中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南2025

中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南2025一、引言恶性肿瘤的诊疗是一个持续演进、不断优化的科学过程。黑色素瘤，作为皮肤恶性肿瘤中最具侵袭性的类型之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势，对公众健康构成严峻挑战。中国临床肿瘤学会（CSCO）作为国内肿瘤学领域的权威学术组织，始终致力于推动基于循证医学证据、结合中国临床实践与资源可及性的规范化诊疗。2025年版《CSCO黑色素瘤诊疗指南》的更新，正是在这一背景下应运而生，旨在系统整合近年来国内外在黑色素瘤基础研究、临床诊断、治疗策略及预后管理方面取得的最新突破性进展，为各级临床医师提供一份兼具前沿性、科学性与实用性的实践指引。本指南不仅关注国际最新动态，更着重于将先进理念与我国患者的具体情况（如疾病亚型分布、基因突变谱、药物可及性及社会经济因素等）相结合，力求实现诊疗的精准化与个体化，最终提升我国黑色素瘤患者的整体生存率和生活质量。二、诊断与分期准确的诊断与精确的分期是制定所有后续治疗方案的基石。2025年版指南在诊断部分进行了更为细致的规范。病理诊断组织病理学检查是确诊黑色素瘤的金标准。指南强调，对于任何可疑的色素性皮损，完整的切除活检是首选方法，应避免部分切除或刮除活检，以免影响病理评估的准确性和后续的准确分期。病理报告应详尽，必须包含的核心信息有：肿瘤的Breslow厚度（精确到0.1毫米）、溃疡状态（有/无）、核分裂象计数（个/平方毫米）、切缘情况（包括侧切缘和深部切缘）、脉管侵犯、神经侵犯以及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的评估。对于特殊类型，如促纤维增生性黑色素瘤、肢端型黑色素瘤等，需在报告中特别注明。免疫组化与分子病理免疫组化染色（如S-100、HMB-45、Melan-A、SOX10等）对于鉴别诊断困难或非典型病例至关重要。分子病理检测已成为临床常规。指南强烈推荐对所有确诊的晚期（III期不可切除/IV期）黑色素瘤患者进行基因检测，对于高危的II期患者也建议考虑。检测的核心基因包括：BRAFV600突变：这是最重要的治疗预测生物标志物，检测方法应灵敏可靠。c-KIT突变：在肢端型、黏膜型等亚型中突变率较高。NRAS突变：其状态对预后判断及部分治疗方案选择有参考价值。此外，随着研究深入，指南也纳入了对NF1、TERT启动子等基因变异检测的讨论，并指出肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）状态可能对免疫治疗疗效有预测作用，建议在条件允许时进行检测。分期检查临床分期依赖于全面的体格检查（包括区域淋巴结触诊）和影像学评估。根据原发肿瘤特征（厚度、溃疡等）和临床怀疑，选择适当的影像学手段：超声：是评估区域淋巴结（如腋窝、腹股沟、颈部）的首选无创方法。CT（增强）：用于评估胸部、腹部、盆腔有无远处转移，是III期及以上患者的基线检查。MRI：对于评估脑转移、骨转移或原发于特殊部位（如眼部、黏膜）的黑色素瘤具有不可替代的价值。PET-CT：在确诊的III期或IV期患者中，对于更精确地评估全身肿瘤负荷、发现隐匿性转移灶具有优势，尤其在考虑局部治疗或判断疗效时价值显著。前哨淋巴结活检（SLNB）：对于厚度≥0.8毫米的皮肤黑色素瘤，或厚度<0.8毫米但伴有溃疡、高核分裂象等高危因素的患者，SLNB是标准分期程序。其结果是决定是否进行淋巴结清扫和辅助治疗的关键依据。美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统仍是当前分期的国际标准，指南对此进行了详细解读，并结合中国数据对预后判断进行了补充说明。三、治疗原则与策略治疗策略严格遵循分期而定，体现了从局部治疗到系统治疗，从单一模式到多学科综合治疗的现代肿瘤治疗理念。1.局限性（I-II期）黑色素瘤的治疗核心是手术彻底切除。指南明确了基于Breslow厚度的手术切缘标准：Breslow厚度推荐切缘原位癌0.5-1.0cm≤1.0mm1cm1.01-2.0mm1-2cm>2.0mm2cm对于位于面部、耳部、足趾等特殊功能或美容部位的病灶，可在保证切缘阴性的前提下适当调整，或考虑Mohs显微描记手术。SLNB阳性者，需进行完全性淋巴结清扫。对于高危II期患者（如厚度>4mm、溃疡、SLNB阴性但原发灶高危），术后辅助治疗的价值被提升，具体见辅助治疗章节。2.区域性（III期）黑色素瘤的治疗此期治疗复杂，需多学科团队（MDT）共同决策。可手术切除的III期：标准治疗是原发灶扩大切除加区域淋巴结清扫。术后辅助治疗是标准推荐，能显著降低复发风险。不可手术切除的III期（如卫星灶、移行转移、淋巴结固定或融合包绕血管）：治疗以系统治疗为主，包括免疫治疗、靶向治疗等。对于部分病例，在新系统治疗有效后，可重新评估手术或放疗等局部治疗的可能性。3.转移性（IV期）黑色素瘤的治疗以全身系统治疗为核心，目标是控制疾病、延长生存、提高生活质量。治疗选择高度依赖分子分型和患者的体能状态（PS评分）。BRAFV600突变阳性患者：存在“靶向治疗”与“免疫治疗”的序贯选择策略。一线治疗可选择BRAF/MEK抑制剂联合治疗（如达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼+考比替尼等），其特点是起效迅速、缓解率高；也可选择PD-1单抗（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）的单药或联合CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）的免疫治疗，以期获得更持久的长期生存。指南详细讨论了两种策略的优劣及选择考量因素，如肿瘤负荷、症状轻重、需快速缩瘤等。BRAFV600突变阴性/C-KIT突变阳性患者：对于黏膜、肢端等亚型中的c-KIT突变患者，可考虑使用酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）治疗。无上述驱动基因突变（三阴性）患者：一线标准治疗为免疫检查点抑制剂。PD-1单抗单药是重要选择，对于部分高肿瘤负荷或需更强效治疗的患者，可考虑PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，但需密切监测和管理增加的毒性。脑转移的治疗：脑转移常见且预后差。指南强调需根据转移灶数量、大小、症状及颅外疾病控制情况综合决策。治疗手段包括立体定向放射外科（SRS）、全脑放疗（WBRT）、手术切除以及系统治疗。对于无症状或微小脑转移，有效的系统治疗（尤其是免疫联合治疗或靶向治疗）也可能控制颅内病灶。有症状或较大的病灶，通常需要优先局部治疗。四、辅助与新辅助治疗这部分是近年来进展最快、改变临床实践最多的领域。辅助治疗指在完全手术切除后，为降低复发风险而进行的治疗。III期患者：无论BRAF突变状态，PD-1单抗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）辅助治疗1年已成为标准方案。对于BRAFV600突变阳性患者，BRAF/MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）辅助治疗1年同样是标准选择。两种方案均能显著延长无复发生存期（RFS），并有总生存期（OS）获益趋势。选择需基于药物可及性、患者合并症、对毒副作用的耐受预期等因素个体化决策。高危II期患者（定义为IIB期和IIC期）：大型临床研究证实，PD-1单抗辅助治疗同样能为这部分患者带来显著的RFS获益。因此，2025版指南正式将PD-1单抗辅助治疗作为高危II期患者的推荐选项，这是对传统治疗模式的重要突破。新辅助治疗指在计划的手术前进行的系统治疗，旨在降期、提高R0切除率、评估药物敏感性及可能清除微转移灶。目前主要适用于可切除的IIIB-IV期（M1a）患者。研究表明，对于III期黑色素瘤，短程（通常8-12周）的PD-1单抗联合或不联合CTLA-4抑制剂的新辅助治疗，可获得较高的病理完全缓解（pCR）率，并显著改善患者的无事件生存（EFS）。对于BRAF突变阳性患者，BRAF/MEK抑制剂新辅助治疗也能实现快速、深度的缓解。新辅助治疗后的手术时机和疗效评估标准（采用病理缓解率而非影像学RECIST标准）是临床操作的关键点，指南对此给出了具体建议。五、随访与预后管理规范化的随访旨在早期发现复发或转移、监测治疗相关不良反应、评估患者生活质量及提供心理支持。随访计划随访频率和检查内容基于初始分期：I-IIA期：每6-12个月进行一次病史询问、体格检查和皮肤全身检查，持续5年，之后每年一次。通常不需常规影像学检查。IIB-IIC期及III期：前3年每3-6个月随访一次，第4-5年每6-12个月一次，之后每年一次。每次随访应包括病史、体格检查、皮肤检查。建议定期（如每6-12个月）进行区域淋巴结超声检查，根据症状进行胸腹CT等检查。IV期（治疗后无疾病证据）：前2年每3个月随访一次，第3-5年每6个月一次，之后个体化安排。随访内容更密切，通常包括更频繁的影像学评估。预后因素与患者教育反复向患者强调自我检查皮肤和淋巴结的重要性。教育患者识别复发转移的迹象，如新发皮损、皮下结节、淋巴结肿大、持续性疼痛、咳嗽、头痛等。同时，需长期管理治疗相关不良反应，如免疫治疗后的免疫相关不良反应（irAEs）可能迟发，需保持警惕。关注患者的心理社会需求，提供必要的营养、康复和心理支持信息，鼓励患者加入支持团体。六、特殊类型黑色素瘤肢端黑色素瘤这是我国最常见的亚型，多发生于足底、指趾端、甲下等部位。其生物学行为独特，常发现较晚，c-KIT突变频率相对较高，而BRAF突变率低。治疗上，早期手术原则相同。晚期治疗中，除标准免疫治疗外，c-KIT突变者可尝试靶向治疗。对局部晚期者，需重视足趾或指端的截肢指征与功能保全的平衡。黏膜黑色素瘤发生于鼻腔、口腔、消化道、生殖道等部位，侵袭性强，预后差。诊断时多已晚期。手术是局限性病灶的主要手段，但易局部复发。辅助放疗可能降低局部复发率。晚期黏膜黑色素瘤对传统化疗不敏感，免疫检查点抑制剂显示出一定疗效，但总体有效率低于皮肤型。c-KIT突变是潜在的治疗靶点。眼部黑色素瘤主要为葡萄膜黑色素瘤，其生物学特性与皮肤黑色素瘤迥异，常见GNAQ/GNA11突变，极少BRAF突变。易发生肝转移。治疗以局部治疗为主（如放射敷贴器、质子放疗、局部切除）。转移后系统治疗选择有限，化疗疗效不佳。新型疗法如Tebentafusp（一种双特异性蛋白）对于HLA-A*02:01阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤患者显示出生存获益。七、总结与展望2025年版CSCO黑色素瘤诊疗指南全面反映了该领域从诊断到治疗，从早期到晚期的系统性进步。其核心特点在于：诊断更精准（强调分子分型），治疗更前移（辅助和新辅助治疗的强化），策略更丰富（靶向与免疫的序列与组合），并且始终贯穿个体化与多学科协作的理念。展望未来，黑色素