侯凡凡-CDC慢性肾衰肾脏病的心血管病解读

慢性肾脏病的心血管问题侯凡凡第一军医大学南方医院肾内科中国人民解放军肾脏病研究所慢性肾脏病的心血管问题CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治慢性肾脏病（CKD)的定义肾脏损伤≥3个月（肾活检证实或肾损伤标记物阳性)伴或不伴GFR降低GFR＜60ml/min/1.73m2≥3个月NKFClinicalPracticeGuidelines，2002CKD的分期分期定义GFR（ml/分/1.73m2）USPrevalence（%）1肾损伤，GFR正常或增加≥903.32肾损伤，GFR轻度降低60~893.03GFR中度降低30~594.34GFR严重降低15~290.25肾衰竭＜15或透析0.1NKFClinicalPracticeGuidelines,2002CKD是世界性公共健康问题美国*日本**中国***CKD的发病率10.9%NDCKD病人总数2千万1亿透析、移植病人数32.0万20.6万8.0万ESRD年增长速度3.0%7.0%10.0%每年医药费用$100亿$100亿￥48亿*USRDS1998,**JSDT,2000**中华肾脏病学会透析、肾移植登记1999CKD是心血管病的危险因素心血管病（CVD)是肾衰病人死亡的首位原因（USA：44%，中国：47%)CKD病人CVD死亡率较一般人群高10~30倍NEJM1998:339:799中华肾脏病杂志2000CKD病人CVD的发生率高于一般人群CKD病人CVD的发生率（美国)CAD(临床)LVH(超声)CHF(临床)一般人群8~13（55~64岁）203~6（55~64）CKD伴GFR降低NA25~50NACKD、血透407540CKD、腹透407540SarnakMJ，AJKD2003;41：S11CKD病人CVD的死亡率高于一般人群Age（years)Annualmortality（%)1001010.10.010.001NCHSUSRDSAJKD2003；41（Suppl5)：s11慢性肾脏病的心血管问题CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治CKD病人CVD的主要类型CKD动脉血管病心肌病动脉粥样硬化小动脉硬化大血管扩张血管顺应性↓向心性LVH远心性LVHCKD病人CVD的表现CVD分类/病理标志临床表现动脉血管病

动脉粥样硬化ECG缺血表现，负荷试验（+），颈动脉IMT，EBCT（诊断价值不如GP）IHD（MI、心绞痛、瘁死）脑血管病、外周血管病、HF

小动脉硬化：大血管顺应性↓主动脉脉波速度↑，动脉钙化，脉压↑，LVHIHD、HF心肌病

左室向心性肥厚左心室扩张超声心动图示收缩、舒张功能障碍，LVHHF，低血压，IHDCKD病人CVD的特点

—与一般人群比较动脉粥样硬化肾衰病人动脉粥样硬化病变常伴钙化而非纤维性粥样硬化，钙化多位于中层伴厚度增加NDT2000；15：218透析病人的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭窄（容量负荷过度和LVH致氧需求↑或小血管病变致氧供应↓)KI1984；25：653药物负荷比运动负荷试验更适用于肾衰病人慢性肾脏病的心血管问题CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治CKD病人CVD的危险因素传统因素非传统因素老年男性高血压LDL胆固醇↑HDL胆固醇↓糖尿病吸烟体力活动↓绝经CVD家族史白蛋白尿或蛋白尿贫血钙磷代谢紊乱氧化应激微炎症营养不良同型半胱氨酸血症脂代谢紊乱容量负荷过度高凝状态SarnakMJ。AJKD2000;35：s117CKD非传统CVD危险因素的确定理想标准该因素有增加CVD危险的生物学作用该因素水平随CKD进展而增加观察研究证实该因素和CKD的CVD有相关关系对照临床研究证实干预该因素能改善CVD预后CKD同型半胱氨酸血症氧化应激微炎症脂质代谢紊乱贫血高容量A-V瘘钙、磷代谢紊乱动脉顺应性↓LVH动脉粥样硬化IHD.HF、PVD非传统因素与CVD的关系肾功能减退是CVD预后的危险因素作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份作者,年份肾功能减退是CVD的危险因素—Unadjusted（GFRLinear)—Adjusted（GFRLinear)—Adjusted（GFRwithCubicSplines)

肾功能减退使其他CVD危险因素增加肾功能减退本身是发生CVD的危险因素ManjunayhG，KidneyInt2003;63：1121GFR(ml/min/1.73m2)CVD3-yearPred

Prob蛋白尿是CVD预后的危险因素作者年份对象n蛋白尿定义CVD定义CVD预后总死亡率Stehouwe20022型DM，＜66y363白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危险因素3498白蛋白尿MI、CD、CVD++Gerstein2001非DM+血管病5545蛋白尿MI、CD、CVD++DeLeeuw2002收缩压↑，≥60y4695蛋白尿IHD、CD++Hillege2002Groningen社区40458蛋白尿CVD++Muotner2002NHANESⅡ6534蛋白尿CVD++蛋白尿为何是CVD预后的危险因素?蛋白尿反映内皮功能障碍、凝血和纤溶系统异常蛋白尿可能是炎症状态的标志蛋白尿反映靶器官损伤的程度较重CKD病人的贫血与左心室肥厚%基础左心室肥厚*P＜0.001;Ccr＜25vsallothers*Ccr（ml/min)＞5035-4925-34＜25平均Hb（g/dl)14.113.212.511.4**LevinA.AmJKidneyDis1999;34:125贫血对心血管重塑的作用心脏工作量和血流量↑左室舒张内径/容量↑左室壁张力适应性左室肥厚/重塑非适应性肥厚纤维化、钙沉积↓左室舒张功能血流动力学不稳定心律失常↑动脉内径/容量↑动脉壁张力适应性动脉肥厚/重塑动脉硬化纤维化、钙化动脉壁僵硬收缩期高血压贫血尿毒症Hgb>8.8g/dl

P=0.03N=432Hgb≤8.8g/dl

06121824303642485460Time(months)CumulativeProportionSurviving血色素水平影响ESRD病人的死亡率FoleyRN，AJKD1996;28：53贫血与ESRD病人的死亡率相关1000，000透析病人的前瞻性研究显示生存率改善与血球压积的持续增加有关。MaJZ.JAmSocNephrol1999；10：610意大利＞5,000透析病人的登记资料示EPO治疗使相对死亡率降低30%。LocatelliF.NephrolDialTransplant1998；13：1642钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素肾功能减退排泄↓活性维生素D↓含钙磷结合剂血磷↑血钙↓活性维生素DPTH↑甲状旁腺增生血钙↑钙×磷↑（+)（+)（–)（–)钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素钙正平衡钙×磷↑冠状动脉钙化心办膜钙化大血管钙化心绞痛、心肌梗死心力衰竭血管僵硬度↑LVHAge(years)MeanCoronaryCalciumScore■透析病人■非CKD伴CAD■非CKD不伴CAD透析病人的冠状动脉钙化BraunJ，AJKD1996;27：394CKD病人的氧化应激和心血管病变ESRD病人存在氧化应激：氧化物生成过多（血液透析过程刺激单核细胞呼吸爆发；微炎症使活性氧生成增多)；抗氧化系统活性降低（透析过程中抗氧化物质丢失，维生素E活化过程障碍)氧化应激促进OX-LDL生成，导致内皮细胞功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生、发展氧化应激与CKD动脉粥样硬化关系ANOVA,#,P＜0.01慢性肾衰114例（透析前52例，HD62例)中华内科,2004ESRD病人的微炎症状态ESRD病人存在持续、低度的全身炎症反应C反应蛋白（CRP)等正性急性时相反应蛋白水平增高，白蛋白等负性急性时相反应蛋白水平降低循环TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎症细胞因子增高JImmunol，1998;BloodPurif，2000CRP增高是ESRD病人预后不良的标志1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Surviving 0 12 24 36 48 60£3.4mg/L3.5–7.6mg/L>16.5mg/L7.7–16.5mg/Ln=663Time(months)KidneyInt,InPressESRD病人血清白蛋白和CRP的关系KaysenGA,AJKD1997;29:658KimmelPetal.KidneyInt.1998;54:236-44050100150IL-1IL-2IL-4IL-5IL-6IL-12IL-13TNF-aESRDControls(pg/ml)ESRD病人促炎症因子水平增高CKD病人循环IL-6水平与动脉粥样硬化的关系156例血透病人KidneyInt2002;61;1143InflammationAtherosclerosis细胞因子氧化应激羰基应激尿毒症毒素Malnutrition营养不良、炎症和动脉粥样硬化（MIA)综合征

NephrolDialTransplant.2000;15:953-60促炎症细胞因子是MIA的关键桥梁ESRD病人微炎症状态的原因透析过程中血细胞接触生物相容性不良的透析膜或透析液中污染的内毒素，活化补体和单核细胞感染:临时性血管通路和腹透插管处的潜在感染，衣原体感染肠道黏膜对内毒素的屏障作用降低氧化应激和羰基应激导致AGE和AOPP等促炎症代谢产物潴留AGE参与ESRD病人的血管病变透析病人增厚的血管内膜和粥样斑块中存在AGEMyiataT,KI,1998AGE促发单核/巨噬细胞炎症反应HouFF,CurrOpinNephrolHypert2002AGE导致内皮细胞的氧化应激,上调内皮细胞黏附分子表达,刺激血管平滑肌细胞增殖HouFF,SeminDial,2001AGE刺激成纤维样细胞的促炎症反应HouFF,JASN,2002糖化氧化产物加速动脉粥样硬化形成胆固醇+AGE

正常兔胆固醇胆固醇+RSA胆固醇+AOPP胆固醇+AGE+L22胆固醇+AOPP+L22慢性肾脏病的心血管问题CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治纠正贫血防治CVD是否应把Hb提高到正常水平?早期纠正贫血能否改善CRF病人的心血管病变?目前纠正贫血的治疗指南NKF-DOQIGuidelines(Nov1997) – Hct33–36%

(Hb11–12g/dl)K-DOQIGuidelines(Jan2001) – Hct33–36%

(Hb11–12g/dl)EBPG(Aug1999) – Hb>11g/dl

(Hct>33%)TheNormalHematocritTrial1200例伴缺血性心脏病或充血性心衰的病人，EPO治疗随机分为两组：Hct靶目标值30%和42%主要终点：第一次心肌梗死或死亡的时间BesarabAetal.NEnglJMed1998;339:584Low-HctgroupNormal-HctgroupBesarabAetal.NEnglJMed1998;339:5840106040302050TheNormalHematocritTrialTime(Monthsafterrandomisation)3002010%Probabilityofdeathorfirstnon-fatalMI较高Hb靶目标值改善病人预后将血色素由10.2g/dl（基础值)提高至12.5g/dl（6个月后)JASN2000;11：335P＜0.005P＜0.001P＜0.001sicknessmeanscore■基础值■6个月后早期纠正贫血对CKD左室肥厚的影响多中心、前瞻性、空白对照研究174例透析前CRF病人，Scr147~400ummol/L分为三组：治疗组n=102，Hb＜110g/L，EPO治疗，

目标值≥110g/L

对照组1n=40，Hb＜110g/L，未接受EPO

对照组2n=32，Hb≥110g/L，未接受EPO超声心动图测定左室质量指数（LVMI)，随访2年待发表资料纠正贫血对左心室肥厚的作用Hb（g/L)LVMI（g/m2)治疗时间（月)病例数1029074381032

3025145403723143治疗组对照组1对照组2待发表资料纠正贫血对左心室肥厚的作用发生例数/总例数（%）治疗组对照组1对照组2左心室肥厚前72/102(70.95）29/40(72.50）19/32(59.38）后16/38(42.11）*11/14(78.57）*8/14（57.44）随访12个月以上病人左心室肥厚的发生率与前比*P＜0.05待发表资料钙、磷代谢紊乱的处理

（K/DOQIGuidelines)所有GFR＜60ml/min/1.73m2的CKD病人应定期检测血清钙、磷和PTH中度~严重GFR减退的CKD病人血磷水平不应＞4.6mg/dl,血钙应维持在正常范围内肾衰或透析病人血磷应维持在4.5~5.5mg/dl,血钙应维持在8.8~9.5mg/dl钙、磷代谢紊乱的处理

（K/DOQIGuidelines)纠正总血清钙＞10.2mg/dl的病人治疗调整如下改用不含钙的磷结合剂钙三醇停用或减量，直至血清钙恢复正常上述措施不凑效者可采用低钙透析液（1.5~2.0mEq/L)3~4周钙、磷代谢紊乱的处理

（K/DOQIGuidelines)磷结合剂的使用含钙磷结合剂和磷结合树脂（SevelamerHCL)均能有效降低血清磷上述单一治疗后仍伴高磷血症（血清磷＞5.5mg/dl)的透析病人可联合使用上述药物含钙磷结合剂的元素钙总剂量不＞1500mg/d，摄入总元素钙不＞2000mg/d钙、磷代谢紊乱的处理

（K/DOQIGuidelines)活性维生素D治疗血清iPTH＞300pg/ml的透析病人应接受活性维生素D治疗，使iPTH降至150~300pg/ml中度~重度GFR减退病人如iPTH＞150pg/ml或25