2-GCP形成的背景及其核心内容

GCP培训讲座GCP形成的背景及其核心内容欧阳冬生中南大学临床药理研究所中文：药物临床试验质量管理规范英文：GoodClinicalPractice

临床试验全过程的标准规定（方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告）。GCP

GCP形成的背景生物医学试验中，历史上侵犯人权的事件屡有发生：GCP形成的历史背景Radiationexperimentsperformedonhousandsofcivilians，1940-50，USExperimentsinelderly，prisoners，mentallydisabled&children，1950-70，US

美国医学研究史声名狼藉的案例--Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物”Alabama

Tuskegee退伍军人医院GCP形成的历史背景德国高海拔试验室Dachau集中营，建于1933年，为将犯人置于空军的减压仓，将空气抽调模拟高海拔度，观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。共试验了约1500人。GCP形成的历史背景观察吉普赛人只喝海水，不给其它食物和淡水能活多长时间。德国饮用海水试验GCP形成的历史背景德国降温试验观察一个人所能忍受或者冻死的低温极限，寻找濒临冻死者的复苏法－有300人被用来进行冷冻试验，直接冻死80－90人。德国双胞胎研究"Youarewithoutrights,dishonorableanddefenseless.You'reapileofshitandthatishowyou'regoingtobetreated."Dr.JosefMengeleGCP形成的历史背景GCP形成的历史背景日本侵略者对中国人民的残害纽伦堡军事法庭审判案

GCP形成的历史背景被告和辩护律师(1946年12月9日-1947年8月20日)国际社会对法西斯医学研究罪行反思,1947年制定《纽伦堡公约》；《纽伦堡公约》是关于临床试验行为准则的第一个国际性公约；《纽伦堡公约》的最重要的原则就是：“人体受试者的自愿同意是绝对必须的。”GCP形成的历史背景《纽伦堡公约》绝对需要受试者的自愿同意；研究必须是为了社会利益；研究应建立在动物试验和之前知识的基础上；研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括为避免伤害和死亡风险而作的相应规定；风险不能够超过要解决问题的重要性；要有适当的设备和合格的研究者；受试者可以在任何时候随意退出研究；在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须做好停止研究的准备。《纽伦堡公约》关于人体试验的规定1962年，FDA提出受试者口头知情同意；

1964年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会通过《赫尔辛基宣言》；1967年，FDA要求受试者书面知情同意书GCP形成的历史背景

美国医学研究史（1960s-70s）3个声名狼藉的案例—1、Willowbrook州立学校事件：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。2、犹太慢性病医院事件：终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。GCP形成的历史背景

美国医学研究史3个声名狼藉的案例--3、Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物”Alabama

Tuskegee退伍军人医院GCP形成的历史背景20世纪70年代，FDA对42项临床试验的审查——问题：原始记录不完善、不准确；缺落，丢失；试验未取得受试者同意；受试药走向不明等。试验结论的可信度？受试者的权益保障？GCP形成的历史背景美国联邦法规纳入以下内容：

ProtectionofHumanSubjects

InstitutionalReviewBoard（IRB，1979）

InvestigationalNewDrug（IND

）ApplicationResponsibilitiesofSponsorsandInvestigatorsFDAGCPGuidelines（1978）GCP形成的历史背景80年代，GCP成为发达国家和地区医药界和药政管理部门的共识，相继制定和颁布各自GCP。1982年国际医学科学组织委员会颁布《人体生物医学研究国际道德指南》——伦理学基础；

1986-1988年欧共体1989年日本1986年英国1987年法国1987年韩国1989年加拿大1989年北欧1991年澳大利亚1991-1995年WHO制定并颁布GCP1997年InternationalConferenceonHarmonization（ICH）Step5：GuidelineforGoodClinicalPracticeGCP形成的历史背景1992-1998年中国GCP的准备、起草；1998年卫生部《药品临床试验管理规范》（试行）；1999年国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》正式颁布实施。2001年《中华人民共和国药品管理法》（人大二十次会议修订）临床试验机构必须实施GCP。2002年《中华人民共和国药品管理法实施条例》。2003年SFDA修订并颁布《药物临床试验质量管量规范》

GCP在中国

国家食品药品监督管理局令

第3号

《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。局长：郑筱萸

二○○三年八月六日GCP在中国落实伦理科学原则，保证试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全；提高临床研究的水平，促进国际合作与我国创新药品走向国际市场。GCP在中国

GCP的核心内容一、GCP总则（1-4）目的：

保证试验过程规范，结果科学可靠， 保护受试者的权益并保障其安全。依据： 《中华人民共和国药品管理法》 《中华人民共和国药品管理法实施条例》

国际公认原则定义：

临床试验全过程的标准规定（方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告）。范围：

药物各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验。基本要求：

所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。二、临床试验前的准备与必要条件（5-7）立题准备：立题科学，目的明确，方法科学，符合伦理。试验用药：符合GMP要求。研究资料：临床前研究资料齐全：药学、药理、毒理；已经完成的临床研究。试验单位：具备保障试验安全、有效进行的人员、技术和设备要求；与申办者就临床试验达成书面协议。研究者：具备承担临床试验的技术专长、资格和能力，受过GCP培训。三、受试者的权益保障（8-15）主要措施：伦理委员会（公众保证）知情同意书（研究者与受试者的相互承诺）伦理委员会伦理委员会的组成和工作不应受参与试验者的影响向国家食品药品监督管理局备案独立伦理委员会的组成：有从事医药相关专业人员、有非医药专业人员、有法律专家有来自其它单位的人员，有不同性别的委员伦理委员会的责任：受试者权益保护审议要点：研究者资格，经验、时间及试验单位的条件，试验设计方案的伦理、科学性，受试者可能受益与面临的风险，入选方法，获取知情同意书的方法，处理不良事件的措施等，修正意见审定，定期审查风险。工作方式：

会议讨论，书面记录，投票表决，委员会签发书面意见。（同意，作必要修正后同意，不同意，终止或暂停已批准的试验）伦理委员会知情同意书（informedconsent)受试者被告知内容：自愿参加，有权退出，不受岐视；个人信息资料受到保密；了解试验目的，试验期限及试验内容；了解试验可能的受益与风险；若有相关损害，可获治疗和补偿。知情同意书形式：一般应由受试者书面签字并注明日期；无行为能力的受试者及儿童受试者由法定监护人签名并注明日期；在无法获取同意书情况下，应详细记录不能取得的理由，并签名负责；若发现有关受试药的重要新资料，需对知情同意书作必要修改，应经伦理委员会批准后，并再次取得受试者同意。知情同意书四、临床试验方案（16-18）重要性:Clinicaltrial的主要文件；由sponsor和PrincipalInvestigator共同讨论 制定；反映了双方对本项试验的目的规定和技术；是Investigator实施clinicaltrial的科学依据；是monitor对试验进行监督与稽查的工作依据；是协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；是组织和协调多中心临床试验，保证多中心研； 究可比性的工作依据。临床试验方案主要内容:

临床试验题目及研究目的；试验用药名称；试验目的与背景；申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓 名，资格和地址。

试验设计的类型： 对照或开放，平行或交叉，双盲或单盲，单中心或多中心，随机化方法和步骤。临床试验方案主要内容:受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；选择受试者的步骤，受试者分配的方法；受试者例数的估算（根据目的及统计学原理）；用药方案：试验用药及对照药剂型。给药途径、剂量、给药次数、疗程、合并用药的规定；检测指标：临床指标及实验室指标，测定次数及时间安排；药代动力学分析；临床试验方案主要内容:试验用药及对照药的管理：登记、使用记录、递送、分发及储存制度；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；中止试验的标准、结束临床试验的规定；疗效评定标准；受试验者的编码、随机数定表及病例报告表的保存。临床试验方案主要内容:不良事件（adverseevent，AE）的记录；严重不良事件的报告方法，处理的措施，随访的方式和时间，AE的转归；受试者密码、随机数字表及病例报告表的的建立和保存，紧急情况下破盲的规定；统计分析计划，数据集定义和选择；试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价。临床试验方案主要内容:

数据管理和可溯源性的规定；临床试验的质量控制与质量保证；临床试验预期进度和完成日期；试验结束后的随访和医疗措施；各方承担的职责及其他有关规定；参考文献。五、研究者的职责（19-31）研究者的条件：合法行医者；具备从事该项研究的专业知识；具有从事临床试验的丰富经验或有丰富经验研究者的指导；熟悉所研究药物的临床试验有关资料与文献；具有所需人员及试验条件；熟悉GCP，遵守法规和道德规范。研究者的职责职 责与Sponsor共同讨论制定并执行Protocol，及时向伦理委员会递交Protocol；熟悉试验用药，掌握试验期间有关新信息；临床试验必须在有良好条件的医疗机构进行，具备急救设施。实验室检查结果应准确可靠；临床单位的支持，研究时间的保证，在规定的期限内完成临床试验，确保有足够数量的合格受试者纳入试验。研究者的职责向受试者说明试验情况获取知情同意书；保证受试者在试验期间出现的不良事件得到适当治疗；采取必要措施，保障受试者安全；严重不良事件，及时报告SFDA、Sponsor及伦理委员会。研究者在报告上签名并注明日期。研究者的职责将试验数据准确、完整、及时、合法地载入CRF。接受monitor的监查，接受SFDA的稽查。确保临床试验质量。撰写临床试验总结报告，签名并注明日期，送交Sponsor。中止试验应告知受试者，通知Sponsor、伦理委员会和SFDA，并阐明理由。六、申办者的职责（32-44）申办者（Sponsor） 是新药临床试验的发起和组织单位。职责：选择适当的临床试验单位及研究者；提供研究者手册，内容包括受试药的药学、药理毒理和临床研究资料；在获SFDA批准并经伦理委员会批准后按方案组织临床试验。申办者的职责与研究者商定临床试验方案，并明确实施过程中的分工职责；提供按GMP要求制备受试药和对照药，按试验设计要求完成药品包装和标签设计；负责任命监察员；建立临床试验的质量控制和质量保证系统；分析严重不良事件，保证受试者安全，及时上报SFDA、卫生行政部门。并向同试验其他研究者通报。申办者的职责若中止试验，须及时通告相关部门；受试者若发生与试验相关的损害或死亡，应提供保险和补偿；向研究者提供法律与经济担保；对不严格遵守试验方案和GCP的研究者，应指出存在问题并要求纠正。必要时，可提出终止，并报告SFDA；七、监查员的职责（45-47）临床试验监查的目的：保障受试者权益；保证试验数据与记录的准确完整；保证试验遵循已批准方案和有关法规。监查员（Monitor）

是申办者和研究者间的主要联系人。条件：应有医药专业学历和必要训练；掌握受试药的临床前和临床相关信息，熟悉GCP和相关法规；熟悉所参与的临床试验方案。监查员的职责试验前：

考查试验承担单位（人员、设备、受试者来源等）;确认受试者知情同意书的获取情况。试验中、后期：

了解受试者入选率，试验进展，数据记录的准确与完整性。

监查员的职责每次访视后的工作报告：说明监查时间、所发现情况及错漏纠正情况；复查并确认CRF的填写情况，对退出与失访病例应说明原因；确认记录报告中所有不良事件。严重ADE，应在规定时间报告并记录；核实受试药的供应、储藏、分发、收回和记录情况；协助研究者进行必要的通知及申请临床试验相关事宜；向研究者通报信息；向申办者报告结果。八、记录与报告（48-52）病历： 临床试验原始文件，正确完整记录试验过程中的临床发现，应完整保存。病例报告表（casereportform，CRF）数据来自原始资料。必需进行修正时，不得消除原记录，应以附加说明方式予以更正，并作必要说明。实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘在

CRF中。检测项目均应注明计量单位。CRF不应出现受试者姓名，可按受试者代码确认其身份并记录。记录与报告临床总结报告：随机入组实际病例数，中途剔除病例及理由说明；组间基础情况的可比性分析；有效性评价，进行统计分析和临床意义分析；安全性评价，应有临床不良事件和实验室指标的合理统计分析；中心试验时，各中心间存在差异情况应予分析；综合分析与结论：受试药疗效与安全性，风险与受益的关系。记录与报告临床研究资料保存：保存资料:见附件2保存时限:5年(研究者/申办者)九、数据管理与统计分析（53-55）数据管理：数据迅速、完整、无误纳入报告；数据管理步骤记录备查；受试者随机分组编码作为盲底，由申办者和研究者分别保存；规定揭盲条件和程序，配“揭盲应急信件”；采用规范统计学方法，生物学统计人员参与；统计报告须与临床试验总结报告相符。十、试验用药品的管理（56-60）试验用药不得用于市场销售；使用记录包括数量、递送、接受、分配、应用；试验后剩余药品的回收与销毁；由研究者负责使用。按试验方案要求，仅用于受试者；受试药品标明临床试验专用；双盲临床试验中，受试药与对照药应符合双盲设计的技术要求；Monitor负责对受试药供给、使用、储藏及剩余药品的处理进行检查。十一、质量保证（61-64）申办者及研究者履行各自职责，严格遵守试验方案；建立并采用SOP，以保证临床试验的QA和QA的实施；研究者核实观察结果，实施质量控制，保证数据可靠；SFDA，Sponsor委托稽查人员进行系统检查；试验有关资料均应接受SFDA视察；SFDA对研究者与申办者各自任务执行状况进行视察。十二、多中心临床试验（65-67）实施要点：试验方案由各中心主要研究者共同讨论制定；开始时及中期组织研究者会议，统