DMAP在杂环合成中的应用与优势

杂环是药物分子核心骨架，含N/O/S杂原子，开发高效杂环合成方法，对药物化学意义重大。总结2021年至今4‐二甲氨基吡啶（DMAP）在杂环构建方面的研究进展，按照杂环骨架类型分类，概述其反应机理、优势、局限。DOI:10.1039/d6ob00261gDMAPDMAP（4‐(dimethylamino)pyridine，CASNo.:1122-58-31969年被发现是高效有机亲核催化剂，相比吡啶，DMAP可使苯甲酰化反应速率提升约104倍。但其具备高毒性，可经皮肤吸收、有腐蚀性，实验操作必须在通风橱内。传统上DMAP用于醇、胺、酚、烯醇盐的酰化、酯交换、硅基化等，也用于天然产物合成。DMAP在反应中一是催化量Lewis碱催化剂，循环参与反应；二是当量试剂/碱，用于捕获质子、卤化氢或者活化底物。杂环合成应用五元杂环化合物合成取代咪唑以橙酮和脒类底物，碘催化无金属多米诺反应，经历氮杂一Michael加成、碘化、分子内环化、螺环开环一脱氢芳构化，得到1,2,4一三取代咪唑。DMAP的核心作用是捕获体系生成的两分子HI，促进螺环中间体芳构化。对照实验显示DMAP产率87%，显著优于DBU（17%）、醋酸钠（35%）、碳酸钾（59%）、三乙胺（16%）。芳环上给电子、吸电子取代基、萘基、杂环缺点：复杂底物收率中等，碘试剂不利于放大生产。1,2,5‐噻二唑、1,2,4‐噻二唑酮利用含硝基的N‐叔丁基亚磺酰胺，TFAA进行串联重排反应，通过调节反应条件，可选择性得到两类噻二唑杂环。DMAP作为最优碱，产率68%，优于醋酸钠（无产物）、咪唑（32%）、吡啶（56%）、三乙胺（66%）。优势：芳基、杂环底物耐受性好，可实现天然产物后期修饰。缺点：α,β‐不饱和醛、烷基取代底物反应效果差，存在区域选择性缺陷。1,5‐二取代四氮唑四氮唑是药物分子中经典酰胺生物电子等排体，传统合成依赖危险性叠氮化物。通过使用硝酮与双(对硝基苯基)磷酰叠氮，DMAP亲核活化磷酰叠氮，规避高危险叠氮原料，最高产率71%。对比实验：DMAP(71%)＞吡啶/DABCO(56%)＞三乙胺(16%)＞DBU（痕量）。反应条件温和安全，但空间位阻敏感，部分杂芳基底物产率偏低。取代2‐噁唑啉羧酸与2‐氯乙基异氰酸酯一锅法合成2‐噁唑啉，DMAP促进酰胺化‐环化串联。微波可以把反应时间缩短至5分钟以内，底物原有手性保留。DMAP催化效果远优于三乙胺、DABCO、DBU、无机碳酸盐。六元杂环化合物合成四氢哒嗪衍生物DMAP催化联烯酸酯与芳基偶氮砜发生[4+2]环加成，无金属参与。DMAP是唯一有效的催化剂，DABCO、吡啶、铯盐、膦类全部没有催化活性。底物可兼容不同的联烯酸酯酯基、磺酰基，但对联烯酸酯上取代基团高度敏感，部分取代联烯酸酯完全不反应。2‐吡喃酮衍生物环丙烯酮与α‐溴代酮在DMAP催化下发生[3+3]环加成，高区域选择性得到二取代、三取代2‐吡喃酮。DMAP产率60%，优于三甲基膦、三丁基膦、DABCO。芳基取代底物表现优异，烷基取代底物因为羟醛副竞争，产率下降。稠合杂环骨架合成[6,6]稠合杂环1,3‐二氮杂吩噻嗪：2‐甲基苯并噻唑鎓盐、醛、脒盐酸盐，发生[2+1+3]环化，乙醇作为溶剂，氧气作为终端氧化剂。DMAP得到78%最高产率，优于碳酸钾、叔丁醇钠、三乙胺、DIPEA。芳醛、邻位取代芳醛、杂芳醛均可反应，脂肪醛底物完全不反应。螺环杂环[5‐7]螺环骨架（含七元氮杂䓬环）螺[吡唑酮‐氮杂䓬]：MBH碳酸酯与N‐(氯甲基)芳基酰胺，原位生成氮杂邻亚甲基苯醌，DMAP催化[4+3]螺环化。仅DMAP有效，三苯基膦、DABCO、三乙胺均失活。反应支持克级放大，方便产物后续衍生修饰。茚满二酮‐螺氮杂䓬：MBH碳酸酯与α,β‐不饱和亚胺在DMAP催化下进行[4+3]环加成，产率最高93%，区域选择性优异，可克级制备，其他膦、胺试剂无活性。多螺环骨架多官能螺吡唑DMAP催化[3+2]环加成，仅DMAP具备催化活性，DABCO、DBU、金鸡纳类有机催化剂全部无效，非对映选择性最高>20:1dr。二螺环化合物异atin衍生MBH底物发生β一区域选择性[3+2]环加成，DMAP产率83%，DABCO、三环己基膦几乎无产物，三苯基膦仅40%产率。连续双螺杂环4一异硫氰酸根吡唑酮和芳亚甲基茚满二酮，经历串联Michael加成一环化，高收率、高非对映选择性构建螺[吡唑酮一吡咯烷]骨架。双螺氧化吲哚MBH碳酸酯与对醌甲基化物p‐QMs，DMAP催化[3+2]环加成，非对映选择性>20:1dr。可对布洛芬、阿司匹林等药物分子做后期骨架修饰，部分苯环取代会增加副反应，降低产率。普遍局限性1.底物依赖性：很多反应对电子效应敏感，强吸电子/强给电子基团、位阻大底物收率下降甚至不反应，烷基底物经常不如芳基底物；2.DMAP