等代谢指标；且两者未直接整合胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）、脂毒性等驱动肝纤维化的核心环节。IR是T2DM及MAFLD关联的纽带，甘油三酯葡萄糖指数（triglycerideglucoseindex，TyG）作为一种新型IR评估指标，由空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）及甘油三酯（triglyceride，TG）计算而来，TyG联合体重指数（bodymassindex，BMI）可有效预测肝纤维化，适用于基层评估T2DM合并MAFLD肝纤维化风险。本文就甘油三酯葡萄糖体质量指数（triglycerideglucose-bodymassindex，TyG-BMI）与T2DM合并MAFLD患者肝纤维化相关性做一综述，以期为临床决策提供更深入的认识及指导。一、T2DM合并MAFLD的流行现状非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一类涉及肥胖、T2DM、IR、高血压、高脂血症及代谢综合征（metabolicsyndrome，MS）的多系统代谢性疾病[5]。2020年亚太肝病学会指南[6]正式将NAFLD更名为MAFLD，突显MAFLD与DM等代谢疾病密切相关。T2DM为常见的慢性代谢性疾病，预测2045年患病人数达7.832亿，约1/4的成年人、1/2以上T2DM患者、几乎所有肥胖患者均患MAFLD[7]，MAFLD与T2DM共存增加T2DM相关并发症及肝病进展的发生风险，易诱发多种严重并发症，显著升高致死、致残率。MAFLD患病率在正常人群、T2DM患者中分别为25%、70%，而T2DM患病率在正常人群、MAFLD患者中分别为11.2%、22.51%[8]，两者患病率受国家、种族、区域等因素存在差异。患T2DM的MAFLD人群肝病结局更差，其脂肪性肝炎发病率达68%～78%，肝纤维化比例为22%～60%[9]，显著增加MAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化及肝细胞癌的风险，使MAFLD患者肝细胞癌发病风险增加2~4倍；同时MAFLD患者糖尿病大血管及微血管并发症发病风险呈上升趋势，糖尿病周围神经病变的患病率在肝脂肪变性与肝纤维化的患者中升高，且与肝脏硬度测量值呈正相关[1,10]。综上，T2DM合并MAFLD患病率高，易引起多种严重并发症，肝纤维化进程较单纯MAFLD明显，影响患者生存质量。二、MAFLD肝纤维化MAFLD自然病程分为代谢相关单纯性脂肪肝、代谢相关脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。一项纳入575万余名参与者的全国性横断面研究显示脂肪变性、重度脂肪变性、晚期肝纤维化及肝硬化的患病率分别为44.39%、10.57%、2.85%、0.87%[11]；普通人群中显著肝纤维化、晚期肝纤维化、肝硬化的患病率分别为8.34%、2.85%、0.87%[11]；糖尿病患者发生重度肝纤维化、晚期肝纤维化及肝硬化的风险分别增加63%、82%、99%[11]，且合并心血管、慢性肝病危险因素者各级肝纤维化患病率显著增加[11]；肝纤维化是MAFLD患者肝细胞癌发生、肝脏相关死亡及全因死亡的最强组织学预测因子，也是评估疾病进展与预后的核心指标，早期识别对MAFLD管理至关重要。三、TyG-BMI与T2DM患者中MAFLD肝纤维化的相关性IR为MAFLD与T2DM发生发展的核心机制，相较于临床广泛应用、仅反映肝脏IR的胰岛素抵抗指数（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR），TyG可同时反映肝脏与脂肪组织IR状态[12]。肥胖会诱导肝细胞脂质过度沉积，引发炎症与细胞损伤，BMI作为评估脂质代谢与肥胖的关键指标，其与肝纤维化进展风险呈显著相关，对晚期肝纤维化具有显著的预测价值[13]。TyG与TyG-BMI均可反映IR程度，TyG-BMI整合代谢成分与体成分信息，对早期IR诊断较TyG更敏感。TyG-BMI水平是T2DM患者发生MAFLD的影响因素，且MAFLD进展性肝纤维化组TyG-BMI水平显著高于非进展性组，推测其机制为TyG-BMI高水平常伴随严重IR，通过促进脂肪因子分泌、激活炎症通路等途径加重肝脏炎症浸润与肝细胞损伤，最终推动肝纤维化进展[14]。TyG-BMI与肝纤维化严重程度显著正相关[15]，在非T2DM人群中，TyGBMI可预测不同程度肝纤维化，Wu等纳入7035名受试者研究发现TyG-BMI可预测肝纤维化发生[16][曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）0.697，95%CI：0.667～0.726，截断值为254.067，特异度0.733，灵敏度0.576]；另一项研究纳入经肝活检证实的MAFLD患者研究显示TyG-BMI可预测显著纤维化（AUC=0.614，95%CI：0.479～0.748）、晚期纤维化（AUC=0.635，95%CI：0.479～0.791）和肝硬化（AUC=0.703，95%CI：0.570～0.836）[17]。在T2DM人群中，TyG-BMI与MAFLD肝纤维化研究尚少，某项纳入1746例MAFLD患者研究表明[18]TyG-BMI与肝纤维化发生相关，可预测T2DM合并MAFLD患者晚期肝纤维化（AUC=0.733，95%CI：0.683～0.764，灵敏度：0.815，特异度：0.542）。杨燕等纳入429例新诊断的T2DM患者研究显示，TyG-BMI预测MAFLD发生优于甘油三酯/高密度脂蛋白、TyG、内脏脂肪指数、HOMA-IR，是肝纤维化进展的独立危险因素（OR=1.021，95%CI：1.009～1.034，P＜0.01），但对MAFLD进展性肝纤维化无预测价值，推测原因为新诊断患者IR与慢性炎症程度较轻、采用腹部超声诊断准确性不足相关[19]。目前关于TyG-BMI与MAFLD患者肝纤维化的研究仍匮乏且结论尚不统一，临床上需扩大样本量、提升研究人群均质性进一步验证结论。四、TyG-BMI与T2DM患者中MAFLD肝纤维化的可能机制1.血糖肝脏作为葡萄糖代谢的核心器官，生理状态下机体糖代谢维持动态平衡。高血糖可通过介导炎症反应、氧化应激状态的诱导、肝星状细胞（hepaticstellatecell，HSC）活化及细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）沉积等多环节复杂机制促进肝纤维化进程。（1）炎性反应：晚期糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）为葡萄糖与蛋白质等大分子经非酶反应生成的物质，T2DM状态下AGEs与晚期糖基化终末产物受体（Thereceptorofadvancedglycationendproducts，RAGE）结合，激活转录因子NF-κB诱发炎症反应，同时促进胶原类ECM不可逆交联，降低其溶解性并增加硬度。蔡魏等研究证实食源性AGEs可提高小鼠肝脏RAGE及炎症因子表达，诱导肝脏脂肪变性，其具有促炎及促纤维化效应，导致肝脏脂肪变性的发生及发展[20-22]。（2）氧化应激：高血糖状态刺激线粒体产生活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），该活性物质抑制糖酵解关键酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH）活性，导致糖酵解中间产物堆积，并进一步导向致病性信号通路，引发细胞功能障碍、炎症活化和纤维化。此外，过量葡萄糖激活醛糖还原酶经多元醇途径消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，损害谷胱甘肽还原过程，抑制抗氧化响应通路，进一步加剧氧化应激与成纤维细胞活化[22]。（3）肝星状细胞活化：HSC激活是肝纤维化进程的核心驱动环节，活化后的HSC可分化为肌成纤维细胞，进而介导ECM的大量生成及沉积；高血糖能诱导HSC肌成纤维细胞化，促进转化生长因子β1生成，加重T2DM小鼠肝脏炎症与纤维化损伤[23]。（4）细胞外基质沉积：高血糖可诱导基质细胞蛋白合成与分泌结构上不相关的基质大分子，此类分子通过结合ECM蛋白及细胞表面受体转导信号引发纤维化。如血栓反应蛋白-1是糖尿病领域研究最多的基质细胞蛋白，可通过激活TGF-β稳定ECM从而介导纤维化进展[22]。2.TG脂质积累是MAFLD进展的起始环节，下述为脂质分子介导肝纤维化发生发展的可能机制：（1）脂肪酸代谢紊乱：肝细胞脂质以TG为主，游离脂肪酸（freefattyacid，FFA）是TG合成的主要底物，过量蓄积是肝细胞脂肪变性的主要原因。高TG状态下过量的FFA可上调细胞色素P-4502E1表达，产生大量氧化代谢产物，消耗肝脏谷胱甘肽、维生素E等天然抗氧化剂，导致氧化应激。该过程激活Fas配体与核因子κB（NF-κB）通路，叠加脂质过氧化终产物（丙二醛、4-羟基壬烯醛）的趋化作用，最终诱发肝细胞脂肪变性、炎症、坏死及纤维化[24]。（2）脂毒性：脂肪及碳水化合物摄入过量会破坏细胞信号传导，升高脂肪组织FFA水平、促进脂肪从头合成，引起内质网应激，抑制细胞自噬，促进代谢性炎症，加速肝细胞损伤及肝纤维化进程[1]。（3）IR：IR可刺激肝脏从头脂肪合成引起肝内TG过度蓄积；同时，肝细胞脂质堆积引发线粒体功能障碍，产生大量ROS，通过氧化应激损伤肝细胞膜与DNA，从而促进肝纤维化及进展[25]。3.IRIR通过多重机制诱导并加速肝纤维化进程。（1）炎症反应介导：肝脏巨噬细胞Kupffer细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-1β、前列腺素和ROS等炎症介质干扰胰岛素信号传导，诱发IR促进HSC活化并诱导细胞核分裂与凋亡，加重肝纤维化发展[26]。（2）基因遗传效应：microRNAs调控肝纤维化相关基因表达，参与HSC表型转换与增殖病理过程，通过ROS通路、过氧化物酶体增殖物激活受体和细胞凋亡等途径参与肝纤维化生理及病理过程。其中miR-202通过抑制肝细胞生长因子mRNA翻译，降低蛋白质表达，进而激活HSC，上调α-SMA、FSP1及Ⅰ型胶原等纤维化因子，促进肝纤维化损伤[27]；长链非编码RNANEAT1竞争性抑制miR-212-5p与离子性谷氨酸受体3基因的结合，促进脂质积累，加速MAFLD的进展[28]。4.BMIBMI可反映脂质代谢状态及肥胖程度，与MAFLD肝纤维化进展密切相关，其介导可能机制如下：（1）炎症：高BMI所致肥胖易引起低度慢性炎症，脂肪细胞大量释放FFA及TNF-α、IL-6等细胞因子，形成肝脏炎症微环境，进而激活HSC产生胶原纤维，导致肝纤维化的发展[29]。（2）衰老介导效应：肥胖与衰老有相似表型，以全身低度慢性炎症、代谢功能紊乱、多器官损害、内分泌失调为核心特征[30]。肥胖可加速细胞衰老，引起脂肪组织适应障碍，衰老型脂肪细胞与其产生的衰老相关分泌表型（senescentassociatedsecretoryphenotype，SASP）可释放促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，诱导肝纤维化发生、发展。慢性炎症与衰老相关疾病发生密切相关，衰老过程中各种细胞组织炎症标志物表达水平升高导致慢性炎症状态，两者相互作用、互为因果，共同促进肝纤维化进展[30]。五、小结与展望综上，T2DM合并MAFLD患病率高，两者合并肝纤维化进程较MAFLD单独存在明显。目前TyGBMI与T2DM合并MAFLD患者肝纤维化相关性研究尚少且存在争论，可能与各研究纳入人群异质性、样本量少及肝纤维化评估方法不一致相关，因此后续需聚焦T2DM合并MAFLD肝纤维化的分子机制与病理生理基础研究，同时扩大样本量、采用肝纤维化的金标准进行临床验证，提高实验结果的准确性及可靠性。近年TyG-BMI成为热点，其与多种疾病的相关性已被证实，李玟等在健康体检人群中研究显示TyG、TyG-BMI水平升高与心血管疾病高风险呈正相关，且二者的ROC曲线下面积均高于低密度脂蛋白，可有效降低心血管疾病高风险人群的漏诊率[31]。罗萍萍等人研究表明TyG-BMI是影响高脂血症性急性胰腺炎严重程度的独立危险因素，可用于高脂血症性急性胰腺炎严重程度的预测，且当TyGBMI超过119.196时，高脂血症性急性胰腺炎患者进展为中度重症、重症的风险升高[32]。另有研究发现，较高的TyG-BMI水平与较高的骨密度相关，提示其可能是骨质疏松风险的潜在保护因素，相较于传统评估指标，TyG-BMI兼顾体成分与代谢组分，具有更高的灵敏度与特异度[33]。以上研究均提示TyGBMI在相关疾病风险评估中具有良好潜力，且该指标具备简单、成本低廉、易于获取、操作便捷等特点，适用于基层评估并推广运用。未来仍需更多研究探索TyG-BMI致T2DM合并MAFLD肝纤维化的相关性，实现肝纤维化的“早筛早诊”，以延缓病情进展、改善预后，减轻社会经济负担。参考文献[1]赵娅芳,杨晋辉,郑梦瑶,等.代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病的相关性研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2024,33(8):1092-1098.[2]曹欢易,关海霞,傅晓莹,等.内分泌疾病与非酒精性脂肪性肝病[J].中国实用内科杂志,2024,44(01):11-16.[3]龚红梅,谭文婷,蒋黎,等.2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的肝脏疾病风险评估和管理[J].中华糖尿病杂志,2025,17(06):773-778.[4]SungS,Al-KaraghouliM,TamM,etal.Age-dependentdifferencesinFIB-4predictionsoffibrosisinpatientswithMASLDreferredfromprimarycare[J].HepatolCommun,2024,9(1):e0609.[5]张金俊,吕梦,陈浩,等.我国成人非酒精性脂肪性肝病患病率的meta分析[J].职业与健康,2023,39(21):3000-3003+3010.[6]EslamM,FanJG,YuML,etal.TheAsianPacificassociationforthestudyoftheliverclinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofmetabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease[J].HepatolInt,2025,19(2):261-301.[7]程雅欣,李佳.非酒精性脂肪性肝病与常见内分泌代谢性疾病的关系及临床治疗综述[J].解放军医学院学报,2021,42(9):963-969.[8]陈兆斌,黄丽媛,王炳元,等.代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病的关系及共病机制研究进展[J].临床肝胆病杂志,2023,39(10):2454-2459.[9]DavisTME.Diabetesandmetabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease[J].Metabolism,2021,123:154868.[10]中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会.中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2021,37(7):589-598.[11]ManS,DengY,MaY,etal.PrevalenceofLiverSteatosisandFibrosisintheGeneralPopulationandVariousHigh-RiskPopulations:ANationwideStudyWith5.7MillionAdultsinChina[J].Gastroenterology,2023,165(4):1025-1040.[12]ParkHM,LeeHS,LeeYJ,etal.Thetriglyceride-glucoseindexisamorepowerfulsurrogatemarkerforpredictingtheprevalenceandincidenceoftype2diabetesmellitusthanthehomeostaticmodelassessmentofinsulinresistance[J].DiabetesResClinPract,2021,180:109042-109042.[13]刘正一,庄颖洁,董旭,等.非酒精性脂肪性肝病肝纤维化无创诊断模型构建[J].临床军医杂志,2024,52(7):688-691.[14]李梦婷,陆璧,张彦,等.基于胰岛素抵抗替代指标评估非肥胖2型糖尿病患者NAFLD的价值[J].海军医学杂志,2024,45(7):739-744.[15]WangX,HanX,LiuJ,etal.TheassociationofTyG-BMIwithMAFLDandliverfibrosis:across-sectionalstudy[J].SciRep,2026,16(1):10590.[16]WuX,MoJ,YuJ,etal.Therelationshipbetweentriglyceride-glucoseindex,triglyceride-glucose-bodymassindex,andtheseverityofhepaticsteatosisandliverfibrosisinpatientswithMASLD:across-sectionalstudy[J].FrontNutr,2026,13:1740308.[17]ZhangF,HanY,WuY,etal.Associationbetweentriglycerideglucose-bodymassindexandthestagingofnon-alcoholicsteatohepatitisandfibrosisinpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease[J].AnnMed,2024,56(1):2409342.[18]徐乐灿.TyG-BMI指数与T2DM合并MASLD患者肝纤维化风险严重程度的相关性分析:一项多中心横断面研究[D].南昌:南昌大学,2025:16-17.[19]杨燕,姚艺璇,洪秀韬,等.应用胰岛素抵抗替代指标评估2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝及进展性肝纤维化的价值[J].中华内分泌代谢杂志,2021,37(4):281-287.[20]叶圣莹,秦燕.糖尿病致肝损伤机制的研究进展[J].肝脏,2023,28(6):737-739.[21]蔡魏,徐积兄,邱剑,等.食源性晚期糖基化终末产物对小鼠非酒精性脂肪肝病的影响[J].当代医学,2022,28(31):1-6.[22]TuletaI,FrangogiannisNG.Diabeticfibrosis[J].BiochimBiophysActaMolBasisDis,2021,1867(4):166044.[23]梁秀睿,闪雪纯,关晶,等.高血糖诱导肝星状细胞5-羟色胺降解在2型糖尿病致肝脏炎症和纤维化时的作用[J].北京大学学报（医学版）,2022,54(6):1141-1150.[24]高云龙,吴雄健.代谢性疾病驱动下的非酒精性脂肪性肝病[J].赣南医学院学报,2022,42(7):758-764.[25]ZhangF,HanY,WuY,etal.Associationbetweentriglycerideglucose-bodymassindexandthestagingofnon-al