ANCA相关性血管炎疫苗接种清单共识

ANCA相关性血管炎疫苗接种清单共识ANCA相关性血管炎（AAV）是一种以抗中性粒细胞胞浆抗体为血清学标志的自身免疫性系统性血管炎，主要累及小血管，可导致多器官损伤。由于疾病本身及治疗过程中常需使用糖皮质激素和免疫抑制剂，患者处于免疫抑制状态，感染风险显著增高。疫苗接种是预防感染性并发症、降低发病率和死亡率的关键公共卫生策略。然而，对于AAV患者这一特殊群体，疫苗接种的时机、种类选择、安全性及有效性存在诸多特殊考量。本共识旨在系统梳理现有证据，为AAV患者的疫苗接种提供清晰、可操作的临床指导，以优化患者管理，改善长期预后。一、疫苗接种在AAV患者管理中的核心原则AAV患者的免疫系统处于双重挑战之下：一方面是疾病活动导致的免疫紊乱，另一方面是治疗药物（尤其是环磷酰胺、利妥昔单抗、霉酚酸酯等）引起的医源性免疫抑制。这种状态深刻影响了疫苗接种的应答效果和潜在风险。因此，疫苗接种必须遵循个体化、动态评估的核心原则。首要原则是评估免疫状态与疾病活动度。疫苗接种的理想时机是在疾病达到缓解或低度活动状态，且免疫抑制程度最轻的时期。通常建议在免疫抑制剂治疗开始前至少2-4周完成必要的疫苗接种，以获取最佳的免疫应答。若患者已开始免疫抑制治疗，则需根据所用药物、剂量及治疗周期，谨慎选择接种时机。例如，在使用利妥昔单抗后，B细胞被深度清除，疫苗接种后的抗体应答会受到显著抑制，通常建议在利妥昔单抗输注前至少4周接种，或推迟至治疗后6个月以上、B细胞开始重建时进行。其次，强调灭活疫苗的安全性优先。对于免疫功能受损者，灭活疫苗（如流感灭活疫苗、肺炎球菌多糖疫苗/结合疫苗、乙肝疫苗等）和重组疫苗（如HPV疫苗、重组带状疱疹疫苗）通常是安全的选择，因其不含活微生物，不存在在体内复制导致感染的风险。而减毒活疫苗（如麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗、水痘疫苗、口服轮状病毒疫苗、黄热病疫苗等）原则上禁止用于正在接受中高强度免疫抑制治疗的患者，因其可能引发疫苗相关感染性疾病。第三，建立多学科协作与患者教育机制。风湿免疫科医生是AAV患者管理的主导者，但疫苗接种计划的制定与实施需要与感染科、全科医生、预防保健科及药师紧密协作。同时，必须对患者及其家属进行充分的健康教育，使其理解疫苗接种的必要性、时机选择的重要性以及可能的不良反应，提高依从性。二、推荐的核心疫苗接种清单与策略基于疾病风险、疫苗可及性及循证医学证据，以下疫苗被强烈推荐用于AAV患者。1.流感疫苗重要性：AAV患者感染流感后发展为重症肺炎、导致基础疾病急性加重的风险极高。每年接种流感疫苗是预防流感及其严重并发症最有效的手段。疫苗类型：推荐使用三价或四价灭活流感疫苗或重组流感疫苗。严禁使用鼻喷式减毒活流感疫苗。接种策略：每年秋季接种一次。无论疾病处于活动期还是缓解期，只要无急性感染或严重过敏史，均应接种。对于使用利妥昔单抗的患者，建议在下次输注前至少4周接种。2.肺炎球菌疫苗重要性：肺炎球菌是导致AAV患者社区获得性肺炎、败血症和脑膜炎的常见病原体。疫苗类型与序贯策略：推荐采用“结合疫苗序贯多糖疫苗”的强化策略。第一步：接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）。该疫苗能诱导更强的免疫记忆和更持久的保护。第二步：在接种PCV13至少8周后，接种23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）。PPSV23覆盖的血清型更广。加强免疫：对于首次接种时年龄小于65岁的患者，建议在5年后复种一剂PPSV23；若首次接种时年龄≥65岁，则在上一次PPSV23接种5年后复种一剂。特殊时机：计划使用利妥昔单抗或大剂量环磷酰胺冲击治疗的患者，应尽可能在治疗开始前完成PCV13的接种。3.新型冠状病毒疫苗重要性：AAV患者是COVID-19重症和死亡的高危人群。疫苗类型：推荐使用灭活疫苗、mRNA疫苗或重组蛋白亚单位疫苗等非活疫苗平台。接种策略：基础免疫：按国家推荐程序完成全程接种。加强免疫：强烈建议完成基础免疫后按规定时间间隔接种加强针。对于使用B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）的患者，建议在下次治疗周期前2-4周进行加强接种，以最大化免疫应答。时机：优选在疾病缓解期、免疫抑制剂用量最小时接种。接种后需密切监测疾病活动指标，但目前证据未显示疫苗会显著增加AAV复发风险。4.带状疱疹疫苗重要性：免疫抑制患者是带状疱疹及其并发症（如疱疹后神经痛）的高发人群，且病情可能更严重。疫苗类型：强烈推荐使用重组带状疱疹疫苗（RZV）。其效力远高于旧有的减毒活疫苗（ZVL），且不含活病毒，安全性更佳，适用于正在接受免疫抑制治疗的患者。接种策略：共接种两剂，间隔2-6个月。建议所有50岁及以上的AAV患者，无论是否有水痘或带状疱疹病史，均应接种。对于18-49岁正在接受或计划接受免疫抑制治疗的患者，也应积极考虑接种。5.人乳头瘤病毒疫苗重要性：免疫抑制状态可能增加HPV持续感染及相关癌症（如宫颈癌、口咽癌、肛门癌等）的风险。疫苗类型：使用重组HPV疫苗（如九价HPV疫苗）。接种策略：按照疫苗说明书年龄范围（通常9-45岁）接种。对于在青少年时期未完成接种的成年AAV患者，特别是女性，可与医生讨论补种的获益。应在免疫抑制程度较轻时启动接种程序。6.百白破及白喉-破伤风加强疫苗重要性：破伤风是致命性疾病，免疫功能正常者通常每10年加强一次。对于可能因外伤或手术暴露的AAV患者，维持足够的破伤风免疫力至关重要。疫苗类型：使用吸附无细胞百白破疫苗（用于青少年及成人加强）或白喉-破伤风联合疫苗。接种策略：回顾患者的免疫接种史。若距离上次接种已超过10年，应接种一剂加强针。若发生不洁伤口且加强接种超过5年，也需立即加强。7.乙肝疫苗重要性：AAV患者可能因输血、血制品或免疫抑制治疗导致乙肝病毒再激活风险增加。对于血清学检测显示无保护性抗体（抗-HBs阴性）的患者，接种乙肝疫苗是必要的预防措施。接种策略：采用标准0、1、6月程序接种三剂重组乙肝疫苗。接种后1-2个月应检测抗-HBs滴度，评估应答情况。对于使用强效免疫抑制剂的患者，可能需要更大剂量或更多剂次的疫苗以确保有效免疫。三、疫苗接种的时机与免疫抑制治疗的协调协调疫苗接种与免疫抑制治疗是实践中的关键难点。以下表格提供了基于常用免疫抑制剂类别的疫苗接种时机参考。免疫抑制剂类别具体药物举例灭活/重组疫苗接种建议减毒活疫苗接种禁忌糖皮质激素泼尼松剂量依赖：泼尼松剂量<20mg/天（或等效剂量）且疗程<2周，可按常规接种。剂量≥20mg/天且疗程≥2周，建议在病情允许时减量至该阈值以下再接种，并评估应答。泼尼松剂量≥20mg/天（或等效剂量）且疗程≥2周，禁用。停用后至少间隔1个月方可考虑。B细胞耗竭剂利妥昔单抗最佳时机：计划治疗前至少4周完成关键疫苗接种。治疗后：抗体应答严重受损，建议推迟至末次给药后6个月以上，且B细胞（CD19+）开始重建（>50/μL）时接种。治疗期间及治疗后至少6个月内绝对禁用。停用后需间隔更长（通常建议1年），并经专科医生严格评估。环磷酰胺口服或静脉冲击口服：可在治疗期间接种，但应答可能减弱。静脉冲击：建议在两次冲击之间的间歇期（如接近治疗周期末）接种。治疗期间禁用。停用后通常建议间隔至少3个月。霉酚酸酯/他克莫司/环孢素霉酚酸酯、他克莫司可在治疗期间接种灭活疫苗，但免疫应答可能低于常人，需监测抗体水平。治疗期间禁用。停用后建议间隔至少1个月。甲氨蝶呤甲氨蝶呤可在治疗期间接种。有研究建议接种流感或肺炎球菌疫苗时，可在接种后暂停甲氨蝶呤1-2周以增强应答，但需权衡疾病活动风险。治疗期间通常禁用。停用后建议间隔至少1个月。生物制剂（非B细胞耗竭）TNF-α抑制剂（如依那西普）、IL-6抑制剂（如托珠单抗）治疗期间可接种灭活疫苗，免疫应答可能轻度减弱。治疗期间通常禁用。停用后需根据药物半衰期（通常3-5个半衰期）及免疫恢复情况评估。静脉注射免疫球蛋白IVIGIVIG含有多种抗体，可能干扰活病毒疫苗的复制和灭活疫苗的主动免疫应答。建议：在输注IVIG前至少2周或输注后3-11个月（视剂量而定）接种疫苗，尤其是麻疹、风疹、水痘疫苗。输注后特定时间内（通常3-11个月）可能影响效果，需谨慎。四、特殊临床情境的考量新诊断AAV患者：在启动免疫抑制治疗前，应尽快完成全面的疫苗接种状态评估，并优先接种流感疫苗、PCV13和COVID-19疫苗。若时间紧迫，至少应在治疗前2周完成。计划行脾切除术的患者：脾脏是重要的免疫器官。对于因难治性疾病或其他原因需行脾切除的AAV患者，应在术前至少2周接种肺炎球菌疫苗（PCV13和PPSV23）、流感疫苗、脑膜炎球菌疫苗和B型流感嗜血杆菌疫苗。妊娠与哺乳期AAV患者：孕期可安全接种灭活流感疫苗、Tdap（百白破成人疫苗，建议在孕27-36周接种以保护新生儿）和COVID-19疫苗。所有减毒活疫苗在孕期禁用。哺乳期接种灭活疫苗对母婴均是安全的。旅行疫苗接种：对于有旅行计划的AAV患者，必须提前咨询旅行医学和风湿免疫专科医生。所需疫苗（如伤寒、甲肝、霍乱等灭活疫苗）可接种。黄热病等减毒活疫苗通常为禁忌，需开具医学豁免证明。五、安全性监测与免疫应答评估疫苗接种后，需关注两方面：一是安全性，主要是局部反应（红肿、疼痛）和全身反应（发热、乏力、肌痛），这些通常轻微且短暂。需特别警惕罕见的过敏反应。目前大量研究证实，灭活疫苗不会增加AAV的复发风险，但接种后短期内可能出现一过性的炎症指标波动，需与疾病复发鉴别。二是有效性，对于高危患者（如使用利妥昔单抗者），在完成关键疫苗接种（如肺炎球菌、乙肝疫苗）后4-8周，可检测特异性抗体滴度（如抗肺炎球菌荚膜多糖抗体、抗-HBs），以评估免疫应答是否充分。如应答不足，可考虑补充接种或采用更