变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版)

变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版)变应性支气管肺曲霉病（AllergicBronchopulmonaryAspergillosis,ABPA）是一种由机体对寄生于支气管内的烟曲霉（Aspergillusfumigatus）发生变态反应所引起的复杂肺部疾病，主要见于哮喘和囊性纤维化患者。该病以反复发作的支气管痉挛、肺部浸润、中心性支气管扩张以及机体对烟曲霉抗原的高敏感性为特征。若不及时诊断和规范治疗，可导致不可逆的肺纤维化和呼吸功能严重受损。本共识旨在基于最新循证医学证据和临床实践，系统阐述ABPA的流行病学、发病机制、诊断标准、鉴别诊断、治疗策略及长期管理，为临床医师提供全面、实用的诊治指导。一、流行病学与高危人群ABPA的确切发病率尚不明确，其发生依赖于宿主暴露于烟曲霉环境并具备特定的遗传易感性。在慢性持续性哮喘患者中，ABPA的患病率估计为1%至3.5%，在激素依赖性哮喘患者中可高达7%至14%。在囊性纤维化患者中，ABPA的患病率更高，约为2%至15%。此外，其他伴有支气管结构异常或免疫功能紊乱的疾病，如支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺移植后等，也可能增加ABPA的患病风险。环境因素，如潮湿、霉变的居住或工作环境，是重要的诱发因素。遗传因素方面，人类白细胞抗原（HLA）DR2和DR5基因型与ABPA易感性相关。二、发病机制与病理生理ABPA的发病机制涉及Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的复杂相互作用。1.抗原暴露与致敏：吸入的烟曲霉孢子沉积于气道。在易感个体，孢子逃避清除机制，在支气管粘液中定植并生长，持续释放抗原。2.Ⅰ型变态反应（速发型）：烟曲霉抗原被抗原呈递细胞处理，激活Th2淋巴细胞，导致白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13等细胞因子分泌增多。IL-4和IL-13促进B细胞产生烟曲霉特异性IgE抗体，介导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等介质，引起支气管痉挛、粘膜水肿、黏液分泌亢进，表现为哮喘急性发作。3.Ⅲ型变态反应（免疫复合物型）：抗原与特异性IgG抗体结合形成免疫复合物，沉积于肺组织，激活补体，引起中性粒细胞浸润和组织损伤，表现为肺部浸润影。4.肉芽肿形成与组织损伤：持续的抗原刺激和免疫反应导致以嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润为主的炎症，并可形成非坏死性肉芽肿。炎症反复发作导致支气管壁破坏，出现中心性支气管扩张。长期慢性的炎症和修复过程最终可引致肺纤维化。三、临床表现ABPA的临床表现多样，缺乏特异性，常与基础疾病（如哮喘）的症状重叠。呼吸道症状：最常见的表现为慢性或反复发作的喘息、咳嗽、咳痰。咳嗽可剧烈，痰液常呈粘稠的棕褐色或绿色痰栓，痰栓咳出后症状可暂时缓解。部分患者可有咯血、胸痛。全身症状：在急性加重期，可出现发热、乏力、盗汗、食欲减退、体重下降等全身症状。体征：肺部听诊可闻及哮鸣音，有时可闻及湿性啰音。在疾病晚期出现肺纤维化时，可见杵状指（趾）。病程特点：典型病程呈反复急性加重与缓解交替。急性加重常由呼吸道感染、过敏原暴露增加或激素减量过快诱发。四、诊断与评估ABPA的诊断需结合临床表现、影像学检查和血清学检测，并排除其他类似疾病。目前广泛采用的是2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）制定的诊断标准，包含主要标准和次要标准。（一）主要诊断标准（必须全部满足）1.支气管哮喘或囊性纤维化病史。2.烟曲霉抗原皮肤点刺试验呈速发型阳性反应，或血清烟曲霉特异性IgE水平升高。3.血清总IgE水平升高（>1000IU/mL）。若临床高度怀疑且其他标准符合，总IgE>500IU/mL也可支持诊断。4.血清烟曲霉特异性IgG抗体或沉淀素阳性。（二）次要诊断标准（支持诊断）1.外周血嗜酸性粒细胞计数升高（>500个/μL，在未使用全身性糖皮质激素时）。2.肺部影像学检查存在或曾出现过符合ABPA的异常（如游走性浸润影、黏液嵌塞征、中心性支气管扩张）。3.烟曲霉特异性IgE水平显著升高。（三）临床分期根据疾病活动性和结构损伤情况，ABPA可分为以下五期：分期名称核心特征I期急性期符合主要诊断标准，症状明显，总IgE通常显著升高（>1000IU/mL），影像学有活动性浸润影。II期缓解期经治疗后症状消失，总IgE下降超过基线35%以上，并稳定至少6个月，影像学稳定。III期复发加重期缓解期后再次出现症状，总IgE升高（常为基线值的2倍以上），出现新的肺部浸润影。IV期激素依赖期患者需要长期口服糖皮质激素（通常泼尼松>7.5mg/天）以控制哮喘和ABPA症状，减量即复发。V期肺纤维化期出现不可逆的肺纤维化改变，常伴有肺心病和呼吸衰竭。（四）辅助检查详解1.影像学检查：胸部X线：可表现为游走性、一过性的肺实变或浸润影（上叶多见），肺不张，或“指套征”、“轨道征”等提示支气管扩张的征象。胸部高分辨率CT（HRCT）：是评估ABPA的关键检查，能更清晰地显示特征性改变：中心性支气管扩张（CB）：扩张的支气管局限于肺门附近的中央气道，而周围气道正常，是ABPA的典型表现。黏液嵌塞：表现为支气管腔内高密度影（黏液栓），呈“指套征”、“葡萄串征”。树芽征：提示小气道炎症。马赛克灌注：空气潴留所致。后期可见肺纤维化、肺气肿改变。2.血清学检查：总IgE：是诊断和监测疾病活动度的关键指标。诊断时通常>1000IU/mL，治疗有效后应下降35%-50%。定期监测可用于预警复发。烟曲霉特异性IgE和IgG：是诊断的核心免疫学指标。特异性IgE水平常显著升高。外周血嗜酸性粒细胞计数：活动期常升高，但受激素治疗影响大。3.肺功能检查：常表现为阻塞性通气功能障碍，可伴有肺弥散功能下降。用于评估病情严重程度和治疗反应。4.微生物学检查：痰真菌培养阳性率不高，且阳性结果需结合临床判断是定植还是感染。肺泡灌洗液（BALF）真菌培养或PCR检测可提高检出率。五、鉴别诊断ABPA需与以下疾病进行鉴别：1.难治性哮喘：症状相似，但无ABPA特征性的血清学（总IgE极度升高、特异性抗体阳性）和影像学（中心性支气管扩张）改变。2.慢性肺曲霉病（CPA）：包括曲霉球和慢性空洞性肺曲霉病，通常发生在有结构性肺病的患者中，以慢性咳嗽、咯血、体重下降为主，血清学可表现为烟曲霉特异性IgG升高，但总IgE通常不高，无哮喘病史。3.侵袭性肺曲霉病（IPA）：多见于严重免疫抑制患者，起病急骤，病情凶险，影像学表现为结节、晕轮征、空洞等，诊断依赖于组织病理学或无菌部位标本培养阳性。4.嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）：除哮喘和嗜酸性粒细胞升高外，常有多系统受累（如皮肤、神经、肾脏、心脏等），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）可阳性，影像学无中心性支气管扩张的特征。5.其他原因所致的支气管扩张：如感染后、先天性、免疫缺陷等，需通过病史、病原学及免疫学检查进行区分。六、治疗策略ABPA的治疗目标是控制急性症状，预防急性加重，防止或延缓进展至支气管扩张和肺纤维化。治疗需个体化，根据临床分期制定方案。（一）一线治疗：全身性糖皮质激素糖皮质激素是控制ABPA急性炎症反应的核心药物。指征：急性期（I期）和复发加重期（III期）。方案：初始诱导治疗：通常口服泼尼松（或等效药物），起始剂量为0.5mg/kg/天（通常为30-40mg/天），持续2-4周，直至症状缓解、影像学浸润吸收。减量阶段：之后在2-3个月内逐渐减量至维持剂量（通常为泼尼松5-10mg/天或隔日给药）。维持治疗：维持治疗时间尚无定论，通常建议至少持续3-6个月，以巩固疗效，防止早期复发。对于激素依赖期（IV期）患者，可能需要长期小剂量维持。监测：治疗开始后每6-8周监测血清总IgE水平，有效治疗下总IgE应在2个月内下降35%以上。同时监测症状、肺功能和影像学。（二）二线治疗：抗真菌药物抗真菌药物（主要是伊曲康唑和伏立康唑）通过减少气道真菌负荷，降低抗原刺激，可作为激素的辅助治疗或用于激素减量困难的患者。指征：激素依赖，需要长期使用中高剂量激素者。激素减量过程中复发。为减少激素累积剂量及其副作用。方案：伊曲康唑：常用剂量为200mg，每日两次，口服。通常使用4-6个月。需注意监测肝功能和血药浓度。伏立康唑：当伊曲康唑不耐受或无效时考虑，剂量根据体重调整，需监测肝功能和视力等副作用。疗效：联合抗真菌治疗可帮助更快降低血清总IgE水平，促进症状和影像学改善，并有助于激素减量或停药。（三）生物制剂治疗针对Th2炎症通路的生物制剂为难治性、激素依赖性ABPA提供了新的选择。奥马珠单抗（抗IgE单抗）：适用于合并严重过敏性哮喘的ABPA患者。研究表明，其可减少急性加重频率，改善哮喘控制，帮助激素减量，并可能降低血清总IgE和烟曲霉特异性IgE水平。用法同哮喘治疗，需皮下注射，长期使用。度普利尤单抗（抗IL-4/IL-13受体单抗）：初步研究显示其对降低嗜酸性粒细胞炎症、改善症状有潜在益处，但证据尚在积累中，目前可作为其他治疗无效时的尝试选择。（四）其他治疗1.吸入性糖皮质激素（ICS）和高剂量吸入激素：对于以哮喘症状为主、血清学指标轻度升高的ABPA患者，可尝试使用高剂量ICS。但其对控制ABPA本身的炎症反应证据有限，不能替代全身激素治疗急性期。2.支气管镜介入治疗：对于大气道内较大的黏液栓导致肺不张或反复感染，可考虑行支气管镜下黏液栓清除术。3.对症支持治疗：包括支气管舒张剂、祛痰药、胸部物理治疗等，有助于缓解症状。4.环境控制：建议患者避免接触霉变环境，使用空气净化器，保持居住环境干燥。七、长期管理与随访ABPA是一种慢性疾病，需要终身管理和定期随访。随访频率：缓解期患者建议每6-12个月随访一次。急性期治疗期间或调整治疗方案时需增加随访密度。随访内容：临床症状评估：咳嗽、咳痰、喘息、活动耐力等。血清学监测：总IgE是监测疾病活动度的最敏感指标。稳定期每6-12个月检测一次，若水平较基线上升2倍以上，提示可能复发。肺功能检查：每年至少一次，评估肺功能下降速度。影像学检查：胸部HRCT不建议作为常规复查项目，仅在临床怀疑复发、出现新症状或评估治疗反应时进行。患者教育：教育患者认识疾病性质、坚持治疗的重要性、识别复发迹象（如症状加重、咳褐色痰栓），并告知激素和抗真菌药物的潜在副作用及监