CN119486726A 治疗皮肤病学病状及其症状的方法 （卡玛瑞制药有限公司）

2024.10.30PCT/IB2023/0547082023.05.05WO2023/214375EN2023.11.09包含TRPV3抑制剂诸如KM_001的局部施用的慢性单纯性苔藓和鱼鳞病的患者的皮肤病学病214.如权利要求8至13中任一项所述的乳膏，其中所述C13-21脂肪醇的浓度为约12重20.如权利要求19所述的乳膏，其中没食子酸丙酯的浓度为约0.02重量％至约0.08重21.如权利要求20所述的乳膏，其中所述乳膏包含约0.05重量％的没食子酸丙酯和约325.如权利要求17所述的乳膏，其中所述粘度改性剂是丙烯酰胺和丙烯酰二甲基牛磺26.如权利要求25所述的乳膏，其中所述粘度改性剂是约1.5重量％至约5重量％的分30.如权利要求29所述的乳膏，其中所述乳膏的粘度为约15,000mPa·s至约75,31.如权利要求29所述的乳膏，其中所述乳膏的粘度为约19,500mPa·s至约45,36.如权利要求1所述的乳膏，其中将约2克至约4克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在一个或多个皮肤层中提供约37.如权利要求36所述的乳膏，其中将约3克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约500cm2的皮肤在一个或多个皮肤层中提供约50μg/g至约6000μg/g的KM_38.如权利要求36所述的乳膏，其中将约2克至约4用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在表皮中提供约2000μg/g至约6039.如权利要求36所述的乳膏，其中将约2克至约440.如权利要求36所述的乳膏，其中将约2克至约4克包含1重量用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供约500μg/g至约800μg/g的41.如权利要求1所述的乳膏，其中将约2克至约4克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供的KM_001的浓度相当于表皮442.如权利要求36所述的乳膏，其中将约2克至约4克包含1重量用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在皮下组织中提供约100μg43.如权利要求36所述的乳膏，其中将约2克至约4克包含1重量用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在毛囊中提供约50μg/g至约1200μg/g的44.如前述权利要求中任一项所述的乳膏，其中向有需要的患者的皮肤进行局部施用使所述皮肤中以施用组合物形式呈现的约0.05重量％至约20重量％的KM_001渗透到角质45.如权利要求44所述的乳膏，其中向有需要的患者的皮肤进行局部施用使所述皮肤中以施用组合物形式呈现的约1重量％至约10重量％的KM_001渗透到角质层中，如通过46.如权利要求44所述的乳膏，其中向有需要的患者的皮肤进行局部施用使所述皮肤47.如权利要求44所述的乳膏，其中向有需要的患者的皮肤进行局部施用使所述皮肤中以施用组合物形式呈现的约0.05重量％至约3重量％的KM_001渗透到真皮中，如通过48.如前述权利要求中任一项所述的乳膏，其中所述局部施用提供小于约40ng/mL的49.如前述权利要求中任一项所述的乳膏，其中所述局部施用提供小于约500ng/mL*h50.一种治疗皮肤病症或瘙痒症的方法，所述方法包括向有需要的患者的皮肤局部施5[0002]本申请要求于2022年5月5日提交的美国临时申请号63/338,和细胞信号传导(ProkschE,BrandnerJM和JensenJM.Theskin:anindispensable子通道调节(ElsholzF,HarteneckC,MullerW和FriedlandK.Calcium__acentralregulatorofkeratinocytedifferentiationinhealthanddisease.EurJ标，从而为治疗角化病和瘙痒提供了一种潜在的新方法(Bakthavatchalam,Rajagopal和S.DavidKimball.2010.Chapter3_ModulatorsofTransientReceptorPotentialIonPress)；BroadLM,MoggAJ,EberleE,TolleyM,LiDL,KnoppKL.TRPV3inDrug活化导致角质形成细胞增殖的抑制和凋亡的诱导(BorbíróI,LisztesE,TóthBI,CzifraG,OláhA,szollosiAG,SzentandrássyN,NánásiPP,PéterZ,PausR,KovácsL,BíróT.Activationoftransientreceptorpotentialvanilloid_3inhibitshumanhairDubinAE和PatapoutianA.TRPV3regulatesnitricoxidesynthase_independent害变化(MoqrichA,HwangSW,EarleyTJ,PetrusMJ,MurrayAN,SpencerKS,AndahazyM,StoryGM,PatapoutianA.ImpairedthermosensationinmicelackingTRPV3,a[0004]各种研究已经提供了关于TRPV3如何调节角质形成细胞结构和功能的一些见解。一个关键的蛋白质相互作用配偶体似乎是EGFR(ChengX,JinJ,HuL,ShenD,DongXP,SamieMA等人TRPchannelregulatesEGFRsignalinginhairmorphogenesisand在点状掌跖角化病(PPPK)等角化病的情况下，经鉴定的AAGAB突变及其与EGFR活化的联系6白16(Krt16)是EGFR和Erk1/2介导的信号传导的直接靶标，并且其在小鼠中的过表达会剂量依赖性地增强EGFR活性(WangYN和ChangWC.Inductionofdisease_associatedkeratin16geneexpressionbyepidermalgrowthfactorisregulatedthroughcooperationoftranscriptionfactorsSp1andc_Jun.JBiolChem.2003；278:45848_57；ChenYJ,WangYN和ChangWC.ERK2_mediatedC_terminalserinephosphorylationofp300isvitaltotheregulationofepidermalgrowth水解不活跃的菱形蛋白iRhom2在掌跖表皮的稳态中是重要的，并且是Krt16表达的关键调节因子(MaruthappuT,ChikhA,FellB,DelaneyPJ,BrookeMA,LevetC等人,Rhomboidfamilymember2regulatescytoskeletalstress_associatedKeratin16.Nat[0005]TRPV3活性也与某些病理性皮肤病状相关。在奥尔姆斯特德综合征(Olmstedsyndrome，OS)中鉴定了TRPV3的多个“功能获得性”突变，其中TRPV3通道保持恒定开放(YadavM,GoswamiC.TRPV3mutantscausingOlmstedSyndromeinduceimpairedcelladhesionandnonfunctionallysosomes.Channels(Austin).2017年5月4日；11A.Olmstedsyndrome:clinical,molecularandtherapeuticaspects.OrphanetJ(YoshiokaT,HikitaI,AsakawaM,HirasawaT,DeguchiM,MatsutaniT,OkuH,HorikawaT,ArimuraA.SpontaneousscratchingbehaviourinDS_Nhmiceasapossiblemodelforpruritusinatopicdermatitis.Immunology.2006年7月；118皮肤病学病状相关或由皮肤病学病状引起的瘙痒症具有尚未开发的治疗潜力。TRPV3抑制此类组合物以安全治疗皮肤病学病状的有效7约5重量％的分散在异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰二甲基牛磺酸钠的共聚物。在实施方[0017]在实施方案中，将约2克至约4克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在一个或多个皮肤层中提供约50μg/g至约6000μg/g的8量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约500cm2的皮肤在一个或多个皮肤层中提[0018]在实施方案中，将约2克至约4克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在表皮中提供约2000μg/g至约6000μg/g的KM局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供约500μg/g至约800μ4克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供的KM_001的浓度相当于表皮中KM_001的约1％至约16如通过MALDI所测量。在实施方案中，将约2克至约4克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在毛囊中提供约50μg/g施用组合物形式呈现的约1重量％至约10重量％的KM_001渗透到角质层中，如通过IVPT所向有需要的患者的皮肤进行局部施用使皮肤中以施用组合物形式呈现的约0.05重量％至实施方案中，局部施用提供小于约500ng/mL*h的KM_001的血浆药物浓度_时间曲线下面积需要的患者的皮肤局部施用治疗有效量的本文所述的含KM_0[0022]图1示出了经安慰剂处理的小型猪皮肤样品中的KM_001分布(MSI、叠加和H&E图9[0026]图5示出了如实施例2中所述的猪皮肤组织切片的基质辅助激光解吸/电离[0035]图12A_D示出了先天性厚甲症患者在以下时间点的受影响区域改善情况：筛选访明显，并且除非这样的范围将超过可能值的100或低于可能值的0例如小于0％成分[0048]在实施方案中，本公开涉及包含在美国专利申请公开号US2002/0332697A1中公[0054]在实施方案中，本公开的组合物包含治疗有效量的本文公开的任何TRPV3抑制剂CC11CCCCCCCC20或C21中，粘度改性剂包含可增加组合物的粘度而基本上不改变组合物内活性成分的功效的物21(Lubrizol)、TEGOCarbomer140G(Evonik)和SEPINEOP600(丙烯酰胺/AMPS共聚物；施方案中，粘度改性剂是分散在异十六烷中的丙烯酰胺和丙烯酰二甲基牛磺酸钠的共聚文，和CTFAInternationalCosme节剂或pH改性剂)包含能够在可接受的pH范围(例如，pH4_5)中缓冲的任何药学上可接受SSAspindleset的mobile[0077]在实施方案中，局部施用本公开的组合物，以将药学上有效水平的TRPV3抑制剂范围为皮肤中KM_001的总量的约1.5重量％至16重量如通过本文所述的IVPT方法所测皮肤进行局部施用使皮肤中以施用组合物形式呈现的约1重量％至约10重量％的KM_001渗需要的患者的皮肤使皮肤中以1重量％施用组合物形式呈现的约50μg/g至约6000μg/g的需要的患者的皮肤使皮肤中以1重量％施用组合物形式呈现的约2000μg/g至约3000μg/g的需要的患者的皮肤使皮肤中以1％w/w施用组合物形式呈现的约2000μg/g至约6000μg/g的KM_001渗透到表皮的所有层(特别是基底上表皮层)中，如通过MALDI所测量。在实施方案中，将乳膏局部施用至有需要的患者的皮肤使皮肤中以1重量％施用组合物形式呈现的约真皮浓度为表皮中呈现的KM_001的浓度的约1％至案中，将乳膏局部施用至有需要的患者的皮肤使皮肤中以1重量％施用组合物形式呈现的将乳膏局部施用至有需要的患者的皮肤使皮肤中以1重量％施用组合物形式呈现的约50μ222222包括其间的任何值或范围)的皮肤在一个或多个皮肤层中提供约50μg/g至约6000μg/g的吸/电离)MALDI所测量。在实施方案中，将约3克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至约500cm2的皮肤在一个或多个皮肤层中提供约50μg/g至约6000μg/g的KM_001，如通过(基质[0082]在实施方案中，将约2克至约4克包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在表皮中提供约2000μg/g至约6000μg/g的KM乳膏局部施用至有需要的患者的约500cm2的皮肤在表皮中提供约2000μg/g至约6000μg/g包含1重量％KM_001的乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在基底需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供约500μg/g至约800μg/g的KM_001，的患者的约500cm2的皮肤在真皮中提供约500μg/g至约800μg/g的KM_001，如通过MALDI所的约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供的KM_001的浓度相当于表皮中KM_001的约1%施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在皮下组织中提供约100μg/g至约3500μ乳膏局部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在毛囊中提供约50μg/g至约[0084]在实施方案中，包含100pbw油相和1pbwKM_001的样品的诱导时间为至少500分施方案中，乳膏在25℃±2℃和60％相对湿度±5％相对湿度下储存1年后满足欧洲药典提供小于约500ng/mL*h的KM_001的血浆药物浓度剂(例如，KM_001)的合适日剂量范围为约10μg/cm2/天至约1000μg/cm2/天，包括约10μg/2/天2/天2/天2/天2/天2/天2/天2/天2/天2/2/天2/天2/天2/天的皮肤病学病状和/或瘙痒症消退或得到充分治疗以允许至少暂时停止治疗。在一些实施治疗与此类皮肤病学病状相关联(例如，使用实施例6中表9中所示的IGA评分表[0095]包含至少一种本文所述的TRPV3抑制剂(例如，KM_001)的本公开的组合物适用于[0096]可通过本公开的组合物和方法治疗的特定类型的角化病包括但不限于弥漫性遗染色体隐性)、掌跖角化病长岛型(常染色体隐性)和弥漫性掌跖角化病伴绒毛和心律失常色体显性)、遗传性疼痛性胼胝体(常染色体显性)、豪威尔_埃文斯二氏综合征(Howel_Evanssyndrome)或胼胝症(常染色体显性)、里_汉二氏综合征(Richner_Hanhart可以是局灶性或弥漫性的。这种获得性角化病可能与多种不同的皮肤和内部病状相关联，弱，并有脱落表皮外层的趋势，从而产生局部裸露区域。内瑟顿综合征(Netherton[0099]可通过本公开的组合物和方法治疗的其他类型的鱼鳞病包括但不限于查纳林_多合征(Sjogren_Larssonsyndrome)和泰氏综合征(Tay'ssyndrome)(毛发硫营养不良症、症病症和鱼鳞病。可通过本公开的组合物和方法治疗的特定角化病包括MaldeMeleda型点状掌跖角化病。可通过本公开的组合物和方法治疗的特定鱼鳞病包括隐性X连锁鱼鳞病在没有瘙痒症/瘙痒的情况下被诊断出来。与以下皮肤病学病症相关联的慢性瘙痒也可通[0121]11.如实施方案8至10中任一项所述的乳膏，其中所述甘油三酯是中链甘油三酯[0125]15.如实施方案8至14中任一项所述的乳膏，其中所述C13-21脂肪醇是辛基十二烷[0130]19.如实施方案18所述的乳膏，其中所述抗氧化剂是没食子酸丙酯和BHA的混合[0131]20.如实施方案19所述的乳膏，其中没食子酸丙酯的浓度为约0.02重量％至约[0136]25.如实施方案17所述的乳膏，其中所[0140]29.如前述实施方案中任一项所述的乳膏，其中所述乳膏的粘度为至少约15,[0147]36.如实施方案1所述的乳膏，其中将约2克至约部施用至约400cm2至约600cm2的皮肤在一个或多个皮肤层中提供约50μg/g至约60至约500cm2的皮肤在一个或多个皮肤层中提供约50μg/g至约6000μg/g的KM_001，如通过部施用至约400cm2至约600cm2的皮肤在表皮中提供约2000μg/g至约6000μg/g的KM_部施用至约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供约500μg/g至约800μg/g的KM[0152]40.如实施方案1所述的乳膏，其中将约2克至约部施用至有需要的患者的约400cm2至约600cm2的皮肤在真皮中提供的KM_001的浓度相当于部施用至约400cm2至约600cm2的皮肤在毛囊中提供约50μg/g至约1200μg/g的KM[0155]43.如前述实施方案中任一项所述施用使所述皮肤中以施用组合物形式呈现的约0.05重量％至约20重量％的KM_001渗透到[0156]44.如实施方案43所述的乳膏皮肤中以施用组合物形式呈现的约1重量％至约10重量％的KM_001渗透到角质层中，如通[0157]45.如实施方案43所述的乳膏，[0158]46.如实施方案43所述的乳膏，皮肤中以施用组合物形式呈现的约0.05重量％至约3重量％的KM_001渗透到真皮中，如通[0160]48.如前述实施方案中任一项所述的乳膏，其[0161]49.一种治疗皮肤病症或瘙痒症的方法部施用治疗有效量的如前述权利要求所述的任何一种组合厚甲症和点状角化病组成的组的角化病；和选自由隐性X连锁鱼鳞病和丑角鱼鳞病组成的[0170]58.如实施方案57所述的方法，其中[0171]59.如实施方案49至58中任一项所述[0172]60.如实施方案49至59中任一项所述的[0173]61.如实施方案49至59中任一项[0174]62.如实施方案49至61中任一项所述[0178]66.如实施方案49至65中任一项所[0180]68.如实施方案49至67中任一项所述的方法，[0184]72.如权利要求68至70中任一项所述的方法，油三酯和12重量％辛基十二烷醇的油相允许1重量％KM_001的完全和有效溶解，而没有任房间中维持在32+/_1℃的温度下。在24小时时期内用剂量为5mg/cm2的软膏和乳膏乳液组52.0052.014.00为KM_001的主要溶剂。亲脂性溶剂的浓度使得KM_001能够以与基于PEG的软膏相当的浓度200293.0435和200293.0440中使用的亲脂性溶剂通常表浓度为基于PEG的软膏的1/3。这使得能够保留PG的有益效果，诸如KM_001的溶解度和KM_001的适当皮肤递送，同时减少了在较高浓度的二醇和其他极性溶剂中可能遇到的潜在局[0214]配方200293.0435和200293.0440含有符合美国药典(USP)或/和欧洲药典皮肤和消化系统方面与人类具有相似的解剖和生理特征[SwindleMM(编辑),SwineasModelsinBiomedicalResearchandToxicologyTesting,VeterinaryPathology[0224]当施用乳膏制剂时(每次施用前和施用后约6小时)，每天两次对所有动物进行空下干燥15分钟。选择加标5μMKM_001_d4的40mg/布和绝对定量，绘制了KM_001的渗透曲线。分别评价了6.8μg/g组织的定量下[0242]真皮中的渗透有限但显著(对于F3制剂样品，在真皮中发现表皮中的信号的3)，与F3制剂治疗组相比，KM_001F4制剂治疗组4的皮肤渗透似乎略深(600μm相比于400μ[0247]表6：通过MALDI成像(图5)在对照和经处理的猪皮肤组织切片中获得的KM_001定于541μg/g(PEG_软膏)；真皮中539.3μg/g(F3)和882μg/g(F4)相比于4μg/g(PEG_[0251]在丙酮_乙醚_水(AEW)诱导的雄性C57BL/6J小鼠瘙痒症模型中评估KM_001的功效，所述模型通过每天将丙酮/乙醚(1:1)混合物和水施用于动物的脸颊进行治疗而诱导。[0252]每天两次局部施用AEW持续5天显著增加了C57BL/6J小鼠的自发抓挠时间和发作在以0.01mg/kg治疗的动物中，血浆中未检测到KM_001。这项研究的结果表明，KM_001(0.1mg/kg)对AEW诱导的小鼠干燥皮肤瘙痒症模型具有强大的抗瘙痒症作[0254]在常规条件下饲养的DS_Nh小鼠自发地出现皮炎和皮肤异常，其特征在于过度角DS/Nh小鼠未显示出与化合物有关的毒性。在基线时，在所有小鼠中观察到明显的抓挠行为。用媒介物和阳性对照0.1％他克莫司进行治疗仅轻微影响这一行为(分别减少10％和20％)。与未治疗的对照相比，KM_0010.3％软膏治疗在第14天导致抓挠减少>40并且KM_0011％软膏导致抓挠减少>80％。第14天相比于第0天(在首次施用实验或对照软膏之30％的小鼠表现出某种形式的皮肤病理学正常化，而0.1％他克莫司治疗导致天口服重复剂量毒性研究中，NOAEL为10mg/kg/天时的全身Cmax为968ng/mL，并且AUC为500–600cm2。两次(间隔6小时)局部施用3克，将每个试验品施用于相关组。以相同的方式用对照品KM_[0263]在第14天，所有小型猪在用试验品或参考品重复皮肤处理后全身暴露于KM_00用KM_0010.3％乳膏(试验品1)治疗的雄性和雌性以及接受KM_0011％PEG软膏(参考品)的雄性和雌性类似地暴露于KM_001，而用KM_0011％乳膏(试验品2)治疗的雌性的暴露程[0266]用0.3％或1％KM_001乳膏在受影响的皮肤区域中治疗患有1型点状掌跖角化病用最能描述患者病变整体外观的指定描述符来选择IGA评分。形态学描述下的所有特征并患者中受影响的足部区域的改善的实例示于图12A[0270]用0.3％或1％KM_001乳膏或不含KM_001的阴性对照乳膏治疗患有由慢性单纯性苔藓(LSC)引起的瘙痒症的患者。用KM_001或对照乳膏治疗患者的LSC病变(覆盖患者身体开的KM_001组合物治疗的患者的平均IGA评分在统计学上显著低于用不含KM_001的对照制组合物治疗的患者显示出瘙痒水平的改善。与用不含KM_001的对照制剂治疗的患者的PP_NRS评分相比，用根据本公开的KM_001组合物治疗的患者的平均PP_NRS评分在PP_NRS量表并且在稀释和定量之前通过超滤分离过量的固体。使用合格的UPLC_UV分析方法对KM_001作为分压的变化。诱导时间或诱导期被定义为实现一定的O2分压下基茴香醚[丁基化羟基茴香醚，BHA]和没食子酸丙酯])和具有确立的协同作用的抗氧化剂加0.05％w/w没食子酸丙酯。[0291]抗氧化剂组合AO2(0.1％w/wBHA加0.05w/w没食子酸丙酯使用添加了1％KM_001的RapOxM5媒介物混合物的实验中进一步证实了AO2抗氧化剂混合物