病例对照研究课件4

病例對照研究

病例對照研究設計應用史1843年Guy：職業暴露與肺結核的關係（最早的病例對照研究）1884年Louis：著作（最早的概念提出）1926年Claypon:生殖因素與乳腺癌關係（最早的符合現代病例對照概念的研究）二戰後應用廣泛60年代以來方法逐步完善第一節基本原理

過去現在比較人數暴露

a/(a+c)acb/(b+d)b

d病例對照+--+病例對照研究（casecontrolstudy）：以一組患有某病者（病例）和一組或幾組未患該病但在某些已知因素方面與病例組相似者（對照）為研究對象，調查他們過去是否暴露於某個或某些可疑致病因素或暴露劑量，比較兩組暴露比值，推斷研究因數作為病因的可能性。暴露（exposure）：指研究對象接觸某些因素，或具備某些特徵，或處於某種狀態。暴露因素（exposurefactor)：可以是機體固有的、先天的，也可以是體外的、後天的，暴露因素也叫研究變數（variable）。混雜與混雜因素（confoundingandconfoundingfactor)：研究某因素與某疾病關聯時，由於某個既與疾病有制約關係，又與所研究的因素有聯繫的外來因素的影響，掩蓋或擴大了所研究的因素與疾病的聯繫，這種現象或影響叫混雜，其所帶來的偏倚叫混雜偏倚，該外來因素叫混雜因素。第二節研究類型一、病例與對照不匹配：對照數目與病例相等或略多二、病例與對照匹配（matching）：要求對照在某些因素上與病例保持一致。如年齡匹配

1、頻數匹配（frequencymatching）：匹配因素所占比例在病例組和對照組一致。如病例組男女各半，平均年齡56歲。對照組亦應如此（無顯著性差異）。

2、個體匹配（individualmatching）：病例和對照以個體為單位進行匹配。目的：提高研究效率（studyefficiency）匹配因素：已知或疑為混雜因數（confoundingfactor）常見匹配：1:1（配對）；1:2；……1:R

匹配過度（overmatching）：匹配增加了對照選擇的難度，把不必要專案列入匹配，丟失了資訊，降低了研究效率。匹配程度：連續變數可劃分為若干組，按組匹配；離散變數可完全匹配。

（1）研究因素和中間變數：吸煙——→血脂↑——→心血管病

（2）只與可疑因素有關而與疾病無關的因素避孕藥——→子宮內膜癌↑↓

宗教

三、衍生的研究類型1、巢式病例對照研究（套迭式；嵌入式）（nestedcase-controlstudy）：通過佇列研究，確認隨訪時發生的病例，作為病例組，以同一佇列的未發病者為對照。優點：（1）暴露資料在發病或死亡前獲得，時間順序清楚，無回憶偏倚。（2）兩組可比性好（3）可提高統計及檢驗效率暴露率高；共同暴露開始時間缺點：只能比較暴露的等級例：Kent（1988）：血膽固醇與癌症類型：（1）前瞻性(prospectivenestedcase-controlstudy)：研究開始時據一定條件選擇某一人群作為佇列，前瞻性地隨訪一定時間確定病例組和對照組。（2）回顧性（retrospectivenestedcase-controlstudy):據研究之前一段特定時間的情況選擇某一人群作為佇列，據現在的情況確定病例組和對照組。2、病例佇列研究（case-cohortstudy)(病例參比式研究，case-basereferencestudy)：佇列研究開始時，在佇列中按一定比例隨機抽取一個一定量的有代表性的樣本作為對照組，觀察結束時，佇列中出現的全部所研究的病例為病例組，與上述對照組比較。

特點：

1）對照是隨機選取的，不與病例進行匹配

2）事先抽中的對照組成員如發生所研究的疾病，既可作為病例組，也可作為對照組

3）可以研究幾種疾病，但對照組是同一樣本3、病例交叉研究（case-crossoverdesign)：比較相同研究對象在急性事件發生前一段時間的暴露情況與未發生事件的某段時間內的暴露情況，如果暴露與少見事件（疾病）有關，則在事件發生前的這一段時間內的暴露頻率應該高於更早時間內的暴露頻率。

4、單純病例研究（caseonlystudy）；（病例系列研究caseseriesstudy）；（病例－病例研究case-onlystudies）：僅用病例作為研究對象來評估所研究的環境因素與易感基因型的相互作用。其設計原理是以是否暴露與環境致病因素和易感基因型為標準將資料整理成2×2表計算公式為：ORca=(A11A00)/(A10A01)

無對照病例研究資料整理表

*1：暴露0：非暴露A：病例例數第三節研究實例Herbst關於年輕女性陰道腺癌的研究美國波士頓Vincent記念醫院，1966-69年發現7例年輕女性陰道腺癌該病為罕見病：占女性生殖系統癌症0.1%-0.2%，50歲以上多見懷疑因素：使用陰道局部刺激物、陰道沖洗、陰道塞史；性交史；避孕藥應用史，均無意義。重新研究目的：用病例對照研究比較病例從胚胎期至發病前的情況。研究對象：7例加1例另一醫院的陰道透明細胞癌患者。1：4配對：要求對照與病例在同等級病房中出生，時間前後≯10天使用統一調查表，培訓調查員結果：此次懷孕流血、以往流產史及此次懷孕使用雌激素史三個因素有顯著意義。結論：母親懷孕早期服用保胎藥已烯雌酚使其女兒發生陰道腺癌的危險性增加。第四節研究設計與實施一、一般步驟提出病因假設制定研究計畫收集資料對收集到的資料進行整理與分析總結並提交研究報告二、具體實施（一）提出假設：可發現或檢驗病因線索（二）明確研究目的，選擇適應的對照形式：不匹配或頻數匹配：探討病因線索個體匹配：提高統計效率，適於罕見疾病對照數目：按Pitman效率遞增公式：效率=2R/(R+1)1:1時，效率=2×1/(1+1)=11:2時，效率=2×2/(2+1)=1.31:3時，效率=1.51:4時，效率=1.61:4以上，效率增加緩慢，但對照選擇難度增加，故≯1:4（三）病例與對照的來源與選擇

1、病例的選擇：（1）以醫院為基礎（hospital-based）：某期間內全部門診或住院病人；病案及出院記錄（2）以社區人群為基礎（community-based）：社區的監測、普查、抽樣調查中發現的病例

注意：明確的診斷標準（國內外統一；自定）；與對照的可比性（性別、年齡等）；新發、現患、死亡病例

2、對照：（理想：全人群或非病人群的隨機樣本現實：病例的定義可確定其源人群，對照應為病例源人群的隨機樣本）（1）同一或多個醫院其他病人：那些與暴露沒聯繫者吸煙與肺癌：排除呼吸道疾病入院者做對照（2）人群對照（社區、社團非病例或健康人）：隨機抽樣；亂數字撥號（3）朋友、同事、親屬及死亡對照（四）確定樣本量（sizeofsample）1、影響樣本量的因素（1）對照組的暴露率（P0）（2）估計的RR或OR（3）希望的顯著性水準（a=0.05or=0.01)

假陽性錯誤（falsepositiveerror）或稱第一類錯誤（typeIerror）即由於判斷失誤，從而拒絕了原本正確的無效假設。在統計推斷上指允許犯假陽性的概率。1-a稱為精確度。（4）希望的把握度（power）或稱功效，（1-b）

b為假陰性錯誤（falsenegativeerrorortypeIIerror），指由於統計量（t）沒有超過顯著水準，從而接受了原本不正確的無效假設。2、估計方法（1）非匹配設計：病例數=對照數例：吸煙與肺癌，預期RR=2.0，人群吸煙率(p0)=20%，定：a=0.05（雙側）b=0.1查表得:Ua=1.96Ub=1.28

p1=(0.2×2)/(1+0.2×1)=0.333=(0.2+0.333)/2=0.267=1-0.267=0.733

n=2×0.267×0.733(1.96+1.282)2/0.333-0.2)2=232（查表得：n=229）（2）非匹配調查：病例數≠對照數設：病例數:對照數=1:c；則病例數為：

p1計算同上式；對照數=cn（3）1:1配對設計：Schlesselman公式：

總對子數：M≈m/(p0q1+p1q0)m為結果不一致的對子數

p0；p1為目標人群中對照組和病例組估計暴露率例：研究口服避孕藥與先天性心臟病的關係，設a=0.05（雙側），b=0.1；對照組暴露比例p0=0.3；預期RR=2.0

求：需要的總對子數？解：查表得:Ua=1.96Ub=1.28

p1=P0RR/[1+p0(RR-1)]=0.3×2/[1+0.3(2-1)]=0.46

p=RR/(1+RR)=2/(1+2)=2/3=0.67

q1=1-p1=1-0.46=0.54

q0=1-p0=1-0.3=0.7

總對子數：M≈m/(p0q1+p1q0)=90/(0.3×0.45+0.46×0.7)=186（人）（五）獲取研究因素的資訊

1、變數的選定：與目的有關的變數不能少，且要細緻（吸煙：量、時間、種類、方式、戒煙時間等）；無關的專案不能有。

2、變數的規定：明確規定，統一標準（吸煙者：每天吸煙至少一支，持續一年以上者）

3、變數的測量：定性（是、否）；半定量（經常、偶爾、不）；定量（平均每週幾次？平均每次多少？）

4、使變數符合規定：以客觀手段與證據為準繩（病情用醫療檔案核准；職業史以工廠檔案核准；空氣、水污染用檢測結果核准；吸煙量由親屬核准等）（六）資料收集

調查問卷；查閱檔案；採樣化驗；實地查看等。第五節資料的整理與分析一、資料的整理與分析原則

1、比較兩組暴露比例有無顯著性差異

2、用暴露優勢比估計患病優勢比（聯繫強度）

3、控制混雜因素：匹配；分層；多因素分析二、方資料的分析（一）描述性統計

1、研究對象的一般特徵

2、均衡性檢驗（二）統計推斷分析類型：

不分層資料非個體匹配資料分層資料

1：1配對個體匹配資料1：2配對

1：M配對分級暴露資料多因素分析

病例對照研究中表示聯繫強度的指標

比值比(比數比;優勢比;交叉乘積比;oddsratio;OR):病例組暴露比值與對照組暴露比值之比。病例組暴露比值:

對照組暴露比值:

比值比：

OR取值為0~∞，OR>1為“正”關聯，說明發病危險度增大;OR<1為“負”關聯，說明發病危險度減少。

OR≈RR的條件：1）良好的代表性

2）人群疾病頻率較低（<5%）暴露疾病.

病例對照合計+a

b

a+b=n1

-c

d

c+d=n0合計a+c=m1

b+d=m0

t

暴露疾病.

病例非病例合計+a

b

a+b=n1

-c

d

c+d=n0合計a+c=m1

b+d=m0

t

OR與RR之關係病例對照研究資料佇列研究資料當人群疾病頻率很低時，可將RR計算公式中a/(a+b)和c/(c+d)中分母的a、c忽略不計，即：a+b→b；c+d→d;則：因此，OR≈RR的條件：1）良好的代表性

2）人群疾病頻率較低（<5%）相對危險度（RR）與關聯強度

(MonsonRA,1980)RR（OR）關聯強度0.9~1.01.0~1.1無

0.7~0.81.2~1.4弱

0.4~0.61.5~2.9中等

0.1~0.33.0~9.9強

<0.1>10很強1、非個體匹配不分層資料（1）整理表格表口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關係

（2）顯著性檢驗

c2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=7.7

c20.01(1)=6.63<7.7P<0.01OC病例對照合計+39(a)24(b)63(n1)-114(c)154(d)268(n0)合計153(m1)178(m0)331(t)(3)計算並檢驗聯繫強度計算OR=ad/bc=2.2

檢驗(Woolf的logit近似法)

Z值的判定標準:ZP>1.96<0.05>2.58<0.01>3.08<0.01

本例:Z=2.47>2.58P<0.01（4）OR可信區間（confidenceinterval,，CI)1）Woolf法：本例：Var(lnOR)=0.0826OR95%CI=ln2.2±1.96×0.2874=1.3218~0.2252OR95%CI=exp(1.3218;0.2252)=1.25~3.752)Miettinen法：

本例：

2、非個體匹配分層資料

1）特點（1）可評價分層因素本身作用及其與暴露之關係（2）離散變數可完全控制分層因素的混雜作用，連續變數取決於分層程度（3）簡單易行，一目了然，並幫助正確設計多因素模型（4）缺點是丟失效率，分層太多，層中例數會出現“零”

2）資料整理表5-6病例對照研究分層資料整理表暴露特徵第i層的發病情況合計病例對照+aibin1i-cidin0i

合計m1im0iti

表口服避孕藥與心機梗死關係病例對照研究按年齡分層分析（3）計算各層OR：

OR1=（21×59）/（26×17）=2.8OR2=（18×95）/（88×7）=2.78

可見兩層OR值均較不分層時大。

<40

≥40歲.

服OC未服OC合計服OC未服OC合計

病例21(a1)26(b1)47(m11)18(a2)88(b2)106(m12)對照17(c1)59(d1)76(m01)7(c2)95(d2)102(m02)合計38(n11)85(n01)123(t1)25(n12)183(n02)208(t2)分層OR值的齊性檢驗（Woolf法）1、計算各層ORi、lnORi、Var(lnORi)、wi：

Var(lnORi)=1/a+1/b+1/c+1/d

wi=1/Var(lnORi)2、進行c2檢驗：

n為層數；自由度為n-1

表OR齊性檢驗資料整理表計算總OR的：

ORw=e1.0266=2.7915計算總OR的標準誤：計算總OR95%CI：ORw95%CI=e1.0266-1.96×0.3055~e1.0266+1.96×0.3055=1.5339~5.080層次ORi

lnORiVar(lnORi)wi12.81.02961/21+1/26+1/17+1/59=0.16186.180522.781.02251/18+1/88+1/7+1/95=0.22044.5366作c2檢驗：c20.01(1)=6.63<7.5621P<0.01結論：各層間的OR值差異顯著，說明兩個資料不同質，總OR值不能說明年齡、口服避孕藥及心肌梗死的關係。因此計算總OR值無意義。進一步分析非暴露組年齡與MI及對照組年齡與OC之關係

表5-8年齡與MI之關聯

OR=0.48；c2=7.27

說明年齡與心肌梗死有聯繫(小年齡有保護作用)。∵年齡不是OC和MI的中間環節

表5-8年齡與OC之關聯

OR=3.91；c2=8.89

說明年齡與口服避孕藥也有聯繫。∴年齡是研究OC與MI關係時的混雜因素<40歲≥40歲MI2688對照5995<40歲≥40歲OC177對照5995（4）計算總OR值：Mantel-Haenszel公式：

本例：ORMH=2.79

（5）計算總c2值：Mantel-Haenszel公式：

其中I為總層數，i為第幾層

本例=11.79u=處理組-1=4-1=3P<0.01（6）估計總OR值95%CI

（7）計算標準化OR值：各層間OR值相差很大時，計算標準化死亡比（standardmortalityratio,SMR）或標準化率比（standardrateratio,SRR），來說明暴露組與非暴露組死亡率或發病率之比值。

分層分析的過程總結

每層OR

異質齊性檢驗標化OR

同質總ORMH

OR不等非暴露組混雜因素粗分析分層分析與疾病之關係(OR、c2）是否混雜

OR相等對照組混雜因素與研究因素之關係

結論混雜方向及大小？3、分級暴露資料（1）資料整理表5-11男性每日的吸煙支數與肺癌之關係c2=43.15n=3P<0.001

（R×C表卡方檢驗）

暴露每日吸煙支數.

水準(Xi)0(X0)~1(X1)~5(X2)~15(Xt)~合計病例ai

2(a0=c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)對照bi27(b0=d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合計mi

29(m0)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1811.5217.93（2）作R×C表卡方檢驗（3）計算各分級的OR值：例：Xi=5~OR=(250×27)/(293×2)=11.52（4）進行趨勢卡方檢驗（自由度為1）：

Xi

：

取每個暴露水準的中點值；第i暴露水準的Xi=i（如：X0=0；X1=1；X2=2；…）（但是，EpiIfo的取值為每個暴露水準的初值，本例為X0=0；X1=1；X2=5；X3=15）

本例：（按EpiInfo計算）

T1=6743;T2=12373;T3=7587649;

V=186886.17

c2=31.52

P<0.001（按Xi=i計算，c2=63.0842）4、1：1配對資料分析（1）資料整理表5-13外源性雌激素與子宮內膜癌的關係對照病例對子數有暴露史無暴露史有暴露史27(a)3(b)30(a+b)無暴露史29(c)4(d)33(c+d)對子數56(a+c)7(b+d)63(n)（2）卡方檢驗：McNemar公式

大樣本：c2

=(b-c)2/(b+c)

小樣本：c2

=(|b-c|-1)2/(b+c)

本例：c2

=(|b-c|-1)2/(b+c)=19.53

P<0.005（3）計算OR值：OR=c/b

（b≠0）本例：OR=9.67

（4）計算OR95%CI：Miettinen法

本例：ORL~ORU=3.56~26.245、1：2配對資料的分析（1）資料整理表5-1418個“對子”人工流產史與宮外孕關係（2）計算OR值：OR=（b+2c）/（2d+e）=16

（3）c2檢驗：

對照.+++---+1(a)6(b)5(c)病例

-0(d)1(e)5(f)宮外孕人流史式中：b的期望值：E(b)=2/3(b+d)=2/3(6+0)=4

c的期望值：E(c)=1/3(c+e)=1/3(5+1)=2

b的方差：

V(b)=2/9(b+d)=1.33

c的方差：

V(c)=2/9(c+e)=1.33

自由度=1，P<0.05（4）OR95%CI=6、病因分值（etiologicfraction，EF）（1）暴露人群：（歸因危險度百分比attributiverisk

proportion，

ARP，AR%）

AFe=ARP=AR%=(Ie–Iu)/Ie=(OR-1)/OR

I：發病率；e：暴露人群u：非暴露人群

暴露人群中因暴露於某因素引起的發病占